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Il Perfectionnements à la préparation du sel ammonique de pénicilline ".
La présente invention est relative à des perfectionne- ments à la préparation du sel ammonique de pénicilline.
Dans la demande de brevet belge n 374.435 , on a décrit un procédé pour la préparation de sels "alcalins" de péni- cilline, le terme "alcalins" englobant les sels ammoniques, dans lequel procédé un sel de pénicilline et une base orga- nique appropriée, telle que définie dans ladite demande, sont amenés en contact, au sein d'un milieu liquide appro- prié, tel que défini dans ladite demande, avec un sel alca- lin d'un acide approprié , tel que défini dans ladite demande.
On a constaté à présent que le sel ammonique de pénicilline peyt être préparé en dissolvant de la pénicilline dans un solvant organique approprié et en ajoutant,si néces- saire en chauffante le sel ammonique d'un acide organique
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approprié à la solution de pénicilline susindiquée. Le sel ammonique de pénicilline cristallise alors à létat très pur. Il peut être purifié davantage par lavage et/ou re- cristallisation.
L'expression "acide organique approprié", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne un acide alipha- tique ou aliphatique substitué ne contenant pas plus de 8 atomes de carbone dans la chaîne droite, y compris l'acide benzoique . Comme exemples de têts acides, n peut citer l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide caprylique, l'acide caproique et l'acide benzoique.
L'expression "solvant organique approprié') telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, désigne un solvant, dans lequel la pénicilline peut facilement être extraite à partir d'une solution aqueuse acidifiée, qui est relative- ment inerte vis-à-vis de la pénicilline et dans lequel le sel ammonique de pénicilline est relativement insoluble.A présent, on préfère utiliser de l'acétate d'amyle, mais d'au- tres solvants, tels que l'éther diéthylique, l'acétate de butyle ou la méthyléthylcétone, peuvent être employés. En général, les hydrocarbures halogénés ne donnent pas satisfac- tion.
La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation du sel ammonique de pénicilline , dans lequel de la pénicilline dissoute dans un solvant organique appro- prié ou dans un mélange de solvants organiques appropriés, tels que définis dans le présent mémoire, est traitée par le sel ou les sels ammoniques d'un ou de plusieurs acides appropriés organiques , tels que définis dans le présenmémoire.
On a en outre constaté qu'il est généralement souhaita- ble d'avoir un solvant secondaire présent dans le solvant principal ou primaire. Comme solvant secondaire, on peut
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employer un solvant organique , dans lequel le sel ammoni- que de pénicilline est relativement insoluble et dans le- quel les sels ammoniques des impuretés normalement présentes dans la pénicilline sont solubles. Comme exemple de tel sol- vant, on peut citer l'alcool éthylique.
L'invention a également pour objet un procédé pour la préparation du sel ammonique de pénicilline , dans lequel de la pénicilline, dissoute dans un mélange d'un solvant approprié ou d'un mélange de solvants et d'un solvant secondaire ou d'un mélange de solvants secondaires, est traitée par le sel ou les sels ammoniques d'un ou de plu- appropriés sieurs acides organiques/, tels que définis dans le présent mémoire.
Les spécialistes comprendront que de nombreuses combi- naisons de solvants secondaires et primaires sont possibles, en ce qui concerne à la fois la nature et les quantités rela- tives des solvants employée. Il est facile de déterminer par des essais de laboratoire si un solvant donné convient ou non comme solvant secondaire et quelle est la quantité opti- mum de ce solvant. Ces essais peuvent,si on le désire,être employés pour établir la concentnation optimum de pénicilline à employer, dans une combinaison quelconque de solvants primaires et secondaires .
A présent, on préfère utiliser de l'acétate d'amyle comme solvant principal ou primaire, dans lequel solvant on a incorporé de 2 à 10 % d'alcool éthylique comme solvant secondaire
Les exemples suivants, qui ne sont qu'illustratifs, faciliteront une meilleure compréhension de l'invention.
Exemple 1
A 100 ml. d'une solution partiellement purifiée de pé- nicilline dans de l'acétate de butyle, contenant 5,8 unités méga et séchés sur sulfate sodique anhydre, on ajoute 1,3 gr. de formiate ammonique fondu dans 15 ml. d'acétate de butyle.
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Le formiate ammonique se dissout rapidement et la pénicilline ammonique se sépare rapidement sous forme d'aiguilles incolo- res. Après repos pendant 1,5 heure, le produit est filtré, puis lavé successivement à l'acétate de butyle et à l'acétone.
On obtient 3,34 gr. de sel ammonique de pénicilline contenant 1426 unités internationales par mgr.
