FR2581643A1 - Pharmaceutical compositions useful in the field of urology, containing 1-acetoxy-2-methyl-4-[2-(piperidino)ethoxy]-5-(1-methylethyl)benzene or one of its salts - Google Patents
Pharmaceutical compositions useful in the field of urology, containing 1-acetoxy-2-methyl-4-[2-(piperidino)ethoxy]-5-(1-methylethyl)benzene or one of its salts Download PDFInfo
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- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
Abstract
Description
La presente invention concerne des compositions pharmaceutiques, renfermant à titre de principe actif, l'acetoxy-l méthyl-2 [(pipéridino)-2 éthoxy-4 (ïnéthyl-1 éthyl)-5 benzène, de formule:
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable , présentant des propriétés α -bloquantes spécifiques.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, 1-acetoxy-2-methyl-2- [(piperidino) -2-ethoxy-4 (ethyl-1-ethyl) -5-benzene, of formula:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof having α -specific blocking.
Lesdites compositions présentent une affinité tissulaire au niveau de la sphère vésico-urétrale. Elles sont donc particulie- rement utiles dans le domaine de l'urologie, pour soigner les troubles de la miction. The compositions have tissue affinity at the vesico-urethral sphere. They are therefore particularly useful in the field of urology, for treating disorders of urination.
Le principe actif des compositions pharmaceutiques selon l'invention a déjà été décrit, ainsi qu'un procédé pour sa prepara- tion, dans le Bulletin de la Société Chimique de France, 1959, 5ème série, pages 839-849. The active ingredient of the pharmaceutical compositions according to the invention has already been described, as well as a process for its preparation, in the Bulletin of the Chemical Society of France, 1959, 5th series, pages 839-849.
Dans cet article, sont décrits des procédés de preparation de divers homologues du thymoxamine., de formule
présentant des propriétés sympatholytiques. Il est notamment décrit des composés de formule II dans laquelle le radical R représente un groupe
having sympatholytic properties. It is especially described compounds of formula II in which the radical R represents a group
Il est précisé que lesdits composés diméthylamino sont les plus actifs, les autres composés étant la plupart peu actifs ou même inactifs. It is specified that said dimethylamino compounds are the most active, the other compounds being most little active or even inactive.
Un desdits homologues du thymoxamine, de formule
est décrit dans le brevet special de médicament FR 6 488M, un de ses procédés de préparation dans le brevet FR 1 313 297. Ce composé sous forme de sel, est commercialise sous le nom de THYMOXAMINE ou
CARLYTENE. Il présente des propriétés OR-bloquantes. One of said homologs of thymoxamine, of formula
is described in the special patent FR 6 488M, one of its preparation processes in the patent FR 1 313 297. This compound in salt form, is marketed under the name THYMOXAMINE or
CARLYTENE. It has OR-blocking properties.
On a maintenant trouvé de façon surprenante que le principe actif des compositions pharmaceutiques selon l'invention l'acétoxy-1 méthyl -2([pipéridino)-2 éthoxy-4 (methyl-1 éthyl)-5 benzène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable- est un produit -bloquant sans affinité particuliere pour les récepteurs 1et 2 qui, par rapport à ses homologues, a une action importante au niveau de l'urêtre et une action hypotensive faible. Il est nettement plus actif au niveau urétral qu'au niveau vasculaire et sa durée d'action est plus grande que celle de ses homologues. It has now been found, surprisingly, that the active principle of the pharmaceutical compositions according to the invention is 1-acetoxy-2-methyl-2- [(piperidino) -2-ethoxy-4-methyl-1-ethyl-5-benzene or one of its pharmaceutically acceptable salts- is a blocking product with no particular affinity for receptors 1 and 2 which, compared to its counterparts, has a significant action on the ureter and a low hypotensive action. It is significantly more active at the urethral level than at the vascular level and its duration of action is greater than that of its counterparts.
Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides mincraux ou organiques et notamment le chlorhydrate. The pharmaceutically acceptable salts include non-toxic salts derived from mineral acids or organic acids and in particular the hydrochloride.
Le produit utilisé dans les compositions selon l'invention peut être préparé à partir du thymol selon la séquence de réactions suivantes
Ledit procédé est un autre objet de la présente invention. This method is another object of the present invention.
Le thymol lest tout d'abord soumis à une réaction d'alkylation avec la N--chloroéthyl pipéridin 7 ou l'un de ses sels. Ladite réaction a lieu en solution dans un solvant convenable, tel le chlorure de méthylène, en présence d'une base minérale, par chauffage au reflux du mélange pendant environ 4 heures. La réaction se fait en presence d'un catalyseur de transfert de phase : le chlorure de triéthylbenzylammonium (TEBA).The thymol is first subjected to an alkylation reaction with N-chloroethyl piperidine 7 or a salt thereof. Said reaction takes place in solution in a suitable solvent, such as methylene chloride, in the presence of a mineral base, by refluxing the mixture for about 4 hours. The reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst: triethylbenzylammonium chloride (TEBA).
Le produit obtenu 3 est acyle par de l'anhydride acétique dans un solvant organique tel que le toluene,en présence d'acide perchlorique, à température ambiante. The product obