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Le présent brevet a pour objet de nouvelles matières résultant de combinaisons de thiophénylpyridylamines et leurs procédés de fabrica- tion.
Les nouvelles combinaisons envisagées non décrites jusqu'à pré- sent, relèvent de thiophénylpyridylamines suivant la formule générale
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où le noyau de benzol et où le noyau de pyridine peuvent être substitues.
Dans un premier groupe les nouvelles combinaisons relèvent de thiophénylpyridylamines tertiaires, où R est ici un radical saturé ou non saturé ou un:reste d'alcoyle, d'aryle, d'aralcoyle, d'acyle ou d'amioalcoy- le, et comprennent les sels de ces amines tertiaires ainsi que les combi- naisons mono- et biquaternaires.
Comme substituants dans le noyau de benzol et ou de pyridine viennent en ligne de compte par exemple un groupe hydroxyle, l'halogène, les restes d'alcoyle comme le groupe méthyle, les restes alkoyles, etc.
Les noyaux peuvent être substitués une ou plusieurs fois.
Dans un second groupe les nouvelles combinaisons relevant de la composition suivant la formule générale ci-dessus comprennent aussi celles de leurs sels et de leurs combinaisons quaternaires, où R est ici de l'hydrogène ou un reste apliphatique ou aromatique, par exemple un res- te d'alcoyle, d'aryle, d'aralcoyle, d'acyle, de cycloalcoyle ou d'aminoal- coyle.
Les substituants des noyaux de benzol et ou de pyridine sont ceux énumérés ci-dessus et peuvent aussi être substitués une ou plusieurs fois.
Les combinaisons dans le domaine thiopyrane sont aussi compri- ses comme matières nouvelles relevant du domaine du présent brevet.
Toutes les matières provenant des nouvelles combinaisons de la composition suivant la formule générale ci-dessus, constituent des produits intermédiaires de valeur que l'on peut utiliser pour la préparation de pro- duits pharmaceutiques.
Les procédés pour leur fabrication rentrent aussi dans le cadre du domaine du présent brevet et sont décrits avec exemples dans ce qui suit.
Dans les procédés envisagés pour l'obtention des nouvelles com- binaisons signalées dans le premier groupe, il a été trouvé que ces combinai- sons peuvent être maintenues en transformant en amine tertiaire correspon- dante, par remplacement de l'hydrogène du groupe NH par un radical, une amine secondaire suivant @ formule générale
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Il s'est avéré convenir particulièrement d'échanger l'atome hydrogène du groupe NE de la thiophénylpyridylamine contre un reste de for- mule générale
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où A1K est une chaîne d'alcoyles droite ou ramifiée et où R1 et R sont des restes d'alcoyles qui peuvent aussi être fermés en un cycle.
Ce cycle peut aussi contenir un autre hétéroatome, comme c'est le cas par exemple dans le reste de morpholinoéthyle ou bien les restes R1 et /ou R peuvent se fermer en un cycle correspondant, avec la chaîne d'alcoyles.
Le procédé peut aussi être appliqué avec succès en faisant réagir une thiophénylpyridylamine avec une combinaison halogénée de formu- le générale
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où A1K,R1 et R2signifient la même chose qu'indiqué ci-dessus. Ilconvient de procéder à cette réaction à température élevée et, le cas échéant, en présence de moyens de condensation alcalins, par exemple avec de l'amide de sodium, de l'hydroxyde de sodium, de la soude ou produits semblables.
On peut de façon connue transformer les amines tertiaires fabri- qués selon l'invention en leurs sels par exemple en leurs sels hydrochlori- ques ou aussi obtenir avec des éthers par exemple des halogénures d'alcoy- le ou des sulfates d'alcoyle, les combinaisons mono respectivement biquater- naires correspondantes.
EXEMPLE 1.-
On dissout dans 200 parties de toluol anhydre 40 parties de thiophén ylpyridylamine. Après addition de 16 parties d'amide de sodium, on cuit 1.1/2 heure au réfrigérant à reflux. Puis on laisse goutter dans 30 parties de toluol anhydre 28 parties de chlorure de diméthylaminoéthyle.
On maintientla température à 20-25 pendant 30 minutes puis on cuit pendant 30 minutes à 60 puis pendant 20 minutes au réfrigérant à reflux. Au mélan- ge de réaction obtenu, on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique, on rend alcalin et on épuise à l'éther. La base ainsi obtenue est distillée dans le vide. Le bihydrochlorure de la base fond à 177 et est de teinte jau- ne citron. Le monochlorure fond à 195-1980 et est légèrement jaunâtre. Le rendement atteint presque 100%.
