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La demanderesse a trouvé que l'on parvient à un sédatif théra- peutique de grande valeur d'un type nouveau en faisant agir sur de l'éthy- lamine un azide de formule générale R-CO-N3, dans laquelle R représente le radical de l'acide D-lysergique ou D-isolysergique C15H15N2, ce qui con- duit à un mélange d'éthylamide des acides D-lysergique et D-isolysergique, mélange dont on isole l'éthylamide de l'acide D-lysergique et dont on trans- forme ensuite l'autre composant, à savoir l'éthylamide de l'acide D-isoly- sergique, par l'action réitérée dialcalis ou d'acides, en éthylamide de l'acide D-lysergique qu'on sépare après chaque opération.
Pour cette réaction, on peut employer comme dissolvant tout li- quide dans lequel les deux composants sont suffisamment solubles et qui ne réagit pas lui-même avec l'un ou l'autre d'entre eux, par exemple l'éther, le benzène, des alcools secondaires, tels que l'alcool isobutylique, etc.
La température de la réaction peut varier dans une large mesure, on opérera de préférence à la température ordinaire.
Comme on le sait, les dérivés de l'acide lysergique se transforment facilement en leurs isomères stériques de l'acide isolysergique et inversement, par mise en solution ou par réaction chimique. On parvient ainsi toujours à un état d'équilibre des deux stéréoisomères. Ainsi, en partant de l'azide D-lysergique aussi bien qu'en partant de l'azide D-isolysergique, on obtient un mélange d'éthylamide des acides lysergique et isolysergique.
Pour séparer l'un de l'autre les éthylamides isomères des acides lysergique et isolysergique, on peut se servir par exemple de l'adsorption chromatographique. Les dérivés de l'acide lysergique sont, dans la règle, retenus pluse fortement par l'oxyde d'aluminium que ceux de l'acide isolysergique, le sorte qu'une élution séparée est possible. Mais on peut aussi employer d'autres méthodes de séparation, telles que la cristallisation fractionnée des bases ou de sels appropriés, la répartition par contre-courant, etc.
L'éthylamide de l'acide D-isolysergique encore présent après qu'on a éloigné celui de l'acide D-lysergique peut, en solution, être à son tour transformé en un mélange d'éthylamide des acides D-lysergique et Disolysergique. On parvient plus rapidement à l'état d'équilibre en ajoutant à la solution un alcali ou un acide. On peut, par exemple, dissoudre dans l'alcool l'éthyl-amide de l'acide D-isolysergique et ajouter une solution de potasse caustique dans l'alcool aqueux à 50%, ou bien on laisse reposer durant longtemps une solution d'étbylamide de l'acide D-isolysergique dans du méthanol contenant 10% d'acide acétique glacial.
L'éthylamide de l'acide D-lysergique cristallise assez difficilement comme base libre et de plus se montre peu soluble dans l'eau. Pour l'isoler et le purifier, ainsi que pour préparer des solutions aqueuses utilisables en clinique, il est donc avantageux d'utiliser la propriété qu'il a de former des sels cristallisant facilement et bien solubles dans l'eau. Par exemple, le tartrate neutre cristallise très bien dans le méthanol, ce qui permet d'isoler aisément le composé et de l'obtenir à l'état pur. Le tartrate d'éthylamide de l'acide D-lysergique se dissout très facilement dans l'eau; la solution aqueuse est stable et se prête bien à l'usage clinique.
Pour exécuter le procédé, on peut, par exemple, mélanger en les refroidissant une solution d'azide D-isolysergique dans l'éther et une solution dans l'éther d'éthylamine en excès et, après avoir réchauffé lentement jusqu'à la température ordinaire et laissé reposer peu de temps à 20 environ, on élimine l'acide azothydrique formé en évaporant avec précaution le dissolvant et l'on isole le mélange ainsi obtenu d'éthylamide des acides D-lysergique et D-isolysergique. On peut séparer les deux éthy-
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lamides, par exemple, par adsorption sur l'oxyde d'aluminium.
L'éthylamide de l'acide D-lysergique obtenu selon le procédé cidessus est un sédatif remarquable et manifeste à l'emploi clinique un effet adynamisant (H.Solms, Journal Suisse de Médecine, 83, 356, [1953]). Il est capable de réprimer de façon marquée les états d'excitation hallucinatoire paranoide. Il n'y a pas simple cessation des hallucinations, mais les malades, rendus adynamiques et apathiques, deviennent indifférents à leurs hallucinations par appaisement de l'excitation psychomotrice, sans toutefois s'endormir. Il est frappant de constater que des doses aussi faibles que 0,5 à 0,75 mg par voie sous-cutanée ou 1-2 mg par voie orale sont efficaces.
Ces doses provoquent chez l'individu normal un état adynamique de nature plutôt schizophrénique avec indifférence, paralysation de la volonté et dépersonnalisation poussée-sans sommeil -, tandis qu'elles calment les états d'excitation hallucinatoire paranoïde des schizophréniques comme le ferait une lobotomie chimique réversible. Enfin, l'éthylamide de l'acide D-lysergique peut être employé chez de tels malades également comme somnifère, moins dans le sens d'un hypnotique véritable que bien plutôt en provoquant le passage du système nerveux végatif dans son ensemble à la phase trophotrope.
La haute efficacité de l'éthylamide de l'acide Dlysergique devient patente si on le compare à des doses d'efficacité égale d'autres sédatifs: Pour l'action somnifère, 0,5 mg de tartrate d'éthylamide de l'acide D-lysergique par voie sous-cutanée ou 1 mg par voie orale équivalent à 1 - 3 g de chloral ou à 0,8 g de sulphonal. En résumé, on constate que l'éthylamide de l'acide D-lysergique constitue un sédatif de type nouveau dont l'efficacité apparaît surtout chez les malades mentaux. Le mécanisme de son action ne l'apparente pas au groupe des hypnotiques et narcotiques somnifères du type barbiturique, car l'éthylamide de l'acide Dlysergique provoque un sommeil qu'il est possible d'interrompre et manifeste en outre un effet d'adynamie et d'appaisement, tel qu'il nous est connu par la lobotomie.
EXEMPLE 1.
On mélange à 0 une solution dans l'éther de 1 g d'azide D-lysergique (préparation selon A. Stoll et A. Hofmann, Helv. 26. 953 e D-lyavec une solution de 3,5 g d'éthylamine dans 25 cm3 d'éther. Après un repos de 5 heures à 20 , on éloigne l'acide azothydrique qui s'est formé, en l'extrayant par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, et l'on évapore le dissolvant sous pression réduite après avoir séché la solution sur du sulfate de sodium. On obtient ainsi 0,90 g d'un résidu amorphe consistant en un mélange d'éthylamide des acides D-lysergique et D-isolysergique.
Pour séparer les deux stéréoisomères, on chromatographie le produit brut en solution chloroformique contenant 0,5 % d'alcool au moyen d'une colonne de 180 g d'oxyde d'aluminium. Il se forme deux zones nettement séparées l'une de l'autre. La zone inférieure est large, elle passe rapidement dans le filtrat et donne, après évaporation du chloroforme, 0,75g d;éthylamide de l'acide D-isolysergique. En cristallisant le résidu dans peu d'acétone, on obtient des prismes et des polyèdres massifs se terminant en biais, fondant à 188 (corr. ) avec décomposition.
C18H21ON3 calculé C 73,19 H 7,17 Il 14,23 % trouvé 73,20 7,51 14,09 %
La substance montre un pouvoir rotatoire spécifique.
[Ó]20= + 4760 (c = 0,35 dans la pyridine).
On élue la zone supérieure plus fortement adsorbée par du chlo- roforme contenant 2 % d'alcool : elle livre 0,13 g d'éthyl-amide de l'acide
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D-lysergique. La base libre cristallise dans l'acétate d'éthyle en pla- quettes allongées hexagonales qui fondent à 153-155 (corr. ) avec décom- position. Pour l'analyse, on sèche le composé à 1000 au vide poussé.
C18H21ON3 calculé C 73,19 H7, 17 N 14,23% trouvé 73;05 7,14 14,37%
Le composé montre un pouvoir rotatoire spécifique [Ó]20=0 66 (c = 0,3 dans le chloroforme).
En dissolvant dans le méthanol des quantités équimoléculaires d'éthylamide de l'acide D-lysergique et d'acide D-tartrique, on obtient le tartrate d'éthylamide de l'acide D-lysergique en touffes de fines ai- guilles. Le tartrate se dissout très facilement dans l'eau. Il commence à fondre avec brunissement à 145 et fond avec décomposition entre 147 et
151 (corr. ). Au cours de la dessication à 80 au vide poussé, pour l'a- nalyse élémentaire, on constate une perte de poids de 0,7 %.
(C18H21ON3)2.C4H6O6 calculé C 64,85 H 6,53 N 11,35 trouvé 64,63 6,82 11,43 %
La substance montre un pouvoir rotatoire spécifique [Ó]20 + 72 (c = 0,3 dans l'alcool aqueux à 50%)
Pour transformer en son isomère stérique l'étbylamide de l'acide
D-isolysergique, on procéde par exemple de la façon suivante : On dissout
1 g d'éthylamide de l'acide D-isolysergique dans 100 cm3 d'alcool absolu et traite par 10 cm3 de potasse caustique 4 normale dans de l'alcool aqueux à 50%. On laisse reposer à l'abri de la lumière et à température ordinaire durant deux heures.
On dilue ensuite la solution rouge-brun par un volume égal d'éther, neutralise la potasse caustique en saturant à 0 par de l'a- cide carbonique et essore le carbonate de potassium qui s'est déposé. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, reprend le résidu par peu de chloroforme et essore à nouveau un peu de carbonate de potassium resté non-dissous. Comme il a été décrit plus haut, on chromatographie la solution de chloroforme pour scinder le mélange d'éthylamide des acides D- lysergique et D-isolysergique, qu'elle contient dans le rapport 1:1 à peu près. On obtient ainsi 0,4 g d'éthylamide de l'acide D-lysergique et envi- ron 0,4 g d'éthylamide de l'acide D-isolyserique; l'on peut à nouveau sou- mettre celui-ci à une transposition.
EXEMPLE 2.
On dissout 1 g d'azide D-lysergique dans 30 cm3 d'alcool isoporpylique et traite à 0 par une solution de 3,5 g d'étbylamine dans 20 cm du même dissolvant. On laisse reposer une nuit à 0 à l'abri de la lumière et chasse le dissolvant sous pression réduite dans un bain à 30 . On reprend le résidu,,par 100 cm3 de chloroforme et traite la solution chloroformique par 30 cm d'une solution aqueuse 1 normale d'bydrogénocarbonate, puis par l'eau à deux reprises. Après séchage de la solution de chloroforme sur du sulfate de sodium et évaporation du dissolvant, on obtient un résidu de 0,9 g consistant en un mélange d'éthylamide des acides D-lysergique et D-isoly- sergique.
Pour séparer l'une de l'autre les formes lysergique et isolyser- gique, on chromatographie le produit brut dissous dans du chloroforme con- tenant 0,5 % d'alcool au moyen d'une colonne de 180 g d'oxyde d'aluminium.
Il se forme deux zones nettement séparées.
La zone inférieure est large; elle passe rapidement dans le fil- trat et donne, après évaporation du chloroforme, 0,3 g d'éthylamide de l'a-
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cide isolysergique. En cristallisant le résidu dans peu d'acétone, on ob- tient des prismes et des polyèdres massifs terminés en biais, fondant à 188 (corr. ) avec décomposition.
La substance montre un pouvoir rotatoire spécifique.
[Ó]20 = + 4760 (c = 0,35 dans la pyridine).
On élue la zone supérieure plus fortement adsorbée par du chlo- roforme contenant 2% d'alcool; elle livre 0,45 g d'éthylamide de l'acide D-lysergique. La base libre cristallise dans l'acétate d'éthyle en pla- quettes allongées hexagonales qui fondent avec décomposition à 153-155 (corr.)
Le composé montre un pouvoir rotatoire spécifique.
[Ó]20 = - 66 (c = 0,3 dans le chloroforme).
En dissolvant dans le méthanol des quantités équimoléculaires d'éthylamide de l'acide D-lysergique et d'acide D-tartrique, on obtient le tartrate d'éthylamide de l'acide D-lysergique en touffes de fines ai- guilles. Le tartrate se dissout très facilement dans l'eau. Il commence à fondre avec brunissement à 1450 et fond avec décompositionentre 147 et 151 (corr.).
Le composé possède un pouvoir rotatoire spécifique.
[Ó]20 =+72 (c=0,8 dans l'alcool aqueux à 50%).
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The Applicant has found that a valuable therapeutic sedative of a new type is obtained by causing an azide of the general formula R-CO-N3 to act on ethylamine, in which R represents the radical of D-lysergic or D-isolysergic acid C15H15N2, which leads to a mixture of ethylamide of D-lysergic and D-isolysergic acids, a mixture from which the ethylamide of D-lysergic acid is isolated and from which the other component, namely the ethylamide of D-isoly- sergic acid, is then converted by the repeated action of dialkalis or acids, into ethylamide of D-lysergic acid which is separated afterwards each operation.
For this reaction, any liquid in which the two components are sufficiently soluble and which does not itself react with either of them, for example ether, benzene, can be used as a solvent. , secondary alcohols, such as isobutyl alcohol, etc.
The reaction temperature can vary to a large extent, preferably at room temperature.
As is known, the lysergic acid derivatives are easily converted into their steric isomers of isolysergic acid and vice versa, by dissolution or by chemical reaction. In this way, a state of equilibrium of the two stereoisomers is always reached. Thus, starting from D-lysergic azide as well as starting from D-isolysergic azide, a mixture of ethylamide of lysergic and isolysergic acids is obtained.
In order to separate the ethylamides isomers of lysergic and isolysergic acids from each other, chromatographic adsorption can be used, for example. Lysergic acid derivatives are usually retained more strongly by aluminum oxide than those of isolysergic acid, so that separate elution is possible. However, other separation methods can also be employed, such as fractional crystallization of bases or suitable salts, countercurrent distribution, etc.
The ethylamide of D-isolysergic acid still present after removing that of D-lysergic acid can, in solution, in turn be converted into a mixture of ethylamide of D-lysergic and disolysergic acids. Equilibrium is reached more quickly by adding an alkali or an acid to the solution. For example, the ethyl amide of D-isolysergic acid can be dissolved in alcohol and a solution of caustic potassium hydroxide in 50% aqueous alcohol is added, or a solution of D-isolysergic acid can be left to stand for a long time. D-isolysergic acid ethylamide in methanol containing 10% glacial acetic acid.
Ethylamide of D-lysergic acid crystallizes with difficulty as a free base and moreover is sparingly soluble in water. In order to isolate and purify it, as well as to prepare aqueous solutions which can be used clinically, it is therefore advantageous to use the property which it has of forming salts which crystallize easily and which are well soluble in water. For example, neutral tartrate crystallizes very well in methanol, which makes it possible to easily isolate the compound and to obtain it in the pure state. D-lysergic acid ethylamide tartrate dissolves very easily in water; the aqueous solution is stable and lends itself well to clinical use.
To carry out the process, one can, for example, mix by cooling a solution of D-isolysergic azide in ether and a solution in excess ethylamine ether and, after having slowly warmed up to temperature ordinary and left to stand for a short time at about 20, the azothydric acid formed is removed by carefully evaporating the solvent and the resulting mixture of ethylamide is isolated from D-lysergic and D-isolysergic acids. We can separate the two ethy-
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lamides, for example, by adsorption on aluminum oxide.
Ethylamide of D-lysergic acid obtained according to the above process is a remarkable sedative and manifests an energizing effect in clinical use (H. Solms, Swiss Journal of Medicine, 83, 356, [1953]). It is able to markedly suppress states of paranoid hallucinatory arousal. There is no simple cessation of hallucinations, but the patients, rendered adynamic and apathetic, become indifferent to their hallucinations by appeasing psychomotor excitement, without however falling asleep. It is striking that doses as low as 0.5 to 0.75 mg subcutaneously or 1-2 mg orally are effective.
These doses induce in the normal individual an adynamic state of a rather schizophrenic nature with indifference, paralysis of the will and heavy-sleepless depersonalization - while they calm the states of paranoid hallucinatory excitement of schizophrenics as would a chemical lobotomy. reversible. Finally, D-lysergic acid ethylamide can be used in such patients also as a sleeping pill, less in the sense of a true hypnotic than much rather by causing the passage of the vegetative nervous system as a whole to the trophotropic phase. .
The high efficacy of Dlysergic acid ethylamide becomes apparent when compared to doses of equal efficacy of other sedatives: For the sleeping pill action, 0.5 mg of D-ethylamide tartrate -lysergic by the subcutaneous route or 1 mg orally equivalent to 1 - 3 g of chloral or 0.8 g of sulphonal. In summary, it can be seen that ethylamide of D-lysergic acid constitutes a new type of sedative, the efficacy of which appears above all in the mentally ill. The mechanism of its action does not relate to the group of hypnotics and sleeping narcotics of the barbiturate type, because ethylamide of Dlysergic acid induces sleep that can be interrupted and also exhibits an adynamic effect. and appeasement, as it is known to us by lobotomy.
EXAMPLE 1.
A solution in ether of 1 g of D-lysergic azide (preparation according to A. Stoll and A. Hofmann, Helv. 26, 953 e D-ly) is mixed with a solution of 3.5 g of ethylamine in 25 cm3 of ether After standing for 5 hours at 20, the azothydric acid which has formed is removed by extracting it with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the solvent is evaporated off under pressure. After drying the solution over sodium sulfate, 0.90 g of an amorphous residue consisting of a mixture of ethylamide of D-lysergic and D-isolysergic acids is obtained.
To separate the two stereoisomers, the crude product is chromatographed in a chloroform solution containing 0.5% alcohol by means of a column of 180 g of aluminum oxide. Two zones are formed which are clearly separated from each other. The lower zone is wide, it passes rapidly through the filtrate and gives, after evaporation of the chloroform, 0.75 g of D-isolysergic acid ethylamide. By crystallizing the residue in a little acetone, one obtains massive prisms and polyhedra ending at an angle, melting at 188 (corr.) With decomposition.
