Procédé de préparation de nouvelles pyrrolobenzothiazines substituées La présente invention a pour objet un procédé de préparation des pyrrolbbbenzothiazines répondant à la formule générale
EMI0001.0011
dans laquelle le symbole X représente un atome d'hy drogène, un radical alcoyle, hydroxyalcoyle,
mono- ou dialcoyl@aminoalcoyle, pvpéridinoalcoyle, aralcoyle ou aryle.
Conformément à l'invention, on fait réagir un com- posé 3-thiono de formule II ou un composé 3-alcoyl- thio- ou aralcoyl-thio correspondants répondant à la formule III
EMI0001.0031
où R et R' représentent un radical .alcoyle ou aralcoyle,
R pouvant en outre représenter de l'hydrogène, avec de l'ammoniac ou une amine primaire XNH2, selon l'une des réactions suivantes.: a) avec un ester (3-thiono-1,4-benzothiazine-2-yl)-acétique
EMI0001.0046
où X et R répondent aux définitions données ci-dessus ;
b) avec un; dérivé S-alcoylé ou S-aralcoylé
EMI0002.0005
Dans les réactions (a) et (b) il se forme en général intermédiairement le produit répondant à l'une des formules tautomères {V) qui se cyclise, au cours de la réaction,
en donnant un produit de formule I
EMI0002.0022
De préférence, on met en couvre l'invention en uti- lisant des quantités équimoléculaires des deux réactifs et en opérant à une -température qui dépend essentiel lement du dérivé aminé XNIiz mis en jeu.
Pour les composés les plus réactifs, tels que l'ammoniac et les amines aliphatiques ou arylaliphatiques, an peut opérer dans le méthanol, l'éthanol ou le propanol à reflux. Pour les amines aromatiques moins réactives, on chauffe le mélange à une température supérieure à 100 , le plus souvent sans solvant.
Dans le cas de la réaction (a), on observe un départ de SH2 ou bien la formation d'un sulfhydrate d'ammo nium ou de l'amine mise en jeu, si l'on a utilisé un excès de ces derniers ;
la réaction n'est absolument pas gênée par l'addition, au mélange réactionnel, d'un composé susceptible de se combiner à SH2, comme l'acétate de plomb par exemple. Dans le cas de la réaction (b), on observe le départ du mercaptan R'-SH.
Dans le cas où X désigne l'hydrogène, il est pos sible de remplacer l'hydrogène en position 1 du com posé obtenu de formule I par un radical conforme à la définition de X en faisant réagir un dérivé organo- métallique dudit composé avec un ester réactif d'un alcool de formule X'-OH dans
laquelle X' représente le radical à introduire.
On peut obtenir le dérivé organo-métallique du com posé répondant à la formule I en le formant in situ avec un alcoolate ou un amidure apportant le métal puis on le fait ,réagir avec l'ester d'alcoyle ou d'aralcoyle sans isolement préalable.
Pour obtenir files composés II de départ, on peut faire réagir P2S5 à mflüx,dans le benzène, le toluène, etc., avec des esters (1,4-benzothiazine-3 one-2-yl)- acétiques du type VI,
conformément à la réaction
EMI0002.0114
où R est en particulier un radical alcoyle, par exemple méthyle ou éthyle. Ces composés de formule VI ont été dé- crits dans. le Bulletin de la Société Chimique de France (1962) p. 1709.
Un tel ester VI, formé par exemple à partir de ro-amino-benzène4hiol, peut également être traité directement par P.S. sans avoir été isolé.
Pour obtenir les composés S-alcoylés ou S-aralcoylés (III) on peut faire réagir un halogénure ou un autre ester d'alcoyle ou d'aralcoyle, par exemple un sulfate, avec un dérivé organométallique d'un composé (II), de préférence le dérivé sodé,
selon l'équation
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où R et R' répondent à la définition donnée précédem- ment, R'Z étant un agent d'alcoylation tel qu'halogénure ou sulfate d'alcoyle ou d'aralcoyle.
Enfin, pour préparer les acides correspondant aux esters II et III, on peut saponifier ces esters au moyen d'une base minérale forte, de préférence en milieu alcoolique.
<I>Exemple 1</I> A. La préparation du 2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine, 3-thiono-2-yl) acétate de méthyle (matière de départ) peut s'effectuer comme suit
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a) On chauffe à reflux (sur un bain d'huile à 1300) et tout en agitant, pendant 30 minutes, une solu tion formée de 80 g (0,34 mole) de (2,3-dihydro-benzo- 1,4-thiazine-3-one-2-yl)
acétate de méthyle (Bull. Soc. Chim. (1962) 1709) dans 500 cm3 de toluène sec, tenant en suspension 78 g (0,35 mole) de P2$ .
5. Après filtration à chaud du solide, extraction de ce dernier par 100 cm3 de toluène bouillant, les filtrats réunis déposent par refroidissement à 011, 55 g de (2,3-dihydro-benzo-1,4- thiazine-3-thiono-2-yl) acétate de méthyle, dont on récu père encore 19 g par concentration de la solution mère,
soit un rendement de 87 % en produit brut ayant un point de fusion de 1220.
Après recristallisation dans 200 cm3 de méthanol, en présence de Norite , on obtint 62,2 g de produit pur, soit un rendement de 73 0/0. Ce produit, sous forme d'aiguilles, a un; point de fusion de 1260.
Analyse: résultats pour C11H110zNS2 Teneurs calculées en C : 52,15 %- ; en H : 4,37 0/0 ; en N : 5,53 % Teneurs trouvées en C : 52,25 % ; en H :
4,43 0/0 ; en N : 5,56 0/0 ou b) Selon une variante du mode opératoire décrit sous (a) ci-dessus, on chauffe sur un bain d'huile un, mélange formé de 125 g (1 mole) de 2-amino-#benzène- thiol et de 144 g (1 mole) de fumarate <B>dé</B> méthyle,
en opérant progressivement, d'abord en l'espace de une heure de 1000 à 1600, puis pendant 30 minutes à 160o, en distillant au moyen d'une colonne de fractionnement le méthanol formé. On ajoute ensuite 1000 cm3 de toluène au mélange et on en distille environ 100 cm3 afin d'entraîner le reste du méthanol.
On obtient ainsi une solution toluénique de (2,3- dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-one-2-yl) acétate de mé thyle, que l'on traite comme précédemment à reflux et sous agitation, par 222 g (1 mole)<B>d</B>e P2S5, par les opé rations déjà. décrites sous.
(a), on isole 142 g de (2,3- dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) acétate de méthyle ayant un point de fusion de 1220, soit un ren- dement de 56 % par rapport au 2-amino-benzènethiol mis en réaction.
EMI0003.0155
B. <SEP> La <SEP> mise <SEP> en <SEP> oeuvre <SEP> du <SEP> procédé <SEP> s'effectue <SEP> comme
<tb> suit
<tb> 1H,3aH-2,3-dihydro-2-oxo-pyrrolo
<tb> (3,2 <SEP> b)-benzo-4,9-thiazine
EMI0003.0156
EMI0003.0157
On <SEP> chauffe <SEP> pendant <SEP> deux <SEP> heures <SEP> à <SEP> 500 <SEP> un <SEP> mélange
<tb> formé <SEP> de <SEP> 14,5 <SEP> g <SEP> de <SEP> (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3 thiono-2-y1) <SEP> acétate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> et <SEP> de <SEP> 60 <SEP> cms <SEP> de <SEP> solution
<tb> d'ammoniac <SEP> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> dans <SEP> l'aloo & <SEP> On <SEP> obtient <SEP> un <SEP> pré cipité <SEP> jaune <SEP> de <SEP> 1H,3aH-2,3-dihydro-2-oxo <SEP> pyrrolo <SEP> (3,2 b) <SEP> benzo-4,9-thiazine, <SEP> tandis <SEP> qu'il <SEP> se <SEP> forme <SEP> des <SEP> cristaux
<tb> de <SEP> S(NH4)
2 <SEP> dans <SEP> le <SEP> condenseur. <SEP> Après <SEP> refroidissement,
<tb> on <SEP> essore <SEP> 1a <SEP> substance <SEP> solide, <SEP> on <SEP> la <SEP> recristallise <SEP> dans
<tb> 70 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> diméthylformamide, <SEP> ce <SEP> qui <SEP> donne <SEP> 9,1 <SEP> g <SEP> de
<tb> l'amide <SEP> cyclique <SEP> désiré, <SEP> soit <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 78 <SEP> %.
<tb> Le <SEP> produit, <SEP> sous <SEP> forme <SEP> d'aiguilles <SEP> jaune <SEP> pâle, <SEP> a <SEP> un
<tb> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> avec <SEP> sublimation <SEP> de <SEP> 296-2970.
<tb>
Analyse: <SEP> résultats <SEP> pour <SEP> C1oH$ON2S
<tb> Teneurs <SEP> calculées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,8 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 3,96 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 13,7 <SEP> %
<tb> Teneurs <SEP> trouvées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,61 <SEP> %; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 3,90 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> :
<SEP> 13,60 <SEP> 0/0
<tb> <I>Exemple <SEP> 2</I>
<tb> 1H,3aH-2,3-dihydro-1-éthyl-2-oxo-pyrrolo
<tb> (3,2-b)benzo-4,9-thiazine
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On chauffe une solution formée de 12,65 g (0,05 mole) du 2,3-,dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thio#no-2-yl) acétate de méthyle et de 4,5 g (0,1 mode) d'êthylamine dans 50 cm3 d'alcool absolu, en opérant au bain-marie à 70()
pendant une heure puis à reflux pendant 30 minutes où il se produit un rapide dégagement de SH2. Après évaporation de l'alcool et de l'éthylamine en excès, le résidu, .repris dans 20 cm3 de méthanol, cristallise après un séjour à la. glacière, en donnant 9,2 g (soit un ren dement de 79 0/0)
en 1H,3aH-2,3-dihydro-2-oxo-1-éthyl- pyrrolo (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine désirée pure, ayant un point de fusion de 89-900 ; le point de fusion est inchangé après recristallisation dans le méthanol et on obtient -des parallélipipèdes incolores.
Analyse: résultats pour C12Hi20N.S Teneurs calculées en C : 62,0 0/0 ; en H : 5,22 0/0 ; en. N : 12,0 % Teneurs trouvées en C : 62,0 % ; en H :
5,41 0/0 ; en N : 11,86 0/0
EMI0004.0001
<I>Exemple <SEP> 3:</I>
<tb> 1 <SEP> H, <SEP> 3 <SEP> aH-2,3-dihydro-l-(2-hydroxy-éthyl) 2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine
EMI0004.0002
EMI0004.0003
On <SEP> chauffe <SEP> à <SEP> reflux <SEP> pendant <SEP> une <SEP> heure <SEP> et <SEP> jusqu'à
<tb> ce <SEP> que <SEP> SH2 <SEP> ne <SEP> se <SEP> dégage <SEP> plus, <SEP> une <SEP> solution <SEP> formée <SEP> de
<tb> 7,6g <SEP> (0,03 <SEP> mole) <SEP> du <SEP> 2,3-dihydro-benzo-1,4,thiazine-3 thiono-2-yl) <SEP> acétate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> et <SEP> de <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP> (0,033 <SEP> mole)
<tb> d'éthanolamine <SEP> (distillée <SEP> sur <SEP> KOH) <SEP> dans <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> d'alcool
<tb> absolu. <SEP> Après <SEP> évaporation <SEP> sous <SEP> vide, <SEP> le <SEP> résidu <SEP> obtenu
<tb> cristallise <SEP> par <SEP> trituration <SEP> avec <SEP> du <SEP> benzène <SEP> en <SEP> donnant
<tb> 6,8 <SEP> g <SEP> de <SEP> 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(2 <SEP> hydroxy-éthyl)-2-oxo pyrrolo <SEP> (3,2-b)-benzothiazine <SEP> brute: <SEP> par <SEP> recristallisation
<tb> dans <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> méthanol, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> 5,2 <SEP> g <SEP> (soit <SEP> un
<tb> rendement <SEP> de <SEP> 70 <SEP> 0/0) <SEP> en <SEP> produit <SEP> pur <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de
<tb> fusion <SEP> de <SEP> <B>1310.</B>
<tb>
Analyse <SEP> pour <SEP> C12H1202N2S
<tb> Teneurs <SEP> calculées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,0 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,88 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 11,3 <SEP> %
<tb> Teneurs, <SEP> trouvées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 57,94 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,80 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> :
<SEP> 11,05 <SEP> %
<tb> <I>Exemple <SEP> 4:</I>
<tb> Chlorhydrate
<tb> de <SEP> 1H,3@aH-2,3-dihydro-l-(2-diéthy@amino-éthyl) 2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b) <SEP> benzo-4,9-thiazine
EMI0004.0004
On chauffe au reflux pendant une heure une solu tion formée de 7,6g (0,03 mollie) du (2,3-dihydro- benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) acétate de méthyle et de 3,5 g (0,03 mole) de 2-diéthylamino-éthylamine (distillée sur KOH) dans 20 cm3 l'alcool absolu.
Après avoir chassé le solvant sous vide, on lave l'huile rési duelle par trituration avec le mélange benzène-éther de pétrole, puis on ajoute une solution de HCl dans l'alcool. jusqu'à neutralité et le mélange se prend en masse. Après un séjour en glacière, on essore les cris- taux, ce qui donne 7,15 g (soit un rendement de 70 0/0) de chlorhydrate de 1H,3aH-2,
3-dihydro-l-(2-di6thyl- amino-éthyl)-2-oxo pyrrolo (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine désiré ayant un point de fusion de 2310. Le point de fusion est inchangé par recristallisation.
Analyse pour C1EH220N2SC1 Teneurs calculées en C : 56,5 0/0 ; en H : 6,53 0/0 ; en N : 12,3 0/0 Teneurs trouvées en C : 56,27 0/0 ; en H : 6,61 0/0 ; en N :
12,2 %
EMI0004.0047
<I>Exemple <SEP> 5:</I>
<tb> Chlorhydrate
<tb> de <SEP> 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(3-diméthylamino-pTopyl) 2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine
EMI0004.0048
On chauffe à reflux pendant une heure une solution formée de 12,65 g (0,05 mole) de (2,3-dihydro-benzo- 1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) acétate de méthyle et de 5,1 g (0,05 mole)
de 3=diméthylamino-propylamine (dis- fil liée sur KOH) dans 30 cm3 d'alcool absolu<B>;
</B> il se pro duit un rapide dégagement de SH#,. Après avoir chassé l'alcool sous vide, on neutralise le résidu huileux par une solution de HCl dans l'alcool, on ajoute de l'éther anhydre qui provoque la cristaddisation du chlorhydrate désiré ;
on reprend ce chlorhydrate par 40 cm3 d'acé tone, on essore, on recristallise dans 60 cm3 d'alcool absolu, ce qui donne 10,1 g (soit un rendement de 62%) de chlorhydrate de 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(3-diméthyl- amino-propyl)-2-oxo-pyrrolo (3,2-b)-benzo-4,
9 thiazine ayant un point ide fusion de 2130.
Analyse: résultats pour C15H2oON3SC1 Teneurs calculées en C : 55,2 0/0 ; en H : 6,18 % ; en N : 12, 9% ;
en 01 <B>:</B> 10,9 % Teneurs trouvées en C : 55,24 0/0 ; en H : 6,18 0/0 ; en N :12,57 % ;
en<B>Ci:</B> 10,9 0/0 <I>Exemple 6:</I> Chlorhydrate de 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(3-pipéridino propyl)- 2-oxo-pyrrolo, (3,2-b) benzo-4,9-thiazine
EMI0004.0130
On chauffe à reflux pendant une heure une solu tion formée de 7,6 g (0,03 mole) de (2,3-dihydro-benzo- 1,4-thiazine-3-thiono,-2-yd) acétate de méthyle et de 4,25 g (0,03 mode)
de 3-pipéndino propylamine (distil lée sur KOH) dans: 20 cm3 d'alcool absolu. Après éva poration du solvant, on dissout le résidu pâteux dans 50 ami d'éther anhydre, on filtre et on ajoute au filtrat une solution alcoolique de HCl jusqu'à neutralité, ce qui provoque la cristallisation du chlorhydrate désiré;
on essore ce produit, on le recristallise dans 60 cm3 de méthanol, ce qui donne 6,4 g de produit pur (soit un rendement de 58 0/0) ayant un point de fusion de 2650 avec décomposition.