EXEMPLE 2. -
On dissout dans 200 parties de toluol 40 parties de thiophényl- pyridylamine. Après addition de 16 parties d'amide de sodium, on cuit 1.1/2 heure au réfrigérant à reflux puis on laisse goutter 27 parties de chlorure de biméthylaminoisopropyle dans 30 parties de toluol. On maintient le mélan- ge de réaction pendant 30 minutes à 20-25 puis on chauffe à 60 pendant 30 minutes et, enfin, on cuit pendant 20 minutes au réfrigérant à reflux.
La clarification se fait comme à l'exemple 1. Le monochlorure est une substan- ce presque blanche d'un point de fusion égal à 213-216 . Le rendement est
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presque quantitatif.
EXEMPLE 3 , -
En partant de thiophénylpyridylamine et de chlorure de biéthylami- noéthyle, on produit, tout comme à l'exemple 1, de la diéthylaminoéthylthio- phénylpyridylamine dont le monohydrochlorure fond à 182-184 .
EXEMPLE 4.-
En partant de thiophénylpyridylamine et d'iodure de méthyle, on produit de la même façon de la N-méthyl thiophénylpyidylamine qui fond à 86 .
EXEMPLE5.-
En partant de thiophénylpyridylamine et de chlorure d'acétyle, on produit de la même façon de la N-acétylthiophénylpyridylamine qui fond à 167 .
EXEMPLE 6.-
En partant de thiophénylpyridylamine et de chlorure de 1-diméthy:- lamino-2-méthyl-propyle, on obtient de la même façon et en rendement presque quantitatif de la thiophénylpyridylamine de (1-diméthylamino-2-méthyl- pro- pyle). Le monohydrochlorure est obtenu sous forme de poudre cristalline lé- gèrementjaune qui fond à 230-232 .
EXEMPLE 7.-
On dissout dans 100 parties de toluol absolu 20 parties de thiophénylpyridylamine, on ajoute ensuite 8 parties d'amide de sodium en poudre et on cuit le tout pendant 2 heures au réfrigérant à relfux, Après refroidissement, on laisse goutter en remuant 14 parties de chlorure de ben- zyle dissoutes dans 15 parties de toluol absolu. La réaction commence à 60 .
Après chauffage pendant une heure au réfrigérant à reflux, on décompose à l'eau et on sépare la solution de toluol, on lave à l'eau, on sèche la solution, on élimine le solvant et on distille à 2-3 mm dans le vide par pompe à l'uile. Du produit de distillation, on obtient, hors de l'éthanol, une substance légèrement jaunâtre qui fond à 81 .
EXEMPLE 8.-
On dissout dans 150 parties de toluol absolu 28 parties de thio- phénylpyridylamine, on dilue avec 9 parties d'amide de sodium et on cuit 2 heures au réfrigérant à reflux. Après refroidissement, on laisse goutter dans 10 parties de toluol absolu 27 parties de 1-méthylpiperidy1-40bromure.
Après,que tout a été mis ensemble ,on cuit 5 heures au réfrigérant à re- flux. Après refroidissement, on décompose à l'eau, on sépare la couche de toluol, on élimine le toluol puis on distille dans le vide La base distil- le à 3 mm entre 190 et 210 . L'huile obtenue est dissoute dans de l'éther et à l'aide de chlorhydrate d'éther, on précipite le bihydrochlorure corres- pondant de la N-(1-méthylpiperidy1-4)-thiophénylpyridylamine. Le sel est jaune citron et hygroscopique.
EXEMPLE 9.-
On dissout dans 200 parties de toluol 40 parties de thiophényl- pyridylamine. Après addition de 16 parties d'amide de sodium, on cuit 1.1/2 heure au réfrigérant à reflux. Puis on laisse goutter 33 parties de chlorure de morpholinoéthyle, dissoutes dans 45 parties de toluol et on continue comme à l'exemple 1. Le rendement en morpholinoéthyl-thiophénylpyridylamine est presque quantitatif. Le monohydrochlorure est une substance légèrement jau- ne qui fond à 218 EXEMPLE 10.-
On dissout dans 30 parties de benzol absolu 2,5 parties de di- méthylaminoéthyl-thiophénylpyridylamine puis on ajoute lentement une solu-
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tion de 1,3 partie d'iodure de méthyle dans 10 parties de benzol absolu.
