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L'invention a trait à la préparation ae nouveaux produits de condensation à action de vitamine K1. Lé procédé conforme à l'invention
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consiste à condenser des monoesters de 2-thyl-l-napthohydroquinone, qui peuvent être obtenus par àiacylation et saponification partielle , avec du phytol, de l'isophytol ou leurs dérivés au moyen d'un agent de condensation aciue, de préférence dans un éther, dans l'aciae formique ou dans l'acide acétique glacial.
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Les monoesters de 2-méthyl-1,/-napthohydroquinone utilisés comme produits de départ peuvent être obtenus à partir de la 2-mêthyl-l,l-naph- tohydroquinone connue, par diacylation et saponification partielle, cette aernière ayant pour résultat l'élimination d'un groupe acyle. D'après le mo-
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de de préparation, on peut établir, pour ces monoesters de 2-méthyl-1.,47naph- tohyaroquinone, la formule de structure suivante:
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A titre d'exemple, la préparation de l'ester monobenzoique de
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2-méthyl-l,t,,-naphtohydroquinone à point de fusion 171 C, est indiquée ciaprès: 100 parties en poins de 2-éthyl-l,l.-naphtohydroquinone sont mises en suspension dans 900 parties en volume d'éther et sont additionnées de 400 parties en volume de pyridine.
On ajoute alors goutte à goutte 270 parties en volume de chlorure de benzoyle à une vitesse suffisante pour porter le mélange de réaction à ébullition mouérée. Ensuite, on chauffe à ébullition pendant 4 heures à reflux et on laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante. La solution est ensuite lavée d'abord à l'eau, puis à l'aciae sulfurique étendu pour en éliminer la pyridine. L'ester dibenzoique
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de 2-méthyl-1,-raphtohynroquirlone forméi commence alors à cristalliser. Après avoir laissé reposer la solution éthérée pendant la nuit, à 0 C, on obtient 180 parties en poids d'ester dibenzoique de 2-méthyl-1,4vnéphtohyàroquinone.
On met en suspension 100 parties en poids d'ester dibenzoique de 2-méthyl-l,l,.-naphtohyaroquinone dans 1000 parties en volume d'éthanol, tout en agitant , puis on ajoute à la suspension ,aans l'espace de 2 heures, goutte à goutte 120 parties en volume d'une solution aqueuse à 10 % a'hyaroxyde de sodium. Ensuite, on soumet à une,agitation pendant 3 heures, on essore pour éliminer un peu ae substance non dissoute et on précipite le produit de réaction avec 5000 parties en volume d'eau. Après essorage ,lavage
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et recrista1lisation dans du benzène, on obtient 40 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-1,4-naphtohyuroquinone à point de fusion 171 C.
Conformément à l'invention, on condense le monoester de 2-méthyl-
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l,4-r;aphtohyaroquinone avec au phytol, de l'isophytol ou leurs dérivés. De préférence, on'utilise l'ester monobenzoique de z-méthyl-1,.-naphtohyâroqui- none, étant donné que le produit de condensation obtenu à partir de cet ester est cristallin et, de ce fait, est particulièrement aisé à purifier. Comme agent de condensation, on utilise des composés acides tels que par exemple, le chlorure de zinc,l'aciae sulfurique, l'acide trichloracétique, l'acide acétique ou l'acide oxalique. L'acide sulfurique'-'. en petites quantités, l'acide formique en grande quantité et le trifluorure de bore, ce dernier particulièrement sous la forme de son éthérate, conviennent particulièrement bien.
Comme solvants, on utilise avantageusement des éthers à chaîne ouverte
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ou cycliques tels que l'éther isopropylique, l'éther éthylique, l'éther bu- tylique et le dioxanne. Lorsqu'on utilise de l'éthérate de trifluorure de bore comme agent de condensation, la gamme ae températures de condensation la plus avantageuse est comprise entre 50 et 1000 G.