EMI0005.0001
Analyse <SEP> pour <SEP> C1sH2,,ON@SC1
<tb> Teneurs <SEP> calculées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 59,0 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,61 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 11,5 <SEP> % <SEP> ;
<tb> en <SEP> Cl <SEP> : <SEP> 9,70 <SEP> 0/0
<tb> Teneurs <SEP> trouvées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 58,83 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 6,76 <SEP> %;
<SEP> en <SEP> <B>N:</B> <SEP> 11,26 <SEP> 0/0 <SEP> ;
<tb> en <SEP> <B>Cl:</B> <SEP> 9,68 <SEP> %
<tb> <I>Exemple <SEP> 7:</I>
<tb> 1H,3aH-2,3-dihydro-1-benzyl-2-oxo-pyrrolo
<tb> (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine
EMI0005.0002
On chauffe au reflux pendant une heure, jusqu'à ce que cesse le dégagement de SH,, une solution formée de 12,65g (0,05 mole) de (2,3-dihydro-benzo-1,4- thiazine-3-thiono-2-yl) acétate de méthyle ci-dessus, et de 5,35 g (0,05 mole)
de benzylami.ne dans 40 cm3 d'alcool. Par refroidissement à la glacière, cette solu tion dépose 13,7 g de cristaux de 1H,3aH-2,3-dihydro- 1-benzyl-2-oxo-pyrrolo, (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine,
soit un rendement de 93 % du produit ayant un point de fusion de 1340.
Par recristallisation dans 40 cm3 de propanol, on obtient 12,6 g, soit un rendement de. 85,5 % de pro- duit pur ayant un point de fusion de 138-139 .
Analyse pour C17H140N2S Teneurs calculées en. C : 69,30/a; en H : 4,80%; en N : 9,52% Teneurs trouvées en C : 69,0 0/0 ; en H : 4,84 % ; en N :
9,32 % <I>Exemple 8:</I> 1H,3aH-2,3-dihydro-1-phényl-2-ox o-pyrrolo (3,2-b)-benzo-4,9-thiiazine
EMI0005.0063
On chauffe sur un bain d'huile à 160o pendant une heure et demie un mélange formé de 7,6 g (0,03 mole) de (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) acé- tate de méthyle et de 3,07g (0,033 mole) d'aniline,
il se produit un dégagement de SH2 ; on refroidit<B>-le</B> mélange solidifié à la fin -de la réaction, puis on le tri ture avec 10 cm3 de méthanol<B>;</B> par filtration, on obtient 5,1 g (soit un rendement de 61 0/0) de 1H,3taH-2,3- dihydro-l-phényl-2-oxo-pyrrolo (3,2-b)-benzo-4,9-thia- zine pure ayant un point de fusion de 239 .
EMI0005.0084
Une <SEP> recristallisation <SEP> dans <SEP> 15 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> diméthylforma mide <SEP> donne <SEP> 4,2 <SEP> g <SEP> de <SEP> produit <SEP> ayant <SEP> le <SEP> même <SEP> point <SEP> de
<tb> fusion.
<tb>
Analyse <SEP> pour <SEP> C16H120N2S
<tb> Teneurs <SEP> calculées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 68,5 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,32 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb> Teneurs <SEP> trouvées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 68,24 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,37 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> :
<SEP> 10,10 <SEP> 0/0
<tb> <I>Exemple <SEP> 9:</I>
<tb> 1H,3 <SEP> aH-2,3-dihydTo- <SEP> 1-(4-méthoxy-phényl) 2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b)-bonzo-4,9-thiazine
EMI0005.0085
EMI0005.0086
On <SEP> chauffe <SEP> sur <SEP> un <SEP> bain <SEP> d'huile <SEP> à <SEP> 160o, <SEP> pendant <SEP> une
<tb> heure <SEP> et <SEP> demie, <SEP> 1,34 <SEP> g <SEP> (0,005 <SEP> mole) <SEP> d <SEP> u <SEP> (3-méthylthio benzo-1,4-.thiazine-a(2H), <SEP> 2-y1) <SEP> acétate <SEP> -de <SEP> méthyle <SEP> et
<tb> 0,62 <SEP> g <SEP> (0,005 <SEP> mole) <SEP> de <SEP> p-amsidine <SEP> ; <SEP> il <SEP> se <SEP> produit <SEP> un
<tb> dégagement <SEP> de <SEP> méthylmexcaptan <SEP> ;
<SEP> le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> qui
<tb> cristallise <SEP> au <SEP> refroidissement <SEP> est <SEP> repris <SEP> par <SEP> 5 <SEP> cm3 <SEP> de
<tb> méthanoL <SEP> Après <SEP> filtration, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> 0,4 <SEP> g <SEP> (soit <SEP> un
<tb> rendement <SEP> de <SEP> 26%) <SEP> de <SEP> 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(4 méthoxy-phényl)-2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b)-benzo-1,4-thia zine <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> -de <SEP> <B>2180.</B> <SEP> Par <SEP> recristalli sation <SEP> dans <SEP> 2 <SEP> cm3 <SEP> @de <SEP> idiméthylfornnamide, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> la
<tb> 1H,3aH-2,3-dihydro-l-(4-mé@thoxy-phényl)-2-o <SEP> xo <SEP> pyr rolo <SEP> (3,2-b)-b.enzo-4,9-thiazine <SEP> pure <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de
<tb> fusion <SEP> de <SEP> 224o.
<tb>
<B>Analyse <SEP> pour <SEP> C17H1402N2S</B>
<tb> Teneurs <SEP> calculées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 65,8 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> 1-1: <SEP> 4,55 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> : <SEP> 9,03 <SEP> 0/0
<tb> Teneurs <SEP> trouvées
<tb> en <SEP> C <SEP> : <SEP> 65,67 <SEP> % <SEP> ; <SEP> en <SEP> H <SEP> : <SEP> 4,78 <SEP> 0/0 <SEP> ; <SEP> en <SEP> N <SEP> :
<SEP> 8,89 <SEP> %
<tb> Le <SEP> (3-méthylthio-benzo-1,4-thiazine-(2H), <SEP> 2-y1)
<tb> acétate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> peut <SEP> être <SEP> obtenu <SEP> comme <SEP> suit
<tb> Dans <SEP> une <SEP> solution <SEP> formée <SEP> de <SEP> 10,1 <SEP> g <SEP> (0,04 <SEP> mole)
<tb> de <SEP> (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) <SEP> acé tate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> et <SEP> ide <SEP> 0,04 <SEP> mole <SEP> d'éthylate <SEP> de <SEP> sodium
<tb> (obtenu <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> 0,92 <SEP> g <SEP> de <SEP> métal) <SEP> dans <SEP> 50 <SEP> cm3 <SEP> d'al cool <SEP> absolu, <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> en <SEP> l'espace <SEP> de <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> sous
<tb> agitation <SEP> à <SEP> 15 <SEP> à <SEP> 200, <SEP> une <SEP> solution <SEP> formée <SEP> de <SEP> 7,1 <SEP> g
<tb> (0,05 <SEP> mole) <SEP> d'iodure <SEP> de <SEP> méthyle,
<SEP> dans <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> d'alcool
<tb> absolu. <SEP> Après <SEP> avoir <SEP> agité <SEP> pendant <SEP> 45 <SEP> minutes, <SEP> on <SEP> fait
<tb> évaporer <SEP> le <SEP> produit, <SEP> à <SEP> la <SEP> température <SEP> du <SEP> bain-marie,
<tb> sous <SEP> vide, <SEP> et <SEP> on <SEP> extrait <SEP> l'huile <SEP> résiduelle <SEP> par <SEP> l'éther,
<tb> après <SEP> lavage <SEP> à <SEP> l'eau <SEP> de <SEP> la <SEP> couche <SEP> éthérée, <SEP> séchage <SEP> sur
<tb> S04Na2 <SEP> et <SEP> distflation <SEP> de <SEP> l'éther, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> un <SEP> produit
<tb> huileux <SEP> qui <SEP> cristallise <SEP> au <SEP> contact <SEP> ,de <SEP> l'éther <SEP> de <SEP> pétrole,
<tb> ce <SEP> qui <SEP> donne <SEP> 9,2 <SEP> g <SEP> (soit <SEP> un <SEP> rendement <SEP> de <SEP> 86 <SEP> 0/0) <SEP> du
<tb> dérivé <SEP> S-méthylé,
<SEP> à <SEP> savoir <SEP> de <SEP> (3-méthylthio-benzo-1,4- thiazine-(2H), 2-y1) acétate de méthyle pratiquement pur, ayant un point de fusion de 50-510.