Exemple 2
4,9 unités méga de sel sodique de pénicilline contenant 1000 unités internationales par mgr. sont dissoutes dans 50 ml. d'eau distillée . 100 ml. d'acétate d'amyle sont ajoutés et la solution est acidifiée jusqu'à pH = 2,5 au moyen d'acide phosphorique à 10 %. La pénicilline ainsi formée est immédiatement extraite dans la phase solvant organi- que, qui est séparée et lavée à l'eau. 5 ml. d'éthanol et 1,5 gr. (excès de 5:0 %) d'acétate ammonique surfondu et partiellement dissous dans 10 ml. d'acétate d'amyle sont successivement ajoutés. Le sel ammonique de pénicilline se sépare immédiatement sous forme de rosaces d'aiguilles,qui, après repos de 15 minutes,sont filtrées, puis successivement lavées à l'acétate d'amyle et à l'acétone.
On obtient 2,05 gr. de sel de pénicilline contenant 1525 unités internationales par mgr.
Exemple 3
A 100 ml. d'une solution partiellement purifiée de péni- cilline dans l'éther, contenant 7 unités méga et séchés sur sulfate sodique anhydre, on ajoute 2,5 gr de valérate ammo- nique .Le mélange ent agité jusqu'à co que tout levalérate ammonique soit dissous, la pénicilline ammonique se séparant rapidement . Après repos pendant 1,5 heure, le produit est filtré, puis lavé successivement à l'éther et à l'acétone.
On obtient 2,79 gr. de sel de pénicilline contenant 1214 unités internationales par mgr.
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Exemple 4
A une nouvelle fraction de 100 ml. de la solution sèchée éthérée/de pénicilline utilisée dans l'exemple 3, on ajoute 2,4 gr. de caproate ammonique . Le mélange est agité jusqu'à ce que le caproate ammonique soit dissous et remplacé par le sel ammonique de pénicilline , qui se sépare rapide- ment. Après repos pendant 1,5 heure, le produit est filtré, puis lavé successivement à l'éther et à l'acétone- On ob- tient 2,53 gr. de produit contenant 1687 unités internationa- les par mgr.
Exemple 5
A 100 ml. d'une solution partiellement purifiée de péni- cilline dans de l'acétate butylique, contenant 5,8 unités méga et séchés sur sulfate sodique anhydre, sont ajoutés 5 ml. d'éthanol comme solvant secondaire et 2,7 gr. de benzoate ammonique . Le mélange est agité et le benzoate ammonique se dissout rapidement et est remplacé par le sel ammonique de pénicilline, qui se sépare, rapidement sous forme d'aiguilles- Après repos pendant 1,5 heure, le produit est filtré, puis lavé à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 4,4 gr. de produit contenant 1157 unités internationa- les par mgr.
REVENDICATIONS --------------
1. Procédé pour la préparation du sel ammonique de pénicilline, dans lequel de la pénicilline dissoute dans un solvant organique approprié ou dans un mélange de solvants organiques appropriés, tels que définis dans le présent mé- moir, est traitée par le sel ou les sels ammoniques d'un ou appropriés de plusieurs acides organiques, tels que définis dans le présent mémoire.
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It Improvements in the preparation of ammonium salt of penicillin ".
The present invention relates to improvements in the preparation of the ammonium salt of penicillin.
In Belgian patent application No. 374,435, a process for the preparation of "alkaline" salts of penicillin, the term "alkaline" including ammonium salts, has been described, in which a penicillin salt and an organic base are used. suitable, as defined in said application, are brought into contact, within a suitable liquid medium, as defined in said application, with an alkaline salt of a suitable acid, as defined in said application .
It has now been found that the ammonium salt of penicillin can be prepared by dissolving penicillin in a suitable organic solvent and adding, if necessary with heating, the ammonium salt of an organic acid.
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suitable for the above-mentioned penicillin solution. The ammonium salt of penicillin then crystallizes in the very pure state. It can be further purified by washing and / or recrystallization.
The term "suitable organic acid" as used herein means an aliphatic or substituted aliphatic acid containing no more than 8 carbon atoms in the straight chain, including benzoic acid. As examples of acidic heads, there may be mentioned formic acid, acetic acid, isobutyric acid, valeric acid, caprylic acid, caproic acid and benzoic acid.
The term "suitable organic solvent" as used herein means a solvent, in which penicillin can easily be extracted from an acidified aqueous solution, which is relatively inert to water. -vis penicillin and in which the ammonium salt of penicillin is relatively insoluble. Now, it is preferred to use amyl acetate, but other solvents, such as diethyl ether, acetate. butyl or methyl ethyl ketone can be used In general, halogenated hydrocarbons are not satisfactory.