En considérant les propriétés et le mode de préparation des nouveaux produits ae condensation conformes à l'invention, on est amené à
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conclure qu'il s'agit das ce cas de monoesters de 2-méthyl-3-phµ%yl-1,4 naphtdhjaroquinone de la formule de structure suivante:
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Ces monoesters ae 2-méth;,Tl 3 phyt;,Tl-1,L naphthohydroquinone pré- sentent l'activité de la vitamine K1 et peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments. Lester monobenzoique de 2-méthyl-3-phytyl-1,4-naphto- hyaroquinone, dans lequel le groupe benzoyle est vraisemblablement fixé sur le groupe hydroxyle en position'1,est un composé cristallin à point ae fusion 77 C.
Exemple 1
On met en suspension 50 parties en poids d'ester monobenzoique
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de 2-méth>=1-1,4-nàphtohyaroquinone à point ae fusion 171 C, dans 500 ,¯2' parties en volume d'éther dibutylique,, on ajoute à la suspension 7 parties en volume d'éthératç de trifluorure de bore et on chauffe à 85 6. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 30 parties en poids d'isophytol dans un laps de temps de 15 minutes. On continue à agiter à 85 pendant 10 minutes, on refroidit, on lave avec une solution étendue ae bicarbonate de sodium et on évapore dans le viae. On reprend le résidu dans 500 parties en volume à'éther de pétrole, on laisse reposer pendant la nuit à 0 C, on essore et on lave à l'éther ae pétrole.
Le résidu retenu sur le filtre est de l'ester mo-
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nobenzoique de 2-méth;1-1,4-naphtohydroquinone n'ayant pas réagi. L'éther de pétrole est éliminé par aistillation et le résidu est recristallisé dans 100 parties en volume a'un mélange métbanol-éthanol 1:1, à -20 C. On obtient 40 à 45 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-3-phytyl- 1,4-naphtohyaroqinone. Après une nouvelle recristallisation, le composé fond à 77 C.
Exemple 2
On procède comme dans l'exemple 1, mais on utilise, à la place d'isophytol, une quantité égale de phytol.
Exemple On procèae comme dans l'exemple 1, mais on utilise, à la place d'isophytol, 32 parties en poids d'éther phytylméthylique.
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Exemple 4
On procède comme dans l'exemple 1, mais on utilise, à la place d'isophytol, 34 parties en poids d'acétate de phytyle.
Exemple 5
10 parties en poias d'ester monobenzoique de 2-méthyl-1,4-naphtohydroquinone à point de fusion 171 C, sont mises en suspension dans 200 parties en volume d'aciue formique. On ajoute alors goutte à goutte, dans l'espace de 15 minutes, 5 parties en poids d'isophytol à 20 C. On continue à agiter pendant 5 heures 1/2 à 20 C et on évapore dans le vide. On reprend le résidu dans l'éther de pétrole, puis on le laisse reposer pendant environ 2 heures à 0 C. Après essorage et séchage, on récupère 6,25 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-1,4-naphtohydroquinone. La fraction d'éther de pétrole est à nouveau évaporée et le résidu est recristallisé dans 16 parties en volume d'éthanol.
On obtient 4 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-3-phytyl-l,4-naphtohydroquinone.
Exemple 6
On procède comme dans l'exemple 1, mais on utilise comme solvant, à la place de l'éther aibutylique, 300 parties en volume d'acide acétique glacial.
Exemple 7 On dissout 2 parties en poids d'ester monobenzoique de 2-méthyl-
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1,4-naphtohyaroquinone à point de fusion 171 C, dans 20 parties en volume de dioxanne et on ajoute à la solution 0,3 partie en volume d'un mélange de dioxanne et d'acide sulfurique, mélange qui contient, dans 100 parties en volume, 33 parties en poids d'acide sulfurique. Le mélange est alors chauffé à 50 C. On ajoute goutte à goutte 2,15 parties en poids d'isophytol et on - chauffe pendant 1 heure à 50 C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on reprend la partie organique dans de l'éther , on lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium et on évapore. On ajoute au résidu de l'éther de pétrole et on le refroidit pendant 2 heures à 0 C.