Une recristallisation dans 25 cm3 d'éther de pétrole donne 7,8 g (soit un rendement de 73 0/0) du dérivé S-méthylé pur ayant un point de fusion de 510 (paral- lélipipèdes).
Analyse: résultats pour C12H1302NS2 Teneurs calculées en C : 54,0 % ; en H : 4,92 0/0 ; en N : 5,24 0/0 Teneurs trouvées en C : 55,2 % ; en H :
5,20 % ; en N : 5,23 % Les deux exemples qui suivent illustrent l'utilisa- tion de composés obtenus conformément à l'invention, dont l'azote en position 1 est non substitué, pour la préparation de composés correspondants substitués en position 1.
<I>Exemple A</I> 1H,3aH-2,3-dihydro-1-éthyl-2-oxo pyrralo (3,2 b) benzo-4,9-thiazine On sole 1,02 g (0,005 mole) de 1H,3aH-2,3-dihy- dro-2-oxo-pyrrolo (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine obtenu dans l'exemple 6 en le chauffant au reflux pendant 10 minutes dans 10 cm3 d'alcool absolu renfermant 0,0056 mole d'éthylate de sodium (obtenu à partir de 0,13g de sodium).
On traite .au reflux ledit dérivé sodé en partie insoluble pendant 20 minutes, par 1,56 g (0,01 mole) d'iodure d'éthyle, ce qui donne une solu tion limpide. Après évaporation sous vide de l'alcool et de l'excés d'iodure d'éthyle, on reprend le résidu par l'eau, puis par 2 cm3 de méthanol, ce qui provoque la cristallisation de 0,58 g (soit un rendement de 50 0/0) de 1H,3aH-2,3-dihydro-1-éthyl-2-oxo-pyrrolo (3,2-b)- benzo-4,
9-thiazine ayant un point de fusion de 890. Il s'agit du même composé que celui obtenu dans l'exem ple 2 ci-dessus.
<I>Exemple B</I> Chlorhydrate de 1H,3aH- 2,3-dihydro-l-(2-diéthylamino-éthyl)-2-oxo-pyrrolo (3,2-b)-benzo-4,9-thiazne
EMI0006.0076
On chauffe à reflux le dérivé sodé de la 1H,3aH- 2,3-dihydro-2-oxo-pyrrolo (3,2-b)-benzo-4,9-thiazine formé à partir de 4,08 g (0,02 mole) de ce composé et de 0,50 g (0,022 atome) de sodium dans 40 cm3 d'al cool absolu, en opérant pendant 30 minutes avec 3,0 g (0,022 mole)
de 2-diéthylamino-chloroéthane. Après refroidissement et filtration du NaCI formé, on évapore le filtrat sous vide et on additionne le résidu huileux d'une solution d e HCI dans l'alcool, jusqu'à neutralité, ce qui donne 5,8 g (soit un rendement de 85,5 0/0) de cristaux du chlorhydrate :désiré, qui a un point de fusion de 228o.
Une recristallisation dans 20 cm3 d'alcool à 95o donne 5,0 g (soit un rendement de 73,5 0/0) du chlor- hydrate pur ayant un point de fusion de 2300. Ce com posé est identique a celui obtenu dans l'exemple 4 ci-dessus.
Le tableau suivant groupe d'autres composés pré- parés conformément aux exemples ci-dessus
EMI0006.0110
Tableau
<tb> Analyse
<tb> PF <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> 0/0
<tb> Nu <SEP> X <SEP> (solvant <SEP> de <SEP> recrist.) <SEP> Cale. <SEP> Tr. <SEP> Calc. <SEP> Tr. <SEP> Cale.
<SEP> Tr.
<tb> 1 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 128- <SEP> (MeOH) <SEP> 60,5 <SEP> 60,69 <SEP> 4,62 <SEP> 4,76 <SEP> 12,8 <SEP> 13,0
<tb> 2 <SEP> - <SEP> Cï4 <SEP> - <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 113 <SEP> 0 <SEP> (MeOH) <SEP> 10,7 <SEP> <B>10,62</B>
<tb> 3 <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U></B> <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U></B> <SEP> - <SEP> N(CH3)2, <SEP> HCI <SEP> 270o <SEP> (EtOH <SEP> à <SEP> 95 <SEP> 0/0)
<tb> (décomposition) <SEP> 53,8 <SEP> 53,76 <SEP> 5,82 <SEP> 5,92
<tb> 4 <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U></B> <SEP> - <SEP> CH.
<SEP> - <SEP> NHCH2, <SEP> HCl <SEP> 238o <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> EtOH) <SEP> 52,3 <SEP> 52,46 <SEP> 5,42 <SEP> 5,52 <SEP> 14,1 <SEP> 14,27
<tb> N(CHs)2 <SEP> > <SEP> HCl
<tb> 5 <SEP> - <SEP> <B><U>#</U></B>, <SEP> - <SEP> C/ <SEP> 262o <SEP> (MeOH) <SEP> 55,2 <SEP> 55,14 <SEP> 6,18 <SEP> 6,33 <SEP> 12,9 <SEP> 12,74
<tb> (décomposition)
<tb> H <SEP> <B>CM</B>
<tb> 6 <SEP> - <SEP> I<B>CH</B> <SEP> - <SEP> #L <SEP> - <SEP> N(CH3)2, <SEP> HCl <SEP> 235-240o <SEP> (EtOH <SEP> abs.) <SEP> 55,2 <SEP> 54,70 <SEP> 6,18 <SEP> 6,13 <SEP> 12,9 <SEP> 13,24
<tb> 7 <SEP> -CH2-CH2-N@ <SEP> ,HCd <SEP> 215o <SEP> (EtOHabs.) <SEP> 11,9 <SEP> 11,60 Le composé No 5 du tableau se prépare de la manière suivante
EMI0007.0001
On chauffe à reflux, pendant 2 heures,
une solution de 10,1 g (0,04 mole) de (2,3-dihydro-3-thiono-1,4- benzothiazine-2-yl) acétate de méthyl et de 4,5 g (0,044 mole) de (2-diméthyl-amino-propyl)-amine dans 30 ml l'alcool absolu. Après avoir chassé le solvant sous vide on forme le chlorhydrate de la base huileuse obtenue, par addition lente d'une solution de HCl dans l'alcool éthy lique, jusqu'à pH légèrement acide: le chlorhydrate ob tenu cristallise; on l'essore, on le lave avec de l'alcool absolu et on le sèche<B>:</B> on en recueille 7,0 g (rendement 54 0/0).
Par recristallisation dans 50 ml de méthanol, on obtient 4,5g (rendement 301%) de chlorhydrate pur. Point de fusion = 2620 C (décomposition).
La (2-diméthylamino-propyl)-amine peut être obte nue avec un rendement de 62 fl/o par réduction du 2-di- méthylamino-propionitrile au moyen de LIAIH4 dans l'éther. La base, liquide incolore bout à 127o sous 760 mm de mercure, son p-nitro benzamide (chlorhy- drate) fond à 1770 et son phtalimide à 570.
Les sels autres. que les chlorhydrates peuvent être préparés comme suit Fumarate acide de 1H,3aH-dihydro-2,3-(diéthylamino-2-éthyl)- 1-oxo-2-pyrrolo (3,2-b)-benzothiazine-4,9
EMI0007.0039
A une solution aqueuse de 0,68 g du chlorhydrate préparé selon l'exemple 5,
on ajoute 50 % d'excès de C03K,2M : la base qui précipite est extraite à l'éther, la solution éthérée séchée sur SO4N% et l'éther dis tillé, ce qui donne la base huileuse en rendement quanti tatif.