Après une heure, le précipité obtenu est filtré et recristallisé à l'étha- nol. L'iodure de thiophénylpyridyl-aminoéthyl-triméthylamonnium tombe sous forme d'aiguilles légèrement jaunes. La substance se comporte comme suit quand on la chauffe : à 170 , elle devient jaune et à 1970 elle bouillonne.
La masse solide obtenue fond alors, entre 240 et 243 .
En ce qui concerne les combinaisons signalées dans le second groupe, il a été trouvé que ces combinaisons peuvent être maintenues quand on introduit un atome de soufre dans une phénylpyridylamine de formule générale
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on dissociant deux atomes d'hydrogène.
Il a été trouvé en outre qu'il convient d'introduire l'atome de soufre en faisantréagir la phénylpyridylamine à température élevée avec du soufre. Il convient de travailler en présence de matières à action cata- lysante telles que l'iode, le chlorure d'aluminium ou le fluorure de bore.
La réaction peut avantageusement se faire en présence d'un solvant.
Au lieu de soufre élémentaire, on peut aussi employer d'autres matières qui, aux conditions de réaction, forment un pont de soufre entre le noyau de benzol et le noyau de pyridine, comme le chlorure de soufre, le bi- chlorure pyrosulfurique, le thiosulfate de sodium, le sulfure d'antimoine, le sulfure d'arsenic, les polysulfures alcalins, le chlorure de thyonyle ou combinaisons semblables. Les matières de départ peuvent aussi être emplo- yées sous la forme de leurs sels lorsque, par exemple, on se sert de thio- sulfate de sodium pour fournir le soufre.
Les meilleurs résultats s'obtiennent lors de la réaction avec des phénylpyridylamines secondaires, R étant donc de l'hydrogène. Il est pourtant possible aussi d'arriver, par le même procédé, à des thiophényl- pyridylamines tertiaires, ce en quoi revêtent une importance particulière celles des combinaison où R est un reste d'aminolcoyle; il convient en cela de travailler sous des conditions douces de réaction, par exemple en utilisant le SC12 comme fournisseur de soufre ou en employant l'amine sous forme de son sel.
Sont surtout d'un grand intérêt les thiophénylpyridylamines fabri- quées selon l'invention et où le reste R est un reste d'aminoalcoyle de for- mule générale
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où A1K est une chaîne d'alcoyle droite ou ramifiée et où R1 et R sont des restes d'alcoyle qui peuvent aussi être fermés en un cycle qui peut contenir aussi un autre hétéroatome. Les restes R1 et/ou R2 peuvent aussi être réunis
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avec la chaîne d'alcoyles en un cycle correspondant.
Les produits obtenus selon le procédé qui fait l'objet de l'invention peuvent aussi, d'une façon connue, être transformés en leurs sels et être utilisés comme tels ou transformes par des éthers, comme les halogénures d'alcoyles ou les sulfates
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d'alcoyles en, o."#Ebns., m.oc!bitlUa,1RAro:tmJçom1a.niieS:oi.CJ.ua ter- û:irv uv!-t ..;;arl.' 'es o EXEMPLE 11.-
On chauffe à 270 pendant trois heures 85 parties de phényl- pyridylamine avec 32 parties de poudre de soufre et 4 parties d'iode. A 250 commence le dégagement d'hydrogène sulfuré, dégagement qui dévient très vif à 270 et diminue après une heure environ.
Du produit fondu, on dis- tille dans le vide une huile claire.L'huile est dissoute dans de l'éthanol la solution est filtrée après l'addition de charbon actif et le produit final clarifié se sépare à l'état cristallin hors du produit filtré. Elle forme des aiguilles jaune-or d'un point de. fusion de 115 .
EXEMPLE 12.-
On cahuffe à 270 85 parties de phénylpyridylamine, 32 parties de poudre de soufre et 15 parties de chlorure d'aluminium. A 250 commence le dégagement d'hydrogène sulfuré. Après trois heures, le produit de réac- tion est distillé directement dans le vide puis clarifié comme à l'exemple
11, On obtient des aiguilles jaune-or d'un point de fusion de 114-115 .
EXEMPLE 13.-
On chauffe 52 parties d'hydrochlorure de phénylpyridylamine avec 80 parties de thiosulfate anhydre de sodium. A 280 commence le dé- gagement d'hydrogène sulfuré. La température de 280 est alors maintenue 7 à 8 heures. Le produit est distillé dans le vide puis traité et clari- fié comme à l'exemple 11.Les aiguilles jaune-or obtenues ont un point de fusion de 114-115 .
EXEMPLE 14.-
On dissout dans 900 parties de benzol 85 parties de phénylpyridy- lamine. En refroidissant à la glace on laisse. goutter lentement une solu- tion de 54 parties de bichlorure de soufre dans 150 parties de benzol. On obtient ainsi un précipité jaune-verdâtre. Après que tout le bichlorure de soufre a été ajouté goutte à goutte, on chauffe deux heures à 60 puis on cuit une heure encore au réfrigérant à reflux. A 80 environ, de l'hydro- gène chloré s'échappe du récipient de réaction. Après élimination du réfri- gérant à reflux, on,enlève le benzol par distillation et on distille le ré- sidu dans le vide.
Le produit obtenu est clarifié comme 'à l'exemple 11 et for- me des aiguilles jaune-or d'un point de fusion de 114-115 EXEMPLE 15.-
On dissout dans 900 parties de benzol 85 parties de phénylpy- ridylamine. En refroidissant à la glace, on laisse goutter lentement une solution de 54 parties de bichlorure pyrosulfurique dans 150 parties de ben- zol. On obtient un précipité jaune-verdâtre. Après que tout le bichlorure pyrosulfurique a été ajouté goutte à goutte, on chauffe deux heures à 60 puis on cuit une heure encore au réfrigérant à reflux. A 80 environ, de l'hydrogène chloré s'échappe du récipient de réaction. Après élimintation du réfrigérant à reflux, on ehlève le benzol par distillation et on dis- tille le résidu dans le vide.
Le produit obtenu est clarifié comme à l'exem- ple 11 et forme des aiguilles jaune-or d'un point de fusion de 114-115 .
EXEMPLE 16.-
Représentation de thiophénylpyridylamine de chlore.
On chauffe 15 parties de 4-phénylaminopyridine de chlore avec
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4,7 parties de soufre et 0,1 partie d'iodeo A 240 commence le dégagement d'hydrogène sulfuré. Ce dégagement étant terminé, on distille dans le vide.
Le produit de distillation huileux est obtenu cristallin hors d'alcool.
Il fond à 96 après double recristallisation.
EXEMPLE 17.-
Représentation de 6-méthyl-thiophénylpyridylamine.
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On chauffe 92 parties de 4-méthylphénylaminopyridine avec 32 parties de soufre et 0,6 partie d'iode. Le dégagement d'hydrogène sulfuré étant terminé, on distille dans le vide. Du produit de distillation on ob- tient après recristallisation hors d'alcool une substance jaune citron d'un point de fusion de 142 .
L'idée consistant à séparer la phénylaminopyridine fortement basique, de la thiopyrane, faiblement basique a conduit aux résultats sui- vants :
La thiopyrane donne avec 2-3 n d'acide chlorhydrique un hydrochlo- rure qui cristallise facilement et qui est relativement difficilement so- luble dans l'eau. Par contre, l'hydrocarbure de la phénylaminopyridine est , facilement soluble dans l'eau. (L'acide sulfurique aussi donne un sel dif- ficilement soluble de la thiopyrame. Ce sel s'obtient toutefois huileux et ne peut être cristallisé'qu'avec certaine difficulté).
C'est pourquoi il a été mis au point, en raison des différen- tes solubilités des hydrocarbures dans les solutions aqueuses, une sépara- tion au moyen de 2 n d'acide chlorhydrique ("méthode à l'acide chlorhydri- que"), ce qui a conduit à un procédé de clarification des acides, comme exposé ci-dessous.
On procède commesuit : le mélange distillé de thiopyrane et phénylaminopyridine est dissous à la température d'ébùllition dans la quan- tité à peu près théorique de 2-3'n d'acide èhlorhydrique..Quand toute la substance est dissoute, on dilue avec du charbon actif (1-2 du mélange mis en oeuvre) et on filtre. Le produit filtré est refroidi à 0 et l'hy- drochlorure de thiopyrane sa sépare à l'état cristallin. L'hydorchlorure de phénylaminopyridine reste en solution. Du produit filtré on précipite, avec de l'eau ammoniacale concentrée, la phénylaminopyridine, et après séchage, on s'en sert pour de nouvelles opérations. L'hydrochlorure de thio- pyrane est suspendu dans de l'eau et réglé à la valeur pH 8 avec de l'ammo- niaque mi-concentré. La thiopyrane libérée est filtrée et séchée.
