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La présente invention a pour objet la préparation de solutions thérapeutiques avec les sels de la diéthylamide de l'acide diéthylamino-acé- tique et les nouveaux produits ainsi obtenus.
La diéthylamide de l'acide diéthylamino-acétique. indiquée dans le texte suivant par la sigle D.A.D.A, est un composé chimique bien connu, puisqu'il fut préparé par F.L Hahn et M. Loos (Berichte, 51. p. 1441-42, 1918 sous la forme de base impure et de picrate.
Par contre, on ne sait rien jusqu'ici des propriétés physiologi- ques de cette base, et l'on ne connaît pas d'autres sels en dehors du picra- te.
Or, on a constaté (et cela forme un des objets de la présente invention), que la D.A.D.A. possède une-remarquable propriété sympatholyti- que et ocytocique. Cependant, la base en question est trop forte pour son application directe en thérapeutique, tandis que.le picrate ne s'y prête point, à cause de la toxicité de'l'acide picrique et de ses sels.
On a toutefois observé (et cela aussi fait partie de l'objet de la présente invention), que l'on peut préparer de nombreux sels de la base citée, parmi lesquels il en est de cristallisables, qui se prêtent à la préparation de solutions thérapeutiques actives, et dépourvues des in- convénients mentionnés.
Toujours selon la présente invention, on peut préparer les sels suivants, en dissolvant l'acide correspondant dans l'eau ou dans l'alcool. et en ajoutant ensuite la base (D. A.D.A) en quantité équimoléculaire ; on ob- tient ainsi le sels sous la forme d'un liquide huileux, comme résidu de la distillation sous vide ; oubien, s'il s'agit d'un sel cristallisable, sous forme cristallisée, au moyen de sa cristallisation par exemple dans l'éther.
Acétate, benzoate, bromhydrate, campho-sulfonate, citrate.. chlorhydrate, for- miate, phosphate, gluconate, glucuronate, iodhydrate, malate, malonate, ni- trate, sulfate, succinate, tartrate.
Parmi ces sels, le malate et le tartrate sont cristallisables; mais tous se prêtent à la préparation des solutions thérapeutiques suivant la présente invention.
Voici, à titre indicatif, quelques exemples de préparation des sels en question :
EXEMPLE 1.
On dissout 8,1 gr d'acide tartrique dans 30 cm3 d'alcool anhy- dre, et l'on ajoute à la solution 10 gr de la base (D.A.D.A.). on ajoute en- core de l'éther jusqu'à ce que le liquide commence à se troubler, et l'on provoque la cristallisation au moyen d'une baguette en verre. On obtient un produit blanc, cristallisé, qui fond à 127-128 C (Ó)20 = +14 1 (c = 0,8870% eau) trés soluble dans l'eau. Rendement 98%. DFormule C10H22ON2.
(CHOH)2 #COOH #COOH
EXEMPLE 2.
On opère de façon analogue à l'exemple 1. avec de l'acide mali- que et l'on obtient le malate, p. f. 90 C, très soluble.dans l'eau, et qui cristallise en solution dans un mélange d'alcool absolu et d'éther ou d'a- cétate d'éthyle. Formule : C10H22ON2.C4O5H6 (N théorique 8.75%; trouvé par analyse. 8,58%).
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EXEMPLE 3.
On dissout 12.5 gr d'acide campho-sulfonique dans 10 cm3 d'al- cool absolu ; y ajoute 10 gr de D.A.D.A en solution dans 20 cm3 d'alcool absolu; on agite pour rendre la solution homogène; on distille l'alcool sous vide. Le résidu huileux est formé par 22,5 gr de campho-sulfonate de D.A.D.A, avec (Ó )20 + 13,05 (c = 12%. eau). Formule : C20H38O5N2S; poids molé- culaires (p.m.) 418,58.
EXEMPLE 4.
On dissout 5,3 gr d'acide sulfurique à 100% dans 50 cm3 d'eau distillée ; on ajoute avec précaution, en agitant et refroidissant, 20 gr de D.A.D.A. La solution incolore ainsi obtenue est versée dans 300 cm3 d'al- cool absolu, avec encore 300 cm3 de benzol pur ; distille sous vide pour éliminer entièrement le solvant, et l'on obtient un résidu huileux à tempé- rature ambiante, ayant nD15 = + 1,472. Formule : C20H46O6N4S; p.m. 470.648.
Pour obtenir les préparations pharmaceutiques au moyen de la pré- sente invention, on prépare une solution thérapeutique, en dissolvant le sel (tartrate, malate. campho-sulfonate, chlôrhydrate, sulfate, etc...) dans une solution aqueuse physiologique (par exemple d'eau et de chlorure de sodium) jusqu'à obtenir une solution isotonique.
La concentration des solutions n'a pas d'influence sur les pro- priétés thérapeutiques.
L'activité des solutions et des sels suivant la présente inven- tion est celle qui correspond au pourcentage de la base présente.
Le pH de la solution peut être amené à la valeur 7. (neutralité exacte) où à toute autre valeur désirée, par l'addition d'un léger excès de D.A.D.A., ou bien de l'acide qui entre dans le sel.
Voici, à titre indicatif, quelques exemples de solutions prépa- rées pour usage thérapeutique :
EXEMPLE 5.
On dissout 10 mgr. de tartrate de D.A.D.A. cristallisé, dans 10 cm3 de solution physiologique au chlorure de sodium ; la solution ainsi obtenue est filtrée, mise en fioles et stérilisée à la vapeur.