On dissout la base dans 5 cm3 d'acétone et l'on ad- ditionne la solution de 0,29g d'acide fumarique (25% d'excès sur la quantité théorique) : par trituration, le sel formé cristallise: on en obtient 0,70g. Ce sel est recris tallisé dans le mélange d'acétone et d'éthanol ; on en re cueille 0,55 g ; point de fusion 144o.
Les pyrrolobenzothiazines préparées selon l'invention sont utilisables dans l'industrie pharmaceutique, certai nes plus spécialement comme hypotenseurs et comme anesthésiques locaux.
Process for the preparation of new substituted pyrrolobenzothiazines The present invention relates to a process for the preparation of pyrrolbbbenzothiazines corresponding to the general formula
EMI0001.0011
in which the symbol X represents a hydrogen atom, an alkyl or hydroxyalkyl radical,
mono- or dialkyl @ aminoalkyl, pvperidinoalkyl, aralkyl or aryl.
According to the invention, a 3-thiono compound of formula II or a corresponding 3-alkyl-thio- or aralkyl-thio compound of formula III is reacted.
EMI0001.0031
where R and R 'represent an alkyl or aralkyl radical,
R may also represent hydrogen, with ammonia or a primary amine XNH2, according to one of the following reactions: a) with an ester (3-thiono-1,4-benzothiazine-2-yl) -acetic
EMI0001.0046
where X and R meet the definitions given above;
b) with a; S-alkyl or S-aralkyl derivative
EMI0002.0005
In reactions (a) and (b), the product corresponding to one of the tautomeric formulas (V) is generally formed intermediately, which cyclizes, during the reaction,
giving a product of formula I
EMI0002.0022
Preferably, the invention is carried out by using equimolecular amounts of the two reactants and by operating at a temperature which depends essentially on the amino derivative XNIiz involved.
For the most reactive compounds, such as ammonia and aliphatic or arylaliphatic amines, an can operate in methanol, ethanol or propanol at reflux. For less reactive aromatic amines, the mixture is heated to a temperature above 100, most often without solvent.
In the case of reaction (a), there is a departure of SH2 or the formation of an ammonium hydrosulphide or of the amine involved, if an excess of the latter has been used;
the reaction is absolutely not hampered by the addition, to the reaction mixture, of a compound capable of combining with SH2, such as lead acetate for example. In the case of reaction (b), the departure of the mercaptan R'-SH is observed.
In the case where X denotes hydrogen, it is possible to replace the hydrogen in position 1 of the compound obtained of formula I by a radical conforming to the definition of X by reacting an organometallic derivative of said compound with a reactive ester of an alcohol of formula X'-OH in
in which X 'represents the radical to be introduced.
The organo-metallic derivative of the compound corresponding to formula I can be obtained by forming it in situ with an alcoholate or an amide providing the metal and then reacting with the alkyl or aralkyl ester without prior isolation. .
To obtain the starting compounds II, one can react P2S5 at mflüx, in benzene, toluene, etc., with esters (1,4-benzothiazine-3 one-2-yl) - acetic type VI,
according to the reaction
EMI0002.0114
where R is in particular an alkyl radical, for example methyl or ethyl. These compounds of formula VI have been described in. the Bulletin of the Chemical Society of France (1962) p. 1709.
Such an ester VI, formed for example from ro-amino-benzene4hiol, can also be treated directly with P.S. without having been isolated.
To obtain the S-alkyl or S-aralkyl compounds (III), it is possible to react a halide or another alkyl or aralkyl ester, for example a sulfate, with an organometallic derivative of a compound (II), of preferably the soda derivative,
according to the equation
EMI0002.0150
where R and R 'correspond to the definition given above, R'Z being an alkylating agent such as alkyl or aralkyl halide or sulfate.
Finally, to prepare the acids corresponding to esters II and III, these esters can be saponified by means of a strong mineral base, preferably in an alcoholic medium.
<I> Example 1 </I> A. The preparation of methyl 2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine, 3-thiono-2-yl) acetate (starting material) can be carried out as follows
EMI0003.0022
a) A solution formed from 80 g (0.34 mol) of (2,3-dihydro-benzo- 1, is heated to reflux (on an oil bath at 1300) and while stirring for 30 minutes, 4-thiazin-3-one-2-yl)
Methyl acetate (Bull. Soc. Chim. (1962) 1709) in 500 cm3 of dry toluene, holding 78 g (0.35 mol) of P2 $ in suspension.
5. After hot filtration of the solid, extraction of the latter with 100 cm3 of boiling toluene, the combined filtrates deposit by cooling to 011.55 g of (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono -2-yl) methyl acetate, from which a further 19 g are recovered by concentration of the stock solution,
or a yield of 87% of crude product having a melting point of 1220.
After recrystallization from 200 cm 3 of methanol, in the presence of Norite, 62.2 g of pure product are obtained, ie a yield of 73%. This product, in the form of needles, has a; melting point of 1260.
Analysis: results for C11H110zNS2 Calculated contents of C: 52.15% -; in H: 4.37%; in N: 5.53% Contents found in C: 52.25%; in H:
4.43%; in N: 5.56 0/0 or b) According to a variant of the procedure described under (a) above, a mixture formed of 125 g (1 mole) of 2-amino is heated on an oil bath. - # benzene-thiol and 144 g (1 mole) of <B> de </B> methyl fumarate,
by operating gradually, first over an hour from 1000 to 1600, then for 30 minutes at 160o, by distilling the methanol formed by means of a fractionation column. 1000 cm3 of toluene are then added to the mixture and approximately 100 cm3 is distilled from it in order to entrain the rest of the methanol.
A toluene solution of methyl (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-one-2-yl) acetate is thus obtained, which is treated as above with reflux and with stirring, with 222 g (1 mole) <B> d </B> e P2S5, by operations already. described under.
(a), 142 g of methyl (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) acetate having a melting point of 1220 are isolated, ie a yield of 56 % based on the 2-amino-benzenethiol reacted.
EMI0003.0155
B. <SEP> The <SEP> setting <SEP> in <SEP> work <SEP> of the <SEP> process <SEP> is carried out <SEP> as
<tb> follows
<tb> 1H, 3aH-2,3-dihydro-2-oxo-pyrrolo
<tb> (3,2 <SEP> b) -benzo-4,9-thiazine
EMI0003.0156
EMI0003.0157
On <SEP> heats <SEP> for <SEP> two <SEP> hours <SEP> to <SEP> 500 <SEP> one <SEP> mixture
<tb> formed <SEP> from <SEP> 14.5 <SEP> g <SEP> from <SEP> (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3 thiono-2-y1) <SEP> acetate <SEP> of <SEP> methyl <SEP> and <SEP> of <SEP> 60 <SEP> cms <SEP> of <SEP> solution
Ammonia <tb> <SEP> to <SEP> 10 <SEP>% <SEP> in <SEP> aloo & <SEP> On <SEP> gets <SEP> a yellow <SEP> precipitated <SEP> <SEP> of <SEP> 1H, 3aH-2,3-dihydro-2-oxo <SEP> pyrrolo <SEP> (3,2 b) <SEP> benzo-4,9-thiazine, <SEP> while <SEP > that it <SEP> <SEP> form <SEP> of the <SEP> crystals
<tb> of <SEP> S (NH4)
2 <SEP> in <SEP> the <SEP> condenser. <SEP> After <SEP> cooling,
<tb> on <SEP> wring out <SEP> 1a <SEP> solid <SEP> substance, <SEP> on <SEP> the <SEP> recrystallize <SEP> in
<tb> 70 <SEP> cm3 <SEP> of <SEP> dimethylformamide, <SEP> this <SEP> which <SEP> gives <SEP> 9,1 <SEP> g <SEP> of
<tb> the desired cyclic <SEP> amide <SEP>, <SEP> is <SEP> a <SEP> yield <SEP> of <SEP> 78 <SEP>%.
<tb> The <SEP> produces, <SEP> under <SEP> form <SEP> of pale yellow <SEP> <SEP> needles, <SEP> has <SEP> a
<tb> point <SEP> of <SEP> fusion <SEP> with <SEP> sublimation <SEP> of <SEP> 296-2970.
