<Desc/Clms Page number 1>
$'objet de la présente invention est un procédé de préparation des sels nouveaux de sulfonium,
EMI1.1
ayant la formule générale : R. 1V/ 1 ,. j + 3/2 CO.CH.CH.S/CH
Dans cette formule générale, A signifie un anion approprié, avantageusement un anion-iode, R y si- gnifie soit alcoyle, soit aryle, soit aralcoyle; la position o- du cycle benzénique et le substituant R peuvent être liés par un pont convenable (-CH2-, -S-, ou similaires) et former ainsi un cycle ultérieur; le cycle benzénique peut porter encore d'autres substituants (par exemple atomes d'halogène, alcoyles, alcoxyles ou similaires).
<Desc/Clms Page number 2>
Ces co@@esés nouveaux possèdent une efficacité pharmacodynamique très remarquable. Ils exercent une activité antihistaminjque aussi bien qu'une activité localement anestésique.
On peut préparer ces composés - conformément à cette invention - par exemple en laissant réagir d'abord les N-(@ -halogène-propionyle)-anilines 11-substituées, ayant comme formule générale :
EMI2.1
(dans laquelle X signifie un halogène et R y a la même signification que celle mentionnée plus haut) avec un sel alc lin (avantageusement un sel de sodium) d'un méthyl- mercaptane à une température élevée et en présence d'un dissolvant approprié (par exemple de l'acétone, de l'al- cool éthylique et similaires). C'est ainsi qu'on obtient
EMI2.2
des dérivés du -méthyl-mercaptopropionyle, ayant comme formule générale :
EMI2.3
Dans cette formule générale, R a la même signifi- cation que celle mentionnée plus haut.
Ensuite, on fait réagir ces dérivés avec un ester méthylique réactif d'un acide inorganique (par exemple avec l'iodure méthylique, avec le diméthyl-sulfate et similaires).
<Desc/Clms Page number 3>
@ Exemples de réalisation.
EXEMPLE 1.
On chauffe un mélange de 6,3 g. de la N-éthyl-
EMI3.1
N-( -chlorpropionyle)-aniline avec 3,0 g. de méthyl-mer- captide de sodium anhydre ainsi que de 50 ccm. d'acétone anhydre pendant 10 heures sous réfrigérant à reflux. On
EMI3.2
ajoute au mélange réactiômels00 ocm. d'eau après refroidis- sement et on épuise le mélange à l'éther. On sépare la solution éthérique, on la dessèche à l'aide de carbonate de potassium anhydre et on l'évapore. On peut travailler le reste tout de suite, soit distiller ce reste sous pres- sion réduite. C'est ainsi qu'on obtient 5,7 g. d'une substance oléagineuse jaunâtre. Cette substance est, la
EMI3.3
i,T--éthyl-N-( -méthyl-mercaptopropionyle)-aniline. Le point d'ébullition est 150-153or/0,5 mm Eg.
On ajoute à la solution de 5,7 g. de ce produit intermédiaire, 5 com. d'acétone et 5,5 g. d'iodure méthy- lique et on laisse reposer la solution dans l'obscurité pendant 24 heures à la température normale. On y ajoute ensuite 8 com. d'éther, ce qui fait cristalliser le sel de sulfonium. Après un repos subséquent de 12 heures, on obtient par filtration 5,5 g. d'un produit brut qui fond à la température de 98 C après recristallisation dans un mélange d'alcool éthylique et d'éther. L'analyse nous indique qu'il s'agit du métho-iodure de la N-éthyl-N(ss- méthyl-mercaptopropionyle)-aniline, ayant comme formule' générale :
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
é' EXEMPLE 2.
On chauffe un mélange de 13,0 g. de la N-(- chlorpropionyle) -diphénylamine avec 4,2 g. du mercaptide de sodium à 80 ccm. d'acétone anhydre pendant 10 heures sous réfrigérant à reflux. On essore ensuite le chlorure de sodium éliminé et on concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ 30 com. sous pression réduite. Ensuite, on ajoute au reste 150 ccm. d'eau et on l'épuise à l'éthei On lave la solution éthérique à l'aide d'eau, on la sèche à l'aide de chloruré de calcium et on l'évapore. On soumet le reste à la distillation sous pression réduite. On ob-
EMI4.2
tient ainsi 10,5 g. de la N-( -m6thyl-mercaptopropionyle)t diphénylamine. Le rendement représente 77,5 pour cent de la théorie. Point d'ébullition: 168-175 C/0,6 mm Hg.