Elle peut servir directement pour d'autres réactions.
L'essai ci-après renseignera sur le rendement de la "méthode à l'acide chlorhydrique".,
On mélange intimement 20 g de phénylaminopyridine et 20 gr de thiopyrane et on sépare d'après les indications ci-dessus. On isole ainsi 19,5 gr de thiopyrane = 97,5%et
18,5 gr de phénylaminopyridine = 93%.
Connaissant cette possibilité de séparation, on examina la relation entre le rendement en thiopyrane et d'une part les quantités de soufre et d'iode employées, et d'autre part, le temps et la température de réaction. Une addition d'iode de 2 % de la phénylaminopyridine utilisée est avantageuse. Il s'avéra qu'on ne pouvait pas employer d'excédent de soufre, Les meilleurs rendements s'obtiennent même quand on n'a recours qu'à 2/3 de la quantité de soufre théoriquement nécessaire et qu'à une durée de fusion de deux heures, à 275 . Si on chauffe pendant 6 heures à 255-260 ., le rendement en thiopyrane diminue sensiblement et le résidu de distilla-
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tion dans le récipient de réaction devient plus important.
On complétera encore l'exposé du brevet en mentionnant ci-des- sous à titre d'exemples, une série de combinaisons dans le domaine de la thiopyrane, relevant du présent brevet.
EXEMPLE 18. COMBINAISONS DANS LE DOMAINE THIOPYRANE. a) Substitutions de noyau.
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b) Substitutions N simples.
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e) Cycles N-C-condensés qui comprennent un substituant N-alcoyle.
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f) Combinaisons N-quaternaires de thiopyranes substituée par voie basique,
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g) Sel de 8-chlorthéophylline.
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Diméhylaminoisopropyle N9-hiophénylpyridylam.inoe ti chlorthéophyllinate Fp non corrosif 200 à partir de 152 décomposition lente.
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The present patent relates to new materials resulting from combinations of thiophenylpyridylamines and their methods of manufacture.
The new combinations envisaged, not described until now, relate to thiophenylpyridylamines according to the general formula
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where the benzol nucleus and where the pyridine nucleus can be substituted.
In a first group, the new combinations relate to tertiary thiophenylpyridylamines, where R is here a saturated or unsaturated radical or a: alkyl, aryl, aralkyl, acyl or aminoalkyl residue, and include the salts of these tertiary amines as well as the mono- and biquaternary combinations.
Suitable substituents in the benzol and / or pyridine ring include, for example, hydroxyl group, halogen, alkyl residues such as methyl group, alkoyl residues, etc.
The cores can be substituted one or more times.
In a second group, the new combinations relating to the composition according to the general formula above also include those of their salts and of their quaternary combinations, where R is here hydrogen or an apliphatic or aromatic residue, for example a res- te of alkyl, aryl, aralkyl, acyl, cycloalkyl or aminoalkyl.
The substituents of the benzol and / or pyridine rings are those listed above and may also be substituted one or more times.
Combinations in the thiopyran field are also included as new materials within the scope of this patent.
All of the materials resulting from the novel combinations of the composition according to the above general formula are valuable intermediates which can be used in the preparation of pharmaceuticals.
The processes for their manufacture also fall within the scope of the present patent and are described with examples in what follows.
In the processes envisaged for obtaining the new combinations reported in the first group, it has been found that these combinations can be maintained by converting into the corresponding tertiary amine, by replacing the hydrogen of the NH group by a radical, a secondary amine following @ general formula
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It has been found to be particularly suitable to exchange the hydrogen atom of the NE group of thiophenylpyridylamine for a residue of the general formula
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where A1K is a straight or branched alkyl chain and where R1 and R are alkyl residues which can also be closed in one ring.
This ring can also contain another heteroatom, as is the case for example in the morpholinoethyl residue or else the R1 and / or R residues can close in a corresponding ring, with the alkyl chain.
The method can also be applied successfully by reacting a thiophenylpyridylamine with a halogenated combination of the general formula
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where A1K, R1 and R2 mean the same as stated above. This reaction should be carried out at high temperature and, where appropriate, in the presence of alkaline condensation means, for example with sodium amide, sodium hydroxide, sodium hydroxide or similar products.
In a known manner, it is possible to convert the tertiary amines produced according to the invention into their salts, for example into their hydrochloric salts, or also to obtain with ethers, for example alkyl halides or alkyl sulphates, corresponding mono and double-sided combinations.