<tb>
Analysis: <SEP> results <SEP> for <SEP> C1oH $ ON2S
<tb> Calculated <SEP> contents
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 58.8 <SEP>% <SEP>; <SEP> in <SEP> H <SEP>: <SEP> 3.96 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> in <SEP> N <SEP>: <SEP> 13.7 <SEP>%
<tb> Contents <SEP> found
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 58.61 <SEP>%; <SEP> in <SEP> H <SEP>: <SEP> 3.90 <SEP>% <SEP>; <SEP> to <SEP> N <SEP>:
<SEP> 13.60 <SEP> 0/0
<tb> <I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> 1H, 3aH-2,3-dihydro-1-ethyl-2-oxo-pyrrolo
<tb> (3,2-b) benzo-4,9-thiazine
EMI0003.0158
A solution formed of 12.65 g (0.05 mole) of 2,3-, dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thio # no-2-yl) acetate and of 4.5 m is heated. g (0.1 mode) of ethylamine in 50 cm3 of absolute alcohol, working in a water bath at 70 ()
for one hour and then at reflux for 30 minutes where a rapid evolution of SH2 occurs. After evaporation of the excess alcohol and ethylamine, the residue, taken up in 20 cm3 of methanol, crystallizes after a stay at the. cooler, yielding 9.2 g (i.e. a yield of 79 0/0)
in 1H, 3aH-2,3-dihydro-2-oxo-1-ethyl-pyrrolo (3,2-b) -benzo-4,9-thiazine pure, having a melting point of 89-900; the melting point is unchanged after recrystallization from methanol and colorless parallelepipeds are obtained.
Analysis: results for C12Hi20N.S Calculated C contents: 62.0%; in H: 5.22%; in. N: 12.0% Contents found in C: 62.0%; in H:
5.41%; in N: 11.86 0/0
EMI0004.0001
<I> Example <SEP> 3: </I>
<tb> 1 <SEP> H, <SEP> 3 <SEP> aH-2,3-dihydro-l- (2-hydroxy-ethyl) 2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b) -benzo -4,9-thiazine
EMI0004.0002
EMI0004.0003
On <SEP> heats up <SEP> to <SEP> reflux <SEP> for <SEP> one <SEP> hour <SEP> and <SEP> until
<tb> this <SEP> that <SEP> SH2 <SEP> does <SEP> <SEP> release <SEP> more, <SEP> a <SEP> solution <SEP> formed <SEP> of
<tb> 7.6g <SEP> (0.03 <SEP> mole) <SEP> of <SEP> 2,3-dihydro-benzo-1,4, thiazine-3 thiono-2-yl) <SEP> acetate <SEP> from <SEP> methyl <SEP> and <SEP> from <SEP> 2.0 <SEP> g <SEP> (0.033 <SEP> mole)
<tb> of ethanolamine <SEP> (distilled <SEP> on <SEP> KOH) <SEP> in <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> of alcohol
<tb> absolute. <SEP> After <SEP> evaporation <SEP> under empty <SEP>, <SEP> the <SEP> residue <SEP> obtained
<tb> crystallizes <SEP> by <SEP> trituration <SEP> with <SEP> of <SEP> benzene <SEP> in <SEP> giving
<tb> 6.8 <SEP> g <SEP> of <SEP> 1H, 3aH-2,3-dihydro-l- (2 <SEP> hydroxy-ethyl) -2-oxo pyrrolo <SEP> (3,2 -b) -benzothiazine <SEP> crude: <SEP> by <SEP> recrystallization
<tb> in <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> of <SEP> methanol, <SEP> on <SEP> obtains <SEP> 5.2 <SEP> g <SEP> (or <SEP> a
<tb> yield <SEP> of <SEP> 70 <SEP> 0/0) <SEP> in <SEP> product <SEP> pure <SEP> having <SEP> a <SEP> point <SEP> of
<tb> merge <SEP> from <SEP> <B> 1310. </B>
<tb>
Analysis <SEP> for <SEP> C12H1202N2S
<tb> Calculated <SEP> contents
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 58.0 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> in <SEP> H <SEP>: <SEP> 4.88 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> in <SEP> N <SEP>: <SEP> 11.3 <SEP>%
<tb> Contents, <SEP> found
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 57.94 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> in <SEP> H <SEP>: <SEP> 4.80 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> to <SEP> N <SEP>:
<SEP> 11.05 <SEP>%
<tb> <I> Example <SEP> 4: </I>
<tb> Hydrochloride
<tb> of <SEP> 1H, 3 @ aH-2,3-dihydro-l- (2-diethyl @ amino-ethyl) 2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b) <SEP> benzo- 4.9-thiazine
EMI0004.0004
A solution formed of 7.6 g (0.03 mol) of methyl (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) acetate and of methyl was refluxed for one hour. 3.5 g (0.03 mol) of 2-diethylamino-ethylamine (distilled over KOH) in 20 cm3 of absolute alcohol.
After removing the solvent under vacuum, the residual oil is washed by trituration with a benzene-petroleum ether mixture, then a solution of HCl in alcohol is added. until neutral and the mixture solidifies. After staying in a cooler, the crystals are filtered off, which gives 7.15 g (ie a yield of 70%) of 1H, 3aH-2 hydrochloride,
Desired 3-dihydro-1- (2-di6thyl-amino-ethyl) -2-oxo pyrrolo (3,2-b) -benzo-4,9-thiazine having a melting point of 2310. The melting point is unchanged. by recrystallization.
Analysis for C1EH220N2SC1 Calculated C contents: 56.5%; in H: 6.53%; in N: 12.3 0/0 Contents found in C: 56.27 0/0; in H: 6.61%; in N:
12.2%
EMI0004.0047
<I> Example <SEP> 5: </I>
<tb> Hydrochloride
<tb> of <SEP> 1H, 3aH-2,3-dihydro-l- (3-dimethylamino-pTopyl) 2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b) -benzo-4,9-thiazine
EMI0004.0048
A solution formed of 12.65 g (0.05 mol) of methyl (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) acetate and of methyl was refluxed for one hour. 5.1 g (0.05 mole)
3 = dimethylamino-propylamine (KOH-bound dissolve) in 30 cm3 of absolute alcohol <B>;
</B> a quick release of SH #, occurs. After having removed the alcohol under vacuum, the oily residue is neutralized with a solution of HCl in alcohol, anhydrous ether is added which causes the cristaddization of the desired hydrochloride;
this hydrochloride is taken up in 40 cm3 of acetone, filtered off, recrystallized from 60 cm3 of absolute alcohol, which gives 10.1 g (ie a yield of 62%) of hydrochloride of 1H, 3aH-2.3 -dihydro-1- (3-dimethyl-amino-propyl) -2-oxo-pyrrolo (3,2-b) -benzo-4,
9 thiazine having a melting point of 2130.
Analysis: results for C15H20ON3SC1 Calculated contents of C: 55.2%; as H: 6.18%; in N: 12.9%;
in 01 <B>: </B> 10.9% Contents found in C: 55.24%; in H: 6.18%; in N: 12.57%;
in <B> Ci: </B> 10.9 0/0 <I> Example 6: </I> 1H, 3aH-2,3-dihydro-l- (3-piperidino propyl) - 2-oxo hydrochloride -pyrrolo, (3,2-b) benzo-4,9-thiazine
EMI0004.0130
A solution formed from 7.6 g (0.03 mol) of methyl (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono, -2-yd) acetate is heated under reflux for one hour. and 4.25 g (0.03 mode)
of 3-pipéndino propylamine (distilled over KOH) in: 20 cm3 of absolute alcohol. After evaporation of the solvent, the pasty residue is dissolved in 50 ml of anhydrous ether, filtered and an alcoholic HCl solution is added to the filtrate until neutral, which causes crystallization of the desired hydrochloride;
this product is filtered off and recrystallized from 60 cm3 of methanol, which gives 6.4 g of pure product (ie a yield of 58%) having a melting point of 2650 with decomposition.