EXEMPLE 6.
On dissout 10 mgr. de campho-sulfonate de D.A.D.A huileux dans 5 cm3 de solution physiologique au chlorure de sodium ; la solution ain- si obtenue est filtrée, mise en fioles et stérilisée à la vapeur.
EXEMPLE 7.
On dissout 10 mgr. de sulfate de D.A.D.A huileux, dans 15 cm3 de solution physiologique au chlorure de sodium; puis la solution ainsi ob- tenue est filtrée, mise en fioles et stérilisée à la vapeur.
REVENDICATIONS.
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The subject of the present invention is the preparation of therapeutic solutions with the salts of diethylamide of diethylaminoacetic acid and the novel products thus obtained.
Diethylamide of diethylamino acetic acid. indicated in the following text by the acronym DADA, is a well-known chemical compound, since it was prepared by FL Hahn and M. Loos (Berichte, 51. p. 1441-42, 1918 in the form of impure base and picrate .
On the other hand, nothing is known so far about the physiological properties of this base, and we do not know any other salts apart from picrate.
However, it has been observed (and this forms one of the objects of the present invention) that the D.A.D.A. possesses a remarkable sympatholytic and oxytocic property. However, the base in question is too strong for its direct therapeutic application, whereas the picrate does not lend itself to it, because of the toxicity of picric acid and its salts.
It has however been observed (and this also forms part of the object of the present invention), that one can prepare numerous salts of the cited base, among which there are some crystallizable ones, which lend themselves to the preparation of solutions. active therapies, and free of the drawbacks mentioned.
Still according to the present invention, the following salts can be prepared by dissolving the corresponding acid in water or in alcohol. and then adding the base (D. A.D.A) in an equimolecular amount; the salts are thus obtained in the form of an oily liquid, as a residue of the vacuum distillation; or, if it is a crystallizable salt, in crystallized form, by means of its crystallization, for example from ether.
Acetate, benzoate, hydrobromide, camphosulphonate, citrate, hydrochloride, formate, phosphate, gluconate, glucuronate, iodide, malate, malonate, nitrate, sulfate, succinate, tartrate.
Among these salts, malate and tartrate are crystallizable; but all lend themselves to the preparation of the therapeutic solutions according to the present invention.
Here are some examples of the preparation of the salts in question:
EXAMPLE 1.
8.1 g of tartaric acid are dissolved in 30 cm3 of anhydrous alcohol, and 10 g of the base (D.A.D.A.) are added to the solution. more ether is added until the liquid begins to cloud, and crystallization is caused by means of a glass rod. A white, crystallized product is obtained which melts at 127-128 C (Ó) 20 = +14 1 (c = 0.8870% water) very soluble in water. Yield 98%. Formula C10H22ON2.
(CHOH) 2 #COOH #COOH
EXAMPLE 2.
The procedure is analogous to Example 1. with malic acid and the malate is obtained, p. f. 90 ° C., very soluble in water, and which crystallizes in solution in a mixture of absolute alcohol and ether or ethyl acetate. Formula: C10H22ON2.C4O5H6 (Theoretical N 8.75%; found by analysis 8.58%).
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EXAMPLE 3.
12.5 g of camphorsulphonic acid are dissolved in 10 cm3 of absolute alcohol; add 10 gr of D.A.D.A dissolved in 20 cm3 of absolute alcohol; stirred to make the solution homogeneous; the alcohol is distilled under vacuum. The oily residue is formed by 22.5 g of D.A.D.A camphosulfonate, with (Ó) 20 + 13.05 (c = 12%. Water). Formula: C20H38O5N2S; molecular weights (p.m.) 418.58.
EXAMPLE 4.
5.3 g of 100% sulfuric acid are dissolved in 50 cm3 of distilled water; add carefully, while stirring and cooling, 20 gr of D.A.D.A. The colorless solution thus obtained is poured into 300 cm3 of absolute alcohol, with a further 300 cm3 of pure benzol; Distilled in vacuo to remove the solvent entirely, and an oily residue was obtained at room temperature, having nD15 = + 1.472. Formula: C20H46O6N4S; p.m. 470.648.
To obtain pharmaceutical preparations by means of the present invention, a therapeutic solution is prepared by dissolving the salt (tartrate, malate, camphosulfonate, hydrochloride, sulfate, etc.) in a physiological aqueous solution (for example water and sodium chloride) until an isotonic solution is obtained.
The concentration of the solutions has no influence on the therapeutic properties.
The activity of solutions and salts according to the present invention is that which corresponds to the percentage of the base present.
The pH of the solution can be brought to the value 7. (exact neutrality) or to any other desired value, by the addition of a slight excess of D.A.D.A., or of the acid which enters the salt.
Here are some examples of solutions prepared for therapeutic use:
EXAMPLE 5.
10 mgr. of D.A.D.A. tartrate crystallized in 10 cm3 of physiological sodium chloride solution; the solution thus obtained is filtered, placed in vials and steam sterilized.
EXAMPLE 6.
10 mgr. oily D.A.D.A camphorsulphonate in 5 cm3 of physiological sodium chloride solution; the resulting solution is filtered, bottled and steam sterilized.
EXAMPLE 7.
10 mgr. oily D.A.D.A sulfate in 15 cm3 of physiological sodium chloride solution; then the solution thus obtained is filtered, placed in flasks and steam sterilized.
CLAIMS.
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