EXAMPLE 1.-
40 parts of thiophen ylpyridylamine are dissolved in 200 parts of anhydrous toluol. After adding 16 parts of sodium amide, the mixture is cooked for 1.1 / 2 hours in a reflux condenser. Then left to drip into 30 parts of anhydrous toluol 28 parts of dimethylaminoethyl chloride.
The temperature is maintained at 20-25 for 30 minutes then cooked for 30 minutes at 60 and then for 20 minutes in a reflux condenser. To the reaction mixture obtained, water and hydrochloric acid are added, made alkaline and exhausted with ether. The base thus obtained is distilled in a vacuum. The base bihydrochloride melts at 177 and is lemon yellow in color. The monochloride melts in 195-1980 and is slightly yellowish. The yield is almost 100%.
EXAMPLE 2. -
40 parts of thiophenylpyridylamine are dissolved in 200 parts of toluol. After addition of 16 parts of sodium amide, the mixture is cooked for 1.1 / 2 hours in a reflux condenser and then 27 parts of bimethylaminoisopropyl chloride are allowed to drip into 30 parts of toluol. The reaction mixture is maintained for 30 minutes at 20-25, then heated at 60 for 30 minutes and, finally, cooked for 20 minutes in a reflux condenser.
The clarification is carried out as in Example 1. The monochloride is an almost white substance with a melting point equal to 213-216. The yield is
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almost quantitative.
EXAMPLE 3, -
Starting from thiophenylpyridylamine and from biethylaminoethyl chloride, as in Example 1, diethylaminoethylthiophenylpyridylamine is produced, the monohydrochloride of which melts at 182-184.
EXAMPLE 4.-
Starting from thiophenylpyridylamine and methyl iodide, N-methyl thiophenylpyidylamine is produced in the same way which melts at 86.
EXAMPLE 5.-
Starting from thiophenylpyridylamine and acetyl chloride, N-acetylthiophenylpyridylamine is produced in the same way which melts at 167.
EXAMPLE 6.-
Starting from thiophenylpyridylamine and from 1-dimethyl chloride: - lamino-2-methyl-propyl, one obtains in the same way and in almost quantitative yield of (1-dimethylamino-2-methyl-propyl) thiophenylpyridylamine. The monohydrochloride is obtained as a slightly yellow crystalline powder which melts at 230-232.
EXAMPLE 7.-
20 parts of thiophenylpyridylamine are dissolved in 100 parts of absolute toluol, 8 parts of powdered sodium amide are then added and the whole is cooked for 2 hours in a relfux condenser. After cooling, 14 parts of chloride are allowed to drip while stirring. of benzyl dissolved in 15 parts of absolute toluol. The reaction starts at 60.
After heating for one hour in a reflux condenser, decompose with water and separate the toluol solution, wash with water, dry the solution, remove the solvent and distill to 2-3 mm in the solution. vacuum by oil pump. From the distillation product, apart from the ethanol, a slightly yellowish substance is obtained which melts at 81.
EXAMPLE 8.-
28 parts of thiophenylpyridylamine are dissolved in 150 parts of absolute toluol, diluted with 9 parts of sodium amide and cooked for 2 hours in a reflux condenser. After cooling, 27 parts of 1-methylpiperidy1-40bromide are allowed to drip into 10 parts of absolute toluol.
After everything has been put together, it is cooked for 5 hours in the reflux condenser. After cooling, decomposition is carried out with water, the toluol layer is separated, the toluol is removed and then vacuum distilled. The base distils to 3 mm between 190 and 210. The oil obtained is dissolved in ether and with the aid of ether hydrochloride the corresponding N- (1-methylpiperidy1-4) -thiophenylpyridylamine bihydrochloride is precipitated. The salt is lemon yellow and hygroscopic.
EXAMPLE 9.-
40 parts of thiophenylpyridylamine are dissolved in 200 parts of toluol. After adding 16 parts of sodium amide, the mixture is cooked for 1.1 / 2 hours in a reflux condenser. Then 33 parts of morpholinoethyl chloride, dissolved in 45 parts of toluol, are allowed to drip, and the procedure is continued as in Example 1. The yield of morpholinoethyl-thiophenylpyridylamine is almost quantitative. Monohydrochloride is a slightly yellow substance which melts at 218 EXAMPLE 10.-
2.5 parts of dimethylaminoethyl-thiophenylpyridylamine are dissolved in 30 parts of absolute benzol and then a solution is slowly added.