EMI0005.0001
Analysis <SEP> for <SEP> C1sH2,, ON @ SC1
<tb> Calculated <SEP> contents
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 59.0 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> en <SEP> H <SEP>: <SEP> 6.61 <SEP>% <SEP>; <SEP> in <SEP> N <SEP>: <SEP> 11.5 <SEP>% <SEP>;
<tb> en <SEP> Cl <SEP>: <SEP> 9.70 <SEP> 0/0
<tb> Contents <SEP> found
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 58.83 <SEP>% <SEP>; <SEP> in <SEP> H <SEP>: <SEP> 6.76 <SEP>%;
<SEP> in <SEP> <B> N: </B> <SEP> 11,26 <SEP> 0/0 <SEP>;
<tb> in <SEP> <B> Cl: </B> <SEP> 9.68 <SEP>%
<tb> <I> Example <SEP> 7: </I>
<tb> 1H, 3aH-2,3-dihydro-1-benzyl-2-oxo-pyrrolo
<tb> (3,2-b) -benzo-4,9-thiazine
EMI0005.0002
Refluxed for one hour, until the evolution of SH, ceases, a solution formed of 12.65 g (0.05 mol) of (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3 -thiono-2-yl) methyl acetate above, and 5.35 g (0.05 mole)
of benzylami.ne in 40 cm3 of alcohol. By cooling in a cooler, this solution deposits 13.7 g of crystals of 1H, 3aH-2,3-dihydro-1-benzyl-2-oxo-pyrrolo, (3,2-b) -benzo-4,9 -thiazine,
or a yield of 93% of the product having a melting point of 1340.
By recrystallization from 40 cm3 of propanol, 12.6 g is obtained, ie a yield of. 85.5% pure product having a melting point of 138-139.
Analysis for C17H140N2S Calculated contents in. C: 69.30 / a; as H: 4.80%; in N: 9.52% Contents found in C: 69.0 0/0; as H: 4.84%; in N:
9.32% <I> Example 8: </I> 1H, 3aH-2,3-dihydro-1-phenyl-2-ox o-pyrrolo (3,2-b) -benzo-4,9-thiiazine
EMI0005.0063
A mixture formed of 7.6 g (0.03 mol) of (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2) is heated on an oil bath at 160o for one and a half hours. -yl) methyl acetate and 3.07g (0.033 mol) of aniline,
a release of SH2 occurs; <B> -the </B> mixture solidified at the end of the reaction is cooled, then it is sorted with 10 cm3 of methanol <B>; </B> by filtration, to give 5.1 g (i.e. a yield of 61%) of pure 1H, 3taH-2,3-dihydro-1-phenyl-2-oxo-pyrrolo (3,2-b) -benzo-4,9-thiazine having a point of merger of 239.
EMI0005.0084
A <SEP> recrystallization <SEP> in <SEP> 15 <SEP> cm3 <SEP> of <SEP> dimethylforma mide <SEP> gives <SEP> 4.2 <SEP> g <SEP> of <SEP> produces <SEP > having <SEP> the same <SEP> <SEP> point <SEP> of
<tb> merge.
<tb>
Analysis <SEP> for <SEP> C16H120N2S
<tb> Calculated <SEP> contents
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 68.5 <SEP>% <SEP>; <SEP> en <SEP> H <SEP>: <SEP> 4.32 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> in <SEP> N <SEP>: <SEP> 10.0 <SEP>%
<tb> Contents <SEP> found
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 68.24 <SEP>% <SEP>; <SEP> en <SEP> H <SEP>: <SEP> 4.37 <SEP>% <SEP>; <SEP> to <SEP> N <SEP>:
<SEP> 10.10 <SEP> 0/0
<tb> <I> Example <SEP> 9: </I>
<tb> 1H, 3 <SEP> aH-2,3-dihydTo- <SEP> 1- (4-methoxy-phenyl) 2-oxo-pyrrolo <SEP> (3,2-b) -bonzo-4.9 -thiazine
EMI0005.0085
EMI0005.0086
On <SEP> heats <SEP> on <SEP> a <SEP> oil bath <SEP> <SEP> at <SEP> 160o, <SEP> for <SEP> one
<tb> half hour <SEP> and <SEP>, <SEP> 1.34 <SEP> g <SEP> (0.005 <SEP> mole) <SEP> d <SEP> u <SEP> (3-methylthio benzo- 1,4-.thiazine-a (2H), <SEP> 2-y1) <SEP> acetate <SEP> -de <SEP> methyl <SEP> and
<tb> 0.62 <SEP> g <SEP> (0.005 <SEP> mole) <SEP> of <SEP> p-amsidine <SEP>; <SEP> it <SEP> itself <SEP> produces <SEP> a
<tb> <SEP> release of <SEP> methylmexcaptan <SEP>;
<SEP> the <SEP> produces <SEP> obtained <SEP> which
<tb> crystallizes <SEP> at <SEP> cooling <SEP> is <SEP> taken up <SEP> by <SEP> 5 <SEP> cm3 <SEP> of
<tb> methanol <SEP> After <SEP> filtration, <SEP> on <SEP> obtains <SEP> 0.4 <SEP> g <SEP> (i.e. <SEP> a
<tb> yield <SEP> of <SEP> 26%) <SEP> of <SEP> 1H, 3aH-2,3-dihydro-l- (4 methoxy-phenyl) -2-oxo-pyrrolo <SEP> (3 , 2-b) -benzo-1,4-thia zine <SEP> having <SEP> a <SEP> point <SEP> of <SEP> fusion <SEP> -de <SEP> <B> 2180. </ B > <SEP> By <SEP> recrystallization <SEP> in <SEP> 2 <SEP> cm3 <SEP> @de <SEP> idimethylfornnamide, <SEP> on <SEP> obtains <SEP> the
<tb> 1H, 3aH-2,3-dihydro-l- (4-me @ thoxy-phenyl) -2-o <SEP> xo <SEP> pyr rolo <SEP> (3,2-b) -b. pure enzo-4,9-thiazine <SEP> <SEP> having <SEP> a <SEP> point <SEP> of
<tb> merge <SEP> of <SEP> 224o.
<tb>
<B> Analysis <SEP> for <SEP> C17H1402N2S </B>
<tb> Calculated <SEP> contents
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 65.8 <SEP>% <SEP>; <SEP> in <SEP> 1-1: <SEP> 4.55 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> en <SEP> N <SEP>: <SEP> 9.03 <SEP> 0/0
<tb> Contents <SEP> found
<tb> in <SEP> C <SEP>: <SEP> 65.67 <SEP>% <SEP>; <SEP> en <SEP> H <SEP>: <SEP> 4.78 <SEP> 0/0 <SEP>; <SEP> to <SEP> N <SEP>:
<SEP> 8.89 <SEP>%
<tb> <SEP> (3-methylthio-benzo-1,4-thiazine- (2H), <SEP> 2-y1)
<tb> <SEP> methyl acetate <SEP> can <SEP> be obtained <SEP> <SEP> as <SEP> follows
<tb> In <SEP> a <SEP> solution <SEP> formed <SEP> of <SEP> 10.1 <SEP> g <SEP> (0.04 <SEP> mole)
<tb> of <SEP> (2,3-dihydro-benzo-1,4-thiazine-3-thiono-2-yl) <SEP> acetate <SEP> of <SEP> methyl <SEP> and <SEP> ide <SEP> 0,04 <SEP> mol <SEP> of ethylate <SEP> of <SEP> sodium
<tb> (obtained <SEP> at <SEP> from <SEP> of <SEP> 0.92 <SEP> g <SEP> of <SEP> metal) <SEP> in <SEP> 50 <SEP> cm3 <SEP > al cool <SEP> absolute, <SEP> on <SEP> add <SEP> in <SEP> the space <SEP> of <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> under
<tb> agitation <SEP> at <SEP> 15 <SEP> at <SEP> 200, <SEP> a <SEP> solution <SEP> formed <SEP> of <SEP> 7.1 <SEP> g
<tb> (0.05 <SEP> mole) <SEP> of methyl <SEP> <SEP>,
<SEP> in <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> of alcohol
<tb> absolute. <SEP> After <SEP> having <SEP> stirred <SEP> for <SEP> 45 <SEP> minutes, <SEP> on <SEP> done
<tb> evaporate <SEP> the <SEP> product, <SEP> at <SEP> the <SEP> temperature <SEP> of the <SEP> water bath,
<tb> under empty <SEP>, <SEP> and <SEP> on <SEP> extract <SEP> the residual <SEP> oil <SEP> by <SEP> ether,
<tb> after <SEP> washing <SEP> to <SEP> water <SEP> from <SEP> the <SEP> ethereal <SEP> layer, <SEP> drying <SEP> on
<tb> S04Na2 <SEP> and <SEP> distflation <SEP> of <SEP> ether, <SEP> on <SEP> gets <SEP> a <SEP> product
<tb> oily <SEP> which <SEP> crystallizes <SEP> on <SEP> contact <SEP>, of <SEP> ether <SEP> of <SEP> petroleum,
<tb> this <SEP> which <SEP> gives <SEP> 9.2 <SEP> g <SEP> (or <SEP> a <SEP> yield <SEP> of <SEP> 86 <SEP> 0/0) <SEP> of
<tb> S-methylated <SEP> derivative,
<SEP> to <SEP> namely <SEP> of <SEP> (3-methylthio-benzo-1,4-thiazine- (2H), 2-y1) substantially pure methyl acetate, having a melting point of 50- 510.