C18H21ON3 calculated C 73.19 H 7.17 Il 14.23% found 73.20 7.51 14.09%
The substance shows specific optical rotation.
[Ó] 20 = + 4760 (c = 0.35 in pyridine).
The upper zone, which is more strongly adsorbed, is eluted with chloroform containing 2% alcohol: it delivers 0.13 g of ethyl amide of the acid.
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D-lysergic. The free base crystallizes from ethyl acetate in hexagonal elongate platelets which melt at 153-155 (corr.) With decomposition. For analysis, the compound is dried at 1000 in high vacuum.
C18H21ON3 calcd C 73.19 H7.17 N 14.23% found 73.05 7.14 14.37%
The compound shows a specific optical rotation [Ó] 20 = 0.66 (c = 0.3 in chloroform).
By dissolving equimolecular amounts of D-lysergic acid ethylamide and D-tartaric acid in methanol, D-lysergic acid ethylamide tartrate is obtained in clumps of fine needles. Tartrate dissolves very easily in water. It begins to melt with browning at 145 and melts with decomposition between 147 and
151 (corr.). During drying at 80 with high vacuum, for elemental analysis, a weight loss of 0.7% is observed.
(C18H21ON3) 2.C4H6O6 calculated C 64.85 H 6.53 N 11.35 found 64.63 6.82 11.43%
The substance shows a specific optical rotation [Ó] 20 + 72 (c = 0.3 in 50% aqueous alcohol)
To convert the acid ebylamide into its steric isomer
D-isolysergic, we proceed for example as follows: We dissolve
1 g of D-isolysergic acid ethylamide in 100 cm3 of absolute alcohol and treated with 10 cm3 of normal caustic 4 potassium hydroxide in 50% aqueous alcohol. Leave to stand in the dark and at room temperature for two hours.
The red-brown solution is then diluted with an equal volume of ether, the caustic potash is neutralized by saturating to 0 with carbonic acid and the potassium carbonate which has deposited is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in a little chloroform and again filtered off with a little potassium carbonate which has remained undissolved. As described above, the chloroform solution is chromatographed to split the mixture of ethylamide of D-lysergic and D-isolysergic acids, which it contains in an approximately 1: 1 ratio. 0.4 g of D-lysergic acid ethylamide and about 0.4 g of D-isolyseric acid ethylamide are thus obtained; this can again be transposed.
EXAMPLE 2.
1 g of D-lysergic azide is dissolved in 30 cm3 of isoporpyl alcohol and treated to 0 with a solution of 3.5 g of ethylamine in 20 cm of the same solvent. The mixture is left to stand overnight at 0, protected from light and the solvent is driven off under reduced pressure in a bath at 30. The residue is taken up in 100 cm 3 of chloroform and the chloroform solution is treated with 30 cm of a normal aqueous solution of hydrogencarbonate 1, then with water twice. After drying the chloroform solution over sodium sulfate and evaporating the solvent, a residue of 0.9 g is obtained, consisting of a mixture of ethylamide of D-lysergic and D-isoly- sergic acids.
In order to separate the lysergic and isolysergic forms from each other, the crude product dissolved in chloroform containing 0.5% alcohol is chromatographed by means of a column of 180 g of sodium oxide. aluminum.
Two clearly separated zones are formed.
The lower area is wide; it passes rapidly through the filtrate and gives, after evaporation of the chloroform, 0.3 g of α-ethylamide.
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isolysergic acid. By crystallizing the residue in a little acetone, one obtains prisms and massive polyhedra terminated at an angle, melting at 188 (corr.) With decomposition.
The substance shows specific optical rotation.
[Ó] 20 = + 4760 (c = 0.35 in pyridine).
The more strongly adsorbed upper zone is eluted by chloroform containing 2% alcohol; it delivers 0.45 g of D-lysergic acid ethylamide. The free base crystallizes from ethyl acetate in elongated hexagonal platelets which melt with decomposition at 153-155 (corr.)
The compound shows specific optical rotation.
[Ó] 20 = - 66 (c = 0.3 in chloroform).
By dissolving equimolecular amounts of D-lysergic acid ethylamide and D-tartaric acid in methanol, D-lysergic acid ethylamide tartrate is obtained in clumps of fine needles. Tartrate dissolves very easily in water. It begins to melt with browning at 1450 and melts with decomposition between 147 and 151 (corr.).
The compound has specific optical rotation.
[Ó] 20 = + 72 (c = 0.8 in 50% aqueous alcohol).