BE528400A - - Google Patents

Description

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   La demanderesse a trouvé que l'on parvient à un sédatif théra- peutique de grande valeur d'un type nouveau en faisant agir sur de l'éthy- lamine un azide de formule générale R-CO-N3, dans laquelle R représente le radical de l'acide D-lysergique ou D-isolysergique C15H15N2, ce qui con- duit à un mélange d'éthylamide des acides D-lysergique et D-isolysergique, mélange dont on isole l'éthylamide de l'acide D-lysergique et dont on trans- forme ensuite l'autre composant, à savoir l'éthylamide de l'acide D-isoly- sergique, par l'action réitérée dialcalis ou d'acides, en éthylamide de l'acide D-lysergique qu'on sépare après chaque opération. 



   Pour cette réaction, on peut employer comme dissolvant tout li- quide dans lequel les deux composants sont suffisamment solubles et qui ne réagit pas lui-même avec l'un ou l'autre d'entre eux, par exemple l'éther, le benzène, des alcools secondaires, tels que l'alcool isobutylique, etc. 



  La température de la réaction peut varier dans une large mesure, on opérera de préférence à la température ordinaire. 



   Comme on le sait, les dérivés de l'acide lysergique se transforment facilement en leurs isomères stériques de l'acide isolysergique et inversement, par mise en solution ou par réaction chimique. On parvient ainsi toujours à un état d'équilibre des deux stéréoisomères. Ainsi, en partant de l'azide D-lysergique aussi bien qu'en partant de l'azide D-isolysergique, on obtient un mélange d'éthylamide des acides lysergique et isolysergique. 



   Pour séparer l'un de l'autre les éthylamides isomères des acides lysergique et isolysergique, on peut se servir par exemple de l'adsorption chromatographique. Les dérivés de l'acide lysergique sont, dans la règle, retenus pluse fortement par l'oxyde d'aluminium que ceux de l'acide isolysergique, le sorte qu'une élution séparée est possible. Mais on peut aussi employer d'autres méthodes de séparation, telles que la cristallisation fractionnée des bases ou de sels appropriés, la répartition par contre-courant, etc. 



   L'éthylamide de l'acide D-isolysergique encore présent après qu'on a éloigné celui de l'acide D-lysergique peut, en solution, être à son tour transformé en un mélange d'éthylamide des acides D-lysergique et Disolysergique. On parvient plus rapidement à l'état d'équilibre en ajoutant à la solution un alcali ou un acide. On peut, par exemple, dissoudre dans l'alcool l'éthyl-amide de l'acide D-isolysergique et ajouter une solution de potasse caustique dans l'alcool aqueux à 50%, ou bien on laisse reposer durant longtemps une solution   d'étbylamide   de l'acide D-isolysergique dans du méthanol contenant 10% d'acide acétique glacial. 



   L'éthylamide de l'acide D-lysergique cristallise assez difficilement comme base libre et de plus se montre peu soluble dans l'eau. Pour l'isoler et le purifier, ainsi que pour préparer des solutions aqueuses utilisables en clinique, il est donc avantageux d'utiliser la propriété qu'il a de former des sels cristallisant facilement et bien solubles dans l'eau. Par exemple, le tartrate neutre cristallise très bien dans le méthanol, ce qui permet d'isoler aisément le composé et de l'obtenir à l'état pur. Le tartrate d'éthylamide de l'acide D-lysergique se dissout très facilement dans l'eau; la solution aqueuse est stable et se prête bien à l'usage clinique. 



   Pour exécuter le procédé, on peut, par exemple, mélanger en les refroidissant une solution d'azide D-isolysergique dans l'éther et une solution dans l'éther   d'éthylamine   en excès et, après avoir réchauffé lentement jusqu'à la température ordinaire et laissé reposer peu de temps à 20  environ, on élimine l'acide azothydrique formé en évaporant avec précaution le dissolvant et l'on isole le mélange ainsi obtenu d'éthylamide des acides D-lysergique et D-isolysergique. On peut séparer les deux éthy- 

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   lamides,   par exemple, par adsorption sur l'oxyde d'aluminium. 



   L'éthylamide de l'acide D-lysergique obtenu selon le procédé cidessus est un sédatif remarquable et manifeste à l'emploi clinique un effet adynamisant (H.Solms, Journal Suisse de Médecine, 83, 356, [1953]). Il est capable de réprimer de façon marquée les états d'excitation hallucinatoire   paranoide.   Il n'y a pas simple cessation des hallucinations, mais les malades, rendus adynamiques et apathiques, deviennent indifférents à leurs hallucinations par appaisement de l'excitation psychomotrice, sans toutefois s'endormir. Il est frappant de constater que des doses aussi faibles que   0,5   à 0,75 mg par voie sous-cutanée ou 1-2 mg par voie orale sont efficaces.