Recrystallization from 25 cm3 of petroleum ether gives 7.8 g (ie a yield of 73%) of the pure S-methyl derivative having a melting point of 510 (paralelipipeds).
Analysis: results for C12H1302NS2 Calculated contents of C: 54.0%; in H: 4.92%; in N: 5.24% Found in C: 55.2%; in H:
5.20%; in N: 5.23% The two examples which follow illustrate the use of compounds obtained in accordance with the invention, in which the nitrogen in position 1 is unsubstituted, for the preparation of corresponding compounds substituted in position 1.
<I> Example A </I> 1H, 3aH-2,3-dihydro-1-ethyl-2-oxo pyrralo (3,2 b) benzo-4,9-thiazine 1.02 g (0.005 mole) are soled of 1H, 3aH-2,3-dihy-dro-2-oxo-pyrrolo (3,2-b) -benzo-4,9-thiazine obtained in Example 6 by heating it under reflux for 10 minutes in 10 cm3 of absolute alcohol containing 0.0056 mole of sodium ethoxide (obtained from 0.13 g of sodium).
Said partly insoluble sodium derivative is refluxed for 20 minutes with 1.56 g (0.01 mol) of ethyl iodide, which gives a clear solution. After evaporating the alcohol and the excess ethyl iodide under vacuum, the residue is taken up in water, then in 2 cm3 of methanol, which causes the crystallization of 0.58 g (i.e. a yield of 50 0/0) of 1H, 3aH-2,3-dihydro-1-ethyl-2-oxo-pyrrolo (3,2-b) - benzo-4,
9-thiazine having a melting point of 890. It is the same compound as that obtained in Example 2 above.
<I> Example B </I> 1H, 3aH- 2,3-dihydro-l- (2-diethylamino-ethyl) -2-oxo-pyrrolo (3,2-b) -benzo-4,9- hydrochloride thiazne
EMI0006.0076
The sodium derivative of 1H, 3aH-2,3-dihydro-2-oxo-pyrrolo (3,2-b) -benzo-4,9-thiazine formed from 4.08 g (0, 02 mol) of this compound and 0.50 g (0.022 atom) of sodium in 40 cm3 of absolute alcohol, working for 30 minutes with 3.0 g (0.022 mol)
of 2-diethylamino-chloroethane. After cooling and filtering off the NaCl formed, the filtrate is evaporated in vacuo and the oily residue of a solution of HCl in alcohol is added, until neutral, which gives 5.8 g (i.e. a yield of 85%. 5%) crystals of the desired hydrochloride, which has a melting point of 228 °.
Recrystallization from 20 cm3 of 95o alcohol gives 5.0 g (ie a yield of 73.5%) of pure hydrochloride having a melting point of 2300. This compound is identical to that obtained in 1. example 4 above.
The following table groups other compounds prepared in accordance with the above examples.
EMI0006.0110
Board
<tb> Analysis
<tb> PF <SEP> C <SEP>% <SEP> H <SEP>% <SEP> N <SEP> 0/0
<tb> Nu <SEP> X <SEP> (solvent <SEP> of <SEP> recryst.) <SEP> Cale. <SEP> Tr. <SEP> Calc. <SEP> Tr. <SEP> Wedge.
<SEP> Tr.
<tb> 1 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 128- <SEP> (MeOH) <SEP> 60.5 <SEP> 60.69 <SEP> 4.62 <SEP> 4.76 <SEP> 12.8 <SEP> 13.0
<tb> 2 <SEP> - <SEP> Cï4 <SEP> - <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> 113 <SEP> 0 <SEP> (MeOH) <SEP> 10.7 <SEP > <B> 10.62 </B>
<tb> 3 <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U> </B> <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U> </B> <SEP> - <SEP> N (CH3) 2, <SEP> HCI <SEP> 270o <SEP> (EtOH <SEP> to <SEP> 95 <SEP> 0/0)
<tb> (decomposition) <SEP> 53.8 <SEP> 53.76 <SEP> 5.82 <SEP> 5.92
<tb> 4 <SEP> - <SEP> <B><U>CH.</U> </B> <SEP> - <SEP> CH.
<SEP> - <SEP> NHCH2, <SEP> HCl <SEP> 238o <SEP> (MeOH <SEP> + <SEP> EtOH) <SEP> 52.3 <SEP> 52.46 <SEP> 5.42 < SEP> 5.52 <SEP> 14.1 <SEP> 14.27
<tb> N (CHs) 2 <SEP>> <SEP> HCl
<tb> 5 <SEP> - <SEP> <B><U>#</U> </B>, <SEP> - <SEP> C / <SEP> 262o <SEP> (MeOH) <SEP> 55 , 2 <SEP> 55.14 <SEP> 6.18 <SEP> 6.33 <SEP> 12.9 <SEP> 12.74
<tb> (decomposition)
<tb> H <SEP> <B> CM </B>
<tb> 6 <SEP> - <SEP> I <B> CH </B> <SEP> - <SEP> #L <SEP> - <SEP> N (CH3) 2, <SEP> HCl <SEP> 235 -240o <SEP> (EtOH <SEP> abs.) <SEP> 55.2 <SEP> 54.70 <SEP> 6.18 <SEP> 6.13 <SEP> 12.9 <SEP> 13.24
<tb> 7 <SEP> -CH2-CH2-N @ <SEP>, HCd <SEP> 215o <SEP> (EtOHabs.) <SEP> 11.9 <SEP> 11.60 Compound No. 5 in the table is prepared as follows
EMI0007.0001
Heated to reflux for 2 hours,
a solution of 10.1 g (0.04 mole) of (2,3-dihydro-3-thiono-1,4-benzothiazin-2-yl) methyl acetate and 4.5 g (0.044 mole) of ( 2-dimethyl-amino-propyl) -amine in 30 ml of absolute alcohol. After having removed the solvent under vacuum, the hydrochloride of the oily base obtained is formed by slow addition of a solution of HCl in ethyl alcohol, until slightly acidic pH: the hydrochloride obtained crystallizes; it is filtered off, washed with absolute alcohol and dried to yield 7.0 g (yield 54 0/0).
By recrystallization from 50 ml of methanol, 4.5 g (301% yield) of pure hydrochloride are obtained. Melting point = 2620 C (decomposition).
(2-Dimethylamino-propyl) -amine can be obtained in a yield of 62 fl / o by reduction of 2-dimethylamino-propionitrile using LIAIH4 in ether. The base, a colorless liquid, boils at 127 ° under 760 mm of mercury, its p-nitro benzamide (hydrochloride) melts at 1770 and its phthalimide at 570.
Other salts. that the hydrochlorides can be prepared as follows 1H, 3aH-dihydro-2,3- (diethylamino-2-ethyl) - 1-oxo-2-pyrrolo (3,2-b) -benzothiazine-4,9 acid fumarate
EMI0007.0039
To an aqueous solution of 0.68 g of the hydrochloride prepared according to Example 5,
50% excess of CO 3 K, 2 M is added: the base which precipitates is extracted with ether, the ethereal solution dried over SO 4 N% and dis tilled ether, which gives the oily base in quantitative yield.
The base is dissolved in 5 cm3 of acetone and the solution of 0.29 g of fumaric acid (25% excess over the theoretical quantity) is added: by trituration, the salt formed crystallizes: it is obtained. 0.70g. This salt is recrystallized from a mixture of acetone and ethanol; 0.55 g are collected; melting point 144o.
The pyrrolobenzothiazines prepared according to the invention can be used in the pharmaceutical industry, certain more especially as hypotensive drugs and as local anesthetics.