L'ester monobenzoique de 2-méthyl-1,4-naphtohydroquinone précipité est essoré, le filtrat est évaporé et le résiau est refroidi à -20 C, dans un mélange mé-
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thanol-éthallol 1:1. L'ester monobenzoique de 2bméthyl-3-phytyl-1,4-napàtohy- droquinone formé cristallise et est réparé.
Exemple 8
On conaense 50 parties en poias d'ester monoacétique de 2-méthyl- 1,4-naphtohyaroquinone avec 30 parties en poids d'isophytol et on élimine la substance de départ en excès de la manière décrite dans l'exemple 1. Après élimination de l'éther de pétrole par distillation, on obtient 50 parties en poids d'un sirop constitué par de l'ester monoacétique de 2-méthyl-3-phytyl-
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l,4-naphtohyàroquinone à 80% environ.
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The invention relates to the preparation of new condensation products with vitamin K1 action. The process according to the invention
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consists in condensing monoesters of 2-thyl-1-napthohydroquinone, which can be obtained by aiacylation and partial saponification, with phytol, isophytol or their derivatives by means of an acid condensing agent, preferably in an ether , in formic aciae or in glacial acetic acid.
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The monoesters of 2-methyl-1, / - napthohydroquinone used as starting materials can be obtained from the known 2-methyl-1,1-naph-tohydroquinone by diacylation and partial saponification, the latter resulting in the removal of an acyl group. According to the mo-
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of preparation, one can establish, for these monoesters of 2-methyl-1., 47naph-tohyaroquinone, the following structural formula:
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For example, the preparation of the monobenzoic ester of
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2-methyl-l, t ,, - naphthohydroquinone with melting point 171 C, is indicated below: 100 parts in points of 2-ethyl-l, l.-naphthohydroquinone are suspended in 900 parts by volume of ether and 400 parts by volume of pyridine are added.
270 parts by volume of benzoyl chloride are then added dropwise at a rate sufficient to bring the reaction mixture to a soft boil. Then, heated to boiling for 4 hours at reflux and allowed to stand overnight at room temperature. The solution is then washed first with water, then with extended sulfuric acid to remove the pyridine. Dibenzoic ester
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of 2-methyl-1, -raphtohynroquirlone formed then begins to crystallize. After leaving the ethereal solution to stand overnight at 0 ° C., 180 parts by weight of 2-methyl-1,4vnephtohyàroquinone dibenzoic ester are obtained.
100 parts by weight of 2-methyl-1,1,1-naphthohyaroquinone dibenzoic ester are suspended in 1000 parts by volume of ethanol, while stirring, and then added to the suspension, in the space of 2 hours, dropwise 120 parts by volume of a 10% aqueous solution of sodium hyaroxide. Then, it is subjected to stirring for 3 hours, filtered to remove a little undissolved substance and the reaction product is precipitated with 5000 parts by volume of water. After spinning, washing
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and recrystallization from benzene, 40 parts by weight of 2-methyl-1,4-naphthohyuroquinone monobenzoic ester of melting point 171 C.
In accordance with the invention, the 2-methyl monoester is condensed.
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1,4-r; aphtohyaroquinone with phytol, isophytol or their derivatives. Preferably, the monobenzoic ester of z-methyl-1,.-Naphthohyâroquinone is used, since the condensation product obtained from this ester is crystalline and, therefore, is particularly easy to purify. As the condensing agent, acidic compounds such as, for example, zinc chloride, sulfuric acid, trichloroacetic acid, acetic acid or oxalic acid are used. Sulfuric acid '-'. In small amounts, formic acid in large amounts and boron trifluoride, the latter particularly in the form of its etherate, are particularly suitable.
As solvents, open chain ethers are advantageously used.
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or cyclics such as isopropyl ether, ethyl ether, butyl ether and dioxane. When boron trifluoride etherate is used as the condensing agent, the most preferred condensing temperature range is from 50 to 1000 G.
Considering the properties and the method of preparation of the new condensation products in accordance with the invention, we are led to
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conclude that it is in this case of monoesters of 2-methyl-3-phµ% yl-1,4 naphtdhjaroquinone of the following structural formula:
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These ae 2-meth ;, Tl 3 phyt ;, Tl-1, L naphthohydroquinone monoesters exhibit vitamin K1 activity and can therefore be used as drugs. 2-Methyl-3-phytyl-1,4-naphthohyaroquinone monobenzoic ester, in which the benzoyl group is presumably attached to the hydroxyl group at position 1, is a crystalline compound with a melting point of 77 C.