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tion of 1.3 parts of methyl iodide in 10 parts of absolute benzol.
After one hour, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ethanol. Thiophenylpyridyl-aminoethyl-trimethylamonnium iodide falls in the form of slightly yellow needles. The substance behaves as follows when heated: at 170 it turns yellow and at 1970 it boils.
The solid mass obtained then melts, between 240 and 243.
With regard to the combinations reported in the second group, it has been found that these combinations can be maintained when introducing a sulfur atom into a phenylpyridylamine of general formula
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we dissociate two hydrogen atoms.
It has further been found that it is convenient to introduce the sulfur atom by reacting the phenylpyridylamine at elevated temperature with sulfur. It is advisable to work in the presence of materials with a catalytic action such as iodine, aluminum chloride or boron fluoride.
The reaction can advantageously be carried out in the presence of a solvent.
Instead of elemental sulfur, other materials can also be employed which, under reaction conditions, form a sulfur bridge between the benzol ring and the pyridine ring, such as sulfur chloride, pyrosulfuric bichloride, sodium thiosulphate, antimony sulphide, arsenic sulphide, alkali polysulphides, thyonyl chloride or similar combinations. The starting materials can also be employed in the form of their salts when, for example, sodium thiosulfate is used to provide sulfur.
The best results are obtained during the reaction with secondary phenylpyridylamines, R therefore being hydrogen. It is however also possible to arrive, by the same process, at tertiary thiophenylpyridylamines, which is of particular importance for those of the combinations where R is an aminolcoyl residue; it is appropriate in this to work under mild reaction conditions, for example using SC12 as the sulfur supplier or using the amine in the form of its salt.
Of particular interest are the thiophenylpyridylamines produced according to the invention and where the residue R is an aminoalkyl residue of the general formula
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where A1K is a straight or branched alkyl chain and where R1 and R are alkyl residues which may also be closed in a ring which may also contain another heteroatom. R1 and / or R2 residues can also be combined
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with the alkyl chain in a corresponding cycle.
The products obtained according to the process which is the subject of the invention can also, in a known manner, be transformed into their salts and be used as such or transformed with ethers, such as alkyl halides or sulphates.
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of alkyls in, o. "# Ebns., m.oc! bitlUa, 1RAro: tmJçom1a.niieS: oi.CJ.ua ter- û: irv uv! -t .. ;; arl. ' 'es o EXAMPLE 11.-
85 parts of phenylpyridylamine with 32 parts of sulfur powder and 4 parts of iodine are heated at 270 for three hours. At 250 begins the evolution of hydrogen sulphide, evolution which becomes very sharp at 270 and decreases after about an hour.
A clear oil is distilled from the molten product in vacuo. The oil is dissolved in ethanol, the solution is filtered after the addition of activated charcoal and the final clarified product separates crystalline out of the water. filtered product. It forms yellow-gold needles of a point. merger of 115.
EXAMPLE 12.-
270 parts of phenylpyridylamine, 32 parts of sulfur powder and 15 parts of aluminum chloride are heated. At 250 begins the evolution of hydrogen sulphide. After three hours, the reaction product is distilled directly in a vacuum and then clarified as in the example.
11, Yellow-gold needles with a melting point of 114-115 are obtained.
EXAMPLE 13.-
52 parts of phenylpyridylamine hydrochloride are heated with 80 parts of anhydrous sodium thiosulfate. At 280 the evolution of hydrogen sulphide begins. The temperature of 280 is then maintained for 7 to 8 hours. The product is vacuum distilled then treated and clarified as in Example 11. The resulting yellow-gold needles have a melting point of 114-115.
EXAMPLE 14.-
85 parts of phenylpyridylamine are dissolved in 900 parts of benzol. By cooling with ice, we leave. Slowly drop a solution of 54 parts of sulfur dichloride in 150 parts of benzol. A yellow-greenish precipitate is thus obtained. After all the sulfur dichloride has been added dropwise, heat for two hours to 60 and then cook for another hour in reflux condenser. At about 80, chlorinated hydrogen escapes from the reaction vessel. After removing the refrigerant at reflux, the benzol is distilled off and the residue is distilled off in vacuo.