   Ces doses provoquent chez l'individu normal un état adynamique de nature plutôt schizophrénique avec indifférence, paralysation de la volonté et dépersonnalisation poussée-sans sommeil -, tandis qu'elles calment les états d'excitation hallucinatoire paranoïde des schizophréniques comme le ferait une lobotomie chimique réversible. Enfin, l'éthylamide de l'acide D-lysergique peut être employé chez de tels malades également comme somnifère, moins dans le sens d'un hypnotique véritable que bien plutôt en provoquant le passage du système nerveux végatif dans son ensemble   à   la phase trophotrope.

   La haute efficacité de l'éthylamide de l'acide Dlysergique devient patente si on le compare à des doses d'efficacité égale d'autres sédatifs: Pour l'action somnifère, 0,5 mg de tartrate d'éthylamide de l'acide D-lysergique par voie sous-cutanée ou 1 mg par voie orale équivalent à 1 - 3 g de chloral ou à 0,8 g de sulphonal. En résumé, on constate que l'éthylamide de l'acide D-lysergique constitue un sédatif de type nouveau dont   l'efficacité   apparaît surtout chez les malades mentaux. Le mécanisme de son action ne l'apparente pas au groupe des hypnotiques et narcotiques somnifères du type barbiturique, car l'éthylamide de l'acide Dlysergique provoque un sommeil qu'il est possible d'interrompre et manifeste en outre un effet d'adynamie et d'appaisement, tel qu'il nous est connu par la lobotomie. 



  EXEMPLE 1. 



   On mélange à 0  une solution dans l'éther de 1 g d'azide D-lysergique (préparation selon A. Stoll et A.   Hofmann,   Helv.   26.   953 e D-lyavec une solution de 3,5 g   d'éthylamine   dans 25 cm3 d'éther. Après un repos de 5 heures à   20 ,   on éloigne l'acide azothydrique qui s'est formé, en l'extrayant par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, et l'on évapore le dissolvant sous pression réduite après avoir séché la solution sur du sulfate de sodium. On obtient ainsi 0,90 g d'un résidu amorphe consistant en un mélange d'éthylamide des acides D-lysergique et D-isolysergique. 



   Pour séparer les deux stéréoisomères, on chromatographie le produit brut en solution chloroformique contenant 0,5 % d'alcool au moyen d'une colonne de 180 g d'oxyde d'aluminium. Il se forme deux zones nettement séparées l'une de l'autre. La zone inférieure est large, elle passe rapidement dans le filtrat et donne, après évaporation du chloroforme,   0,75g   d;éthylamide de l'acide   D-isolysergique.   En cristallisant le résidu dans peu d'acétone, on obtient des prismes et des polyèdres massifs se terminant en biais, fondant à 188  (corr. ) avec décomposition. 



  C18H21ON3 calculé C 73,19 H   7,17     Il     14,23 %   trouvé 73,20   7,51     14,09 %  
La substance montre un pouvoir rotatoire spécifique. 



   [Ó]20= +   4760   (c = 0,35 dans la pyridine). 



   On élue la zone supérieure plus fortement adsorbée par du chlo-   roforme   contenant 2 % d'alcool : elle livre   0,13   g d'éthyl-amide de l'acide 

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D-lysergique. La base libre cristallise dans l'acétate d'éthyle en pla- quettes allongées hexagonales qui fondent à 153-155  (corr. ) avec décom- position. Pour l'analyse, on sèche le composé à 1000 au vide poussé. 



   C18H21ON3 calculé C 73,19 H7, 17 N 14,23% trouvé 73;05   7,14   14,37% 
Le composé montre un pouvoir rotatoire spécifique [Ó]20=0 66  (c = 0,3 dans le   chloroforme).   



   En dissolvant dans le méthanol des quantités équimoléculaires d'éthylamide de l'acide D-lysergique et d'acide D-tartrique, on obtient le tartrate d'éthylamide de l'acide D-lysergique en touffes de fines ai- guilles. Le tartrate se dissout très facilement dans l'eau. Il commence à fondre avec brunissement à 145  et fond avec décomposition entre 147 et 
151  (corr. ). Au cours de la dessication à 80  au vide poussé, pour l'a- nalyse élémentaire, on constate une perte de poids de 0,7 %. 



   (C18H21ON3)2.C4H6O6 calculé C   64,85   H 6,53 N   11,35   trouvé 64,63 6,82 11,43 % 
La substance montre un pouvoir rotatoire spécifique [Ó]20   + 72    (c = 0,3 dans l'alcool aqueux à 50%) 
Pour transformer en son isomère   stérique   l'étbylamide de l'acide 
D-isolysergique, on   procéde   par exemple de la façon suivante : On dissout 
1 g d'éthylamide de l'acide D-isolysergique dans 100 cm3 d'alcool absolu et traite par 10 cm3 de potasse caustique 4 normale dans de l'alcool aqueux à   50%.   On laisse reposer à l'abri de la lumière et à température ordinaire durant deux heures.