The present invention relates to a process for the preparation of the ammonium salt of penicillin, in which penicillin dissolved in a suitable organic solvent or in a mixture of suitable organic solvents, as defined herein, is treated by the salt or ammonium salts of one or more suitable organic acids, as defined in the presenemory.
It has further been found that it is generally desirable to have a secondary solvent present in the primary or primary solvent. As a secondary solvent, one can
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employ an organic solvent, in which the ammonia salt of penicillin is relatively insoluble and in which the ammonia salts of the impurities normally present in penicillin are soluble. As an example of such a solvent, there may be mentioned ethyl alcohol.
A subject of the invention is also a process for the preparation of the ammonium salt of penicillin, in which penicillin, dissolved in a mixture of an appropriate solvent or of a mixture of solvents and of a secondary solvent or of a mixture of secondary solvents, is treated with the salt or ammonium salts of one or more suitable organic acids, as defined herein.
Those skilled in the art will appreciate that many combinations of secondary and primary solvents are possible, both with regard to the nature and the relative amounts of the solvents employed. It is easy to determine by laboratory tests whether or not a given solvent is suitable as a secondary solvent and what is the optimum amount of that solvent. These tests can, if desired, be employed to establish the optimum concentration of penicillin to be employed, in any combination of primary and secondary solvents.
Now it is preferred to use amyl acetate as the main or primary solvent, in which the solvent has been incorporated from 2 to 10% ethyl alcohol as the secondary solvent.
The following examples, which are only illustrative, will facilitate a better understanding of the invention.
Example 1
At 100 ml. of a partially purified solution of penicillin in butyl acetate, containing 5.8 mega units and dried over anhydrous sodium sulfate, 1.3 g. of molten ammonium formate in 15 ml. butyl acetate.
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Ammonium formate dissolves rapidly and ammonia penicillin separates rapidly in the form of colorless needles. After standing for 1.5 hours, the product is filtered, then washed successively with butyl acetate and with acetone.
We obtain 3.34 gr. of ammonium salt of penicillin containing 1426 international units per mgr.
Example 2
4.9 mega units of penicillin sodium salt containing 1000 international units per mgr. are dissolved in 50 ml. of distilled water. 100 ml. amyl acetate are added and the solution is acidified to pH = 2.5 with 10% phosphoric acid. The penicillin thus formed is immediately extracted into the organic solvent phase, which is separated and washed with water. 5 ml. ethanol and 1.5 gr. (excess of 5: 0%) of ammonium acetate supercooled and partially dissolved in 10 ml. of amyl acetate are successively added. The ammonium salt of penicillin separates immediately in the form of needle rosettes, which, after standing for 15 minutes, are filtered and then washed successively with amyl acetate and acetone.
2.05 gr is obtained. of penicillin salt containing 1525 international units per mgr.
Example 3
At 100 ml. of a partially purified solution of penicillin in ether, containing 7 mega units and dried over anhydrous sodium sulphate, 2.5 g of ammonium valerate are added. The mixture is stirred until all the ammonium saltate is dissolved. either dissolved, the ammonium penicillin separating rapidly. After standing for 1.5 hours, the product is filtered, then washed successively with ether and with acetone.
We obtain 2.79 gr. of penicillin salt containing 1214 international units per mgr.
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Example 4
To a new fraction of 100 ml. of the dried ethereal / penicillin solution used in Example 3, 2.4 g are added. of ammonium caproate. The mixture is stirred until the ammonium caproate is dissolved and replaced by the ammonium salt of penicillin, which quickly separates. After standing for 1.5 hours, the product is filtered off and then washed successively with ether and acetone. 2.53 g are obtained. of product containing 1687 international units per mgr.
Example 5
At 100 ml. of a partially purified solution of penicillin in butyl acetate, containing 5.8 mega units and dried over anhydrous sodium sulfate, is added 5 ml. of ethanol as a secondary solvent and 2.7 gr. of ammonium benzoate. The mixture is stirred and the ammonium benzoate dissolves quickly and is replaced by the ammonium salt of penicillin, which separates quickly in the form of needles- After standing for 1.5 hours, the product is filtered, then washed with water. butyl acetate and acetone. 4.4 g are obtained. of product containing 1157 international units per mgr.
CLAIMS --------------
1. A process for the preparation of the ammonium salt of penicillin, in which penicillin dissolved in a suitable organic solvent or in a mixture of suitable organic solvents, as defined herein, is treated with the salt or salts. ammonia of one or more suitable organic acids, as defined herein.