Example 1
50 parts by weight of monobenzoic ester are suspended
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of 2-meth> = 1-1,4-naphthohyaroquinone with a melting point of 171 C, in 500, ¯2 'parts by volume of dibutyl ether, is added to the suspension 7 parts by volume of trifluoride etherate boron and heated to 856. While stirring, 30 parts by weight of isophytol are added dropwise over a period of 15 minutes. Stirring is continued at 85 for 10 minutes, cooled, washed with an extensive solution of sodium bicarbonate and evaporated in the viae. The residue is taken up in 500 parts by volume of petroleum ether, left to stand overnight at 0 ° C., filtered off and washed with petroleum ether.
The residue retained on the filter is mo- ester.
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unreacted 2-meth; 1-1,4-naphthohydroquinone nobenzoic acid. The petroleum ether is removed by aistillation and the residue is recrystallized from 100 parts by volume of a metbanol-ethanol mixture 1: 1, at -20 C. 40 to 45 parts by weight of 2- monobenzoic ester are obtained. methyl-3-phytyl-1,4-naphthohyaroqinone. After recrystallization again, the compound melts at 77 ° C.
Example 2
The procedure is as in Example 1, but instead of isophytol, an equal amount of phytol is used.
Example The procedure is as in Example 1, but instead of isophytol, 32 parts by weight of phytylmethyl ether is used.
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Example 4
The procedure is as in Example 1, but instead of isophytol, 34 parts by weight of phytyl acetate are used.
Example 5
10 parts by weight of 2-methyl-1,4-naphthohydroquinone monobenzoic ester with a melting point of 171 ° C. are suspended in 200 parts by volume of formic acid. 5 parts by weight of isophytol are then added dropwise over 15 minutes at 20 ° C. Stirring is continued for 5 1/2 hours at 20 ° C. and evaporated in vacuo. The residue is taken up in petroleum ether and then left to stand for about 2 hours at 0 ° C. After filtering off and drying, 6.25 parts by weight of 2-methyl-1,4- monobenzoic ester are recovered. naphthohydroquinone. The petroleum ether fraction is evaporated again and the residue is recrystallized from 16 parts by volume of ethanol.
4 parts by weight of 2-methyl-3-phytyl-1,4-naphthohydroquinone monobenzoic ester are obtained.
Example 6
The procedure is as in Example 1, but used as solvent, instead of aibutyl ether, 300 parts by volume of glacial acetic acid.
Example 7 2 parts by weight of 2-methyl- monobenzoic ester are dissolved.
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1,4-naphthohyaroquinone with melting point 171 C, in 20 parts by volume of dioxane and to the solution is added 0.3 part by volume of a mixture of dioxane and sulfuric acid, which mixture contains, in 100 parts by volume, 33 parts by weight of sulfuric acid. The mixture is then heated to 50 ° C. 2.15 parts by weight of isophytol are added dropwise and the mixture is heated for 1 hour at 50 ° C. After cooling, water is added, the organic part is taken up in ether, the ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and evaporated. Petroleum ether is added to the residue and cooled for 2 hours at 0 ° C.
The precipitated 2-methyl-1,4-naphthohydroquinone monobenzoic ester is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is cooled to -20 ° C. in a mixed mixture.
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thanol-ethallol 1: 1. The 2bmethyl-3-phytyl-1,4-napàtohy-droquinone monobenzoic ester formed crystallizes and is repaired.
Example 8
50 parts by weight of 2-methyl-1,4-naphthohyaroquinone monoacetic ester were condensed with 30 parts by weight of isophytol and the excess starting material was removed as described in Example 1. After removal of petroleum ether by distillation, 50 parts by weight of a syrup consisting of 2-methyl-3-phytyl- monoacetic ester are obtained.
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About 80% 1,4-naphthohyàroquinone.