Cette substance jaunâtre, visqueuse, oléagineuse devient solide, après un repos, sous forme d'une masse cristalline'.
Le point de fusion est 63-64 après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.
On mélange une solution de 2,7 g. de ce produi' intermédiaire dans 5 com d'acétone avec 4,2 g. d'iodure méthylique. On laisse reposer le mélange pendant 24-heures dans l'obscurité. Un sel de sulfonium cristallin en quan- tité de 3,5 g. s'élimine ainsi ; on essore le mélange et on le soumet à la recristallisation dans un mélange d'al- cool méthylique, d'acétone et d'éther. Point de fusion: 111-112 C. L'analyse nous indique qu'il s'agit du méthoic,
EMI4.3
dure demandé de la N-( r -mé-thyl-me7roaptopropionyle)-diphé-' nylamine, ayant comme formule générale :
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 3.
On travaille un mélange de 25 g. de la N-benzy-
EMI5.1
le-N-( -chlorpropionyle)-aniline, de 7,8 g. de méthyl- mercaptide de sodium et de 150 ccm. d'acétone, de la même façon que celle décrite dans l'exemple' 2. On obtient la
EMI5.2
N-benzYle-W-(0-méthYl-mercaptoproPionYle)-aniline, qui bout à la température de 172-178 C/0,5 mm Hg et se solidi- fie au repos, formant une substance cristalline ayant son point de fusion à la température de 59-60 , après recris- tallisation dans l'éther de pétrole.
On mélange 4,5 g. de ce produit intermédiaire avec 6 g. d'iodure méthylique ainsi qu'avec 1 com d'acéto' ne; on laisse reposer le mélange pendant 3 jours dans l'obscurité. On ajoute ensuite un tout petit peu d'éther absolu et on essore le sel de sulfonium, qui s'élimine.
On obtient 6,2 g. d'un produit qui fond à la température de 107-108 C, après recristallisation dans un mélange d'alcool éthylique et d'éther. L'analyse nous indique
EMI5.3
qu'il s'agit du métho-iodure demandé de la N-benzyle-1F(5 méthyl-mercaptopropionyle)-aniline, ayant comme formule
EMI5.4
générale : r 1 4- C --- .:,. , .-- CO .CI2.CH2 . S/CH3/2 'T EXEMPEL 4.
On travaille un mélange de 8,4 g. de la n-(ss. chlorpropionyle)-phénothiazine et de 2,1 g. du mercaptide méthylique de sodium dans 80 com. d'acétone anhydre, d'une manière analogue à celle qui est décrite aux exemples pré- cédents. On obtient la N-(ss -méthyl-mercaptopropionyle)-
<Desc/Clms Page number 6>
phénothiazine. Son rendement est de 61 pour cent de la @ théorie. Le point de fusion est 78 C, après recristallï- @ sation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
Le point d'ébullition est de 230-235 C/1 mm Hg.
On obtient un sel de sulfonium par addition de l'iodure méthylique, la procédure étant analogue à celle qui est décrite aux exemples précédents. Le point de fusion est 131-132 0, après recristallisation dans l'alcool méthylique. L'analyse nous indique qu'il s'agit
EMI6.1
du métho-iodure demandé de la N-(p-méthyl-meroaptopropio'-' nyle)-phénothiazine, ayant comme formule générale :
EMI6.2
EEMPLE 5.
On travaille un mélange de 8,0 g. de N-(ss- chlorpropionylé)-homoacridane, de 2,3 g. de mercaptide méthylique de sodium et de 75 com. d'acétone anhydre, d'une manière analogue à celle qui est décrite aux exemples pré cédents. On obtient 4,5 g. de N-( -méthyl-mercaptopro ; pionyle)-homoacridane, qui est une substance oléagineuse,
EMI6.3
visqueuse. Le point d'ébullition est 20°-206 C/0,4 mm Hg<
On obtient le sel de sulfonium par la métho- de analogue à celle qui est décrite aux exemples précédents Le point de fusion est 123-125 0, âpres recristallisation dans l'alcool éthylique.
L'analyse nous indique qu'il
EMI6.4
s'agit du métho-iodure de IZ-( P-m6thyl-mercaptopropionyle), homoacridane, ayant comme formule générale :
EMI6.5
<Desc/Clms Page number 7>
EXEMPLE 6.