The product obtained is clarified as in Example 11 and forms yellow-gold needles with a melting point of 114-115 EXAMPLE 15.-
85 parts of phenylpyridylamine are dissolved in 900 parts of benzol. While cooling with ice, a solution of 54 parts of pyrosulphuric bichloride in 150 parts of benzol is slowly drip out. A yellow-greenish precipitate is obtained. After all the pyrosulfuric dichloride has been added dropwise, heat for two hours at 60 and then cook for a further hour in a reflux condenser. At about 80, chlorinated hydrogen escapes from the reaction vessel. After removal of the reflux condenser, the benzol is removed by distillation and the residue is distilled in vacuo.
The product obtained is clarified as in Example 11 and forms yellow-gold needles with a melting point of 114-115.
EXAMPLE 16.-
Representation of chlorine thiophenylpyridylamine.
15 parts of chlorine 4-phenylaminopyridine are heated with
<Desc / Clms Page number 6>
4.7 parts of sulfur and 0.1 part of iodine A 240 begins the evolution of hydrogen sulphide. This release being completed, it is distilled in a vacuum.
The oily distillation product is obtained crystalline out of alcohol.
It melts at 96 after double recrystallization.
EXAMPLE 17.-
Representation of 6-methyl-thiophenylpyridylamine.
EMI6.1
92 parts of 4-methylphenylaminopyridine are heated with 32 parts of sulfur and 0.6 part of iodine. The evolution of hydrogen sulphide being completed, it is distilled in a vacuum. From the distillation product, after recrystallization from alcohol, a lemon yellow substance with a melting point of 142 is obtained.
The idea of separating the strongly basic phenylaminopyridine from the weakly basic thiopyran led to the following results:
Thiopyran with 2-3 n hydrochloric acid gives a hydrochloride which crystallizes easily and which is relatively difficult to dissolve in water. On the other hand, the hydrocarbon of phenylaminopyridine is easily soluble in water. (Sulfuric acid also gives a poorly soluble salt of thiopyram. This salt, however, becomes oily and can only be crystallized with some difficulty).
This is why it has been developed, because of the different solubilities of hydrocarbons in aqueous solutions, a separation using 2 n hydrochloric acid ("hydrochloric acid method"). , which led to a process for clarifying acids, as discussed below.
We proceed as follows: the distilled mixture of thiopyran and phenylaminopyridine is dissolved at boiling temperature in the approximately theoretical quantity of 2-3'n of hydrochloric acid. When all the substance is dissolved, it is diluted with activated carbon (1-2 of the mixture used) and filtered. The filtered product is cooled to 0 and thiopyran hydrochloride separates out in the crystalline state. The phenylaminopyridine hydrochloride remains in solution. The filtered product is precipitated with concentrated ammoniacal water, phenylaminopyridine, and after drying, it is used for new operations. The thiopyran hydrochloride is suspended in water and adjusted to pH 8 with semi-concentrated ammonia. The released thiopyran is filtered and dried.
It can be used directly for other reactions.
The test below will provide information on the performance of the "hydrochloric acid method".
20 g of phenylaminopyridine and 20 g of thiopyran are intimately mixed and separated according to the above instructions. 19.5 g of thiopyran = 97.5% are thus isolated and
18.5 g of phenylaminopyridine = 93%.
Knowing this possibility of separation, we examined the relationship between the yield of thiopyran and on the one hand the quantities of sulfur and iodine used, and on the other hand, the reaction time and temperature. An iodine addition of 2% of the phenylaminopyridine used is advantageous. It turned out that one could not use excess sulfur. The best yields are obtained even when only 2/3 of the theoretically necessary quantity of sulfur is used and only for a period of two hour merge, at 275. If heated for 6 hours at 255-260., The yield of thiopyran decreases appreciably and the residue of distillate.
<Desc / Clms Page number 7>
tion in the reaction vessel becomes more important.
The description of the patent will be further completed by mentioning below by way of examples a series of combinations in the field of thiopyran, falling within the scope of the present patent.
EXAMPLE 18. COMBINATIONS IN THE THIOPYRANE FIELD. a) Core substitutions.
EMI7.1
b) Simple N substitutions.
EMI7.2
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
e) N-C-condensed rings which include an N-alkyl substituent.
EMI11.2
f) N-quaternary combinations of thiopyranes substituted by the basic route,
EMI11.3
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EMI12.1
g) 8-chlorthéophylline salt.
EMI12.2
EMI12.3
Dimethylaminoisopropyl N9-hiophenylpyridylaminoe ti chlorthéophyllinate Fp non corrosive 200 from 152 slow decomposition.