   On dilue ensuite la solution rouge-brun par un volume égal d'éther, neutralise la potasse caustique en saturant à 0  par de l'a- cide carbonique et essore le carbonate de potassium qui   s'est   déposé. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, reprend le résidu par peu de chloroforme et essore à nouveau un peu de carbonate de potassium resté non-dissous. Comme il a été décrit plus haut, on chromatographie la solution de chloroforme pour scinder le mélange d'éthylamide des acides D- lysergique et D-isolysergique, qu'elle contient dans le rapport 1:1 à peu près. On obtient ainsi 0,4 g d'éthylamide de l'acide D-lysergique et envi- ron   0,4   g d'éthylamide de l'acide   D-isolyserique;   l'on peut à nouveau sou- mettre celui-ci à une transposition. 



  EXEMPLE 2.    



  On dissout 1 g d'azide D-lysergique dans 30 cm3 d'alcool isoporpylique et traite à 0  par une solution de 3,5 g d'étbylamine dans 20 cm   du même dissolvant. On laisse reposer une nuit à 0  à l'abri de la lumière et chasse le dissolvant sous pression réduite dans un bain à 30 . On reprend   le résidu,,par 100 cm3 de chloroforme et traite la solution chloroformique par 30 cm d'une solution aqueuse 1 normale d'bydrogénocarbonate, puis par   l'eau à deux reprises. Après séchage de la solution de chloroforme sur du sulfate de sodium et évaporation du dissolvant, on obtient un résidu de 0,9 g consistant en un mélange   d'éthylamide   des acides D-lysergique et   D-isoly-   sergique. 



   Pour séparer l'une de l'autre les formes lysergique et isolyser- gique, on chromatographie le produit brut dissous dans du chloroforme con- tenant 0,5 % d'alcool au moyen d'une colonne de 180 g d'oxyde d'aluminium. 



  Il se forme deux zones nettement séparées. 



   La zone inférieure est large; elle passe rapidement dans le fil- trat et donne, après évaporation du chloroforme, 0,3 g d'éthylamide de l'a- 

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 cide isolysergique. En cristallisant le résidu dans peu d'acétone, on ob- tient des prismes et des polyèdres massifs terminés en biais, fondant à 188  (corr. ) avec décomposition. 



   La substance montre un pouvoir rotatoire spécifique. 



  [Ó]20   = +   4760 (c = 0,35 dans la pyridine). 



   On élue la zone supérieure plus fortement adsorbée par du chlo- roforme contenant 2% d'alcool; elle livre 0,45 g d'éthylamide de l'acide D-lysergique. La base libre cristallise dans l'acétate d'éthyle en pla- quettes allongées hexagonales qui fondent avec décomposition à 153-155  (corr.) 
Le composé montre un pouvoir rotatoire spécifique. 



   [Ó]20   = - 66    (c = 0,3 dans le chloroforme). 



   En dissolvant dans le méthanol des quantités équimoléculaires d'éthylamide de l'acide D-lysergique et d'acide D-tartrique, on obtient le tartrate d'éthylamide de l'acide D-lysergique en touffes de fines ai- guilles. Le tartrate se dissout très facilement dans l'eau. Il commence à fondre avec brunissement à   1450   et fond avec   décompositionentre   147 et 151  (corr.). 



   Le composé possède un pouvoir rotatoire spécifique. 



   [Ó]20 =+72  (c=0,8 dans l'alcool aqueux à 50%).

Claims (1)

1. RESUME.

   La présente invention.comprend notamment : 1 ) A titre de produits industriels nouveaux, l'éthylamide de l'acide D-lysergique et son tartrate, de même que l'éthyl-amide de l'acide D-isolysergique; 2 ) Un procédé permettant de préparer un sédatif thérapeutique de grande valeur d'un type nouveau en faisant agir sur de l'éthylamine un azide de formule générale R-CO-N3, dans laquelle R représente le radical de l'acide D-lysergique ou D-isolysergique C15H15N2, ce qui conduit à un mélange d'éthylamide des acides D-lysergique 5et D-ïsolysergique, mélange dont on isole l'éthylamide de l'acide D-lysergique et dont on transforme ensuite l'autre composant, à savoir l'éthylamide de l'acide D-isolysergi- que, par l'action réitérée d'alcalis ou d'acides,

   en éthylamide de l'acide D-lysergique qu'on sépare après chaque opération.