EMI7.1
Un mélange de 5,0 g. de la N-( -chlorpropiony- le)-homophénothiazine,de 4,0 g. du méthyl-mercaptide de sodium et de 100 ccm. d'acétone est travaillé d'âpres la méthode décrite aux exemples précédents. On obtient 3,8 g. de la N-(ss -méthyl-mercaptopropionyle)-homophénothiazine.
Le point d'ébullition est 175-180 C/0,8 mm Hg.
On obtient le sel de sulfonium par addition d'iodure méthylique, de la manière décrite aux exemples précédents. Le point de fusion est 133 0, après recristal- lisation dans un mélange d'alcool éthylique et d'éther.
L'analyse nous indique qu'il s'agit du métho-iodure demandé
EMI7.2
de la N-( -méthyl-mercaptopropionyle)-h.omophénothiazine, ayant comme formule générale :
EMI7.3
<Desc / Clms Page number 1>
$ 'object of the present invention is a process for the preparation of new sulfonium salts,
EMI1.1
having the general formula: R. 1V / 1,. j + 3/2 CO.CH.CH.S / CH
In this general formula, A signifies a suitable anion, advantageously an iodine anion, R y signifies either alkyl, or aryl, or aralkyl; the o- position of the benzene ring and the R substituent may be linked by a suitable bridge (-CH2-, -S-, or the like) and thus form a subsequent ring; the benzene ring may carry still other substituents (eg, halogen atoms, alkyls, alkoxyls or the like).
<Desc / Clms Page number 2>
These new co @@ esés have a very remarkable pharmacodynamic effectiveness. They exert antihistaminic activity as well as locally anesthetic activity.
These compounds can be prepared - in accordance with this invention - for example by allowing the 11-substituted N - (@ -halogen-propionyl) -anilines to react first, having the general formula:
EMI2.1
(where X signifies halogen and R y has the same meaning as mentioned above) with an alk lin salt (preferably a sodium salt) of a methyl mercaptane at an elevated temperature and in the presence of a suitable solvent (eg acetone, ethyl alcohol and the like). This is how we get
EMI2.2
-methyl-mercaptopropionyl derivatives, having as general formula:
EMI2.3
In this general formula, R has the same meaning as mentioned above.
Then, these derivatives are reacted with a reactive methyl ester of an inorganic acid (eg, with methyl iodide, with dimethyl sulfate and the like).
<Desc / Clms Page number 3>
@ Examples of realization.
EXAMPLE 1.
A mixture of 6.3 g is heated. N-ethyl-
EMI3.1
N- (-chlorpropionyl) -aniline with 3.0 g. of anhydrous sodium methyl mer captide as well as 50 ccm. of anhydrous acetone for 10 hours under reflux condenser. We
EMI3.2
add to the reaction mixture00 ocm. of water after cooling and the mixture is extracted with ether. The ethereal solution is separated, dried with anhydrous potassium carbonate and evaporated. The rest can be worked up straight away, or the remainder can be distilled under reduced pressure. This is how we obtain 5.7 g. of a yellowish oleaginous substance. This substance is, the
EMI3.3
i, T - ethyl-N- (-methyl-mercaptopropionyl) -aniline. The boiling point is 150-153or / 0.5mm Eg.
5.7 g is added to the solution. of this intermediate product, 5 com. acetone and 5.5 g. methyl iodide and the solution is left to stand in the dark for 24 hours at normal temperature. We then add 8 com. ether, which crystallizes the sulfonium salt. After a subsequent standing for 12 hours, 5.5 g are obtained by filtration. of a crude product which melts at a temperature of 98 ° C. after recrystallization from a mixture of ethyl alcohol and ether. The analysis indicates that it is the metho-iodide of N-ethyl-N (ss-methyl-mercaptopropionyl) -aniline, having the general formula:
EMI3.4
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
EXAMPLE 2.
A mixture of 13.0 g is heated. of N - (- chlorpropionyl) -diphenylamine with 4.2 g. sodium mercaptide at 80 ccm. of anhydrous acetone for 10 hours under reflux condenser. The sodium chloride removed is then filtered off and the filtrate is concentrated to a volume of about 30 μm. under reduced pressure. Then add 150 ccm to the rest. of water and exhausted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried with calcium chloride and evaporated. The remainder is subjected to distillation under reduced pressure. We ob-
EMI4.2
thus holds 10.5 g. N- (-m6thyl-mercaptopropionyl) t diphenylamine. The yield is 77.5 percent of theory. Boiling point: 168-175 C / 0.6 mm Hg.
This yellowish, viscous, oleaginous substance becomes solid, after standing, in the form of a crystalline mass.
The melting point is 63-64 after recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether.
A solution of 2.7 g is mixed. of this intermediate product in 5 com of acetone with 4.2 g. methyl iodide. The mixture is left to stand for 24 hours in the dark. A crystalline sulfonium salt in an amount of 3.5 g. is thus eliminated; the mixture is filtered off and subjected to recrystallization from a mixture of methyl alcohol, acetone and ether. Melting point: 111-112 C. Analysis tells us that it is the method,
EMI4.3
required hardness of N- (r -mé-thyl-me7roaptopropionyle) -diphenylamine, having as general formula:
EMI4.4
<Desc / Clms Page number 5>
EXAMPLE 3.
We work a mixture of 25 g. of N-benzy-
EMI5.1
le-N- (-chlorpropionyl) -aniline, 7.8 g. of sodium methyl mercaptide and 150 ccm. of acetone, in the same way as that described in Example '2. The
EMI5.2
N-benzYl-W- (0-methYl-mercaptoproPionYl) -aniline, which boils at 172-178 C / 0.5 mm Hg and solidifies on standing, forming a crystalline substance having its melting point at temperature 59-60, after recrystallization from petroleum ether.
4.5 g are mixed. of this intermediate product with 6 g. methyl iodide as well as with 1 com of aceto 'ne; the mixture is left to stand for 3 days in the dark. A very small amount of absolute ether is then added and the sulfonium salt is filtered off, which is eliminated.
6.2 g are obtained. of a product which melts at a temperature of 107-108 C, after recrystallization from a mixture of ethyl alcohol and ether. Analysis tells us
EMI5.3
that it is the requested metho-iodide of N-benzyl-1F (5 methyl-mercaptopropionyl) -aniline, having the formula
EMI5.4
general: r 1 4- C ---.:,. , .-- CO .CI2.CH2. S / CH3 / 2 'T EXEMPEL 4.
A mixture of 8.4 g is worked. of n- (ss. chlorpropionyl) -phenothiazine and 2.1 g. sodium methyl mercaptide in 80 com. of anhydrous acetone, in a manner analogous to that described in the preceding examples. We obtain N- (ss -methyl-mercaptopropionyl) -
<Desc / Clms Page number 6>
phenothiazine. Its yield is 61 percent of @ theory. The melting point is 78 ° C., after recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether.
The boiling point is 230-235 C / 1 mm Hg.
A sulfonium salt is obtained by adding methyl iodide, the procedure being analogous to that described in the preceding examples. The melting point is 131-132 0, after recrystallization from methyl alcohol. The analysis tells us that it is
EMI6.1
of the required metho-iodide of N- (p-methyl-meroaptopropio'- 'nyl) -phenothiazine, having as general formula:
EMI6.2
EXAMPLE 5.
A mixture of 8.0 g is worked. of N- (ss-chlorpropionyl) -homoacridan, 2.3 g. of sodium methyl mercaptide and 75 com. of anhydrous acetone, in a manner analogous to that which is described in the preceding examples. 4.5 g are obtained. N- (-methyl-mercaptopro; pionyl) -homoacridan, which is an oleaginous substance,
EMI6.3
viscous. The boiling point is 20 ° -206 C / 0.4 mm Hg <
The sulfonium salt is obtained by a method analogous to that described in the preceding examples. The melting point is 123-125 ° C. after recrystallization from ethyl alcohol.
Analysis tells us that
EMI6.4
This is IZ- (P-methyl-mercaptopropionyl) metho-iodide, homoacridane, having the general formula:
EMI6.5
<Desc / Clms Page number 7>
EXAMPLE 6.
EMI7.1
A mixture of 5.0 g. of N- (-chlorpropionyl) -homophenothiazine, 4.0 g. sodium methyl mercaptide and 100 ccm. acetone is worked according to the method described in the preceding examples. 3.8 g are obtained. N- (ss -methyl-mercaptopropionyl) -homophenothiazine.
The boiling point is 175-180 C / 0.8 mm Hg.
The sulfonium salt is obtained by addition of methyl iodide, as described in the preceding examples. The melting point is 1330, after recrystallization from a mixture of ethyl alcohol and ether.
The analysis tells us that this is the requested metho-iodide
EMI7.2
N- (-methyl-mercaptopropionyl) -h.omophenothiazine, having the general formula:
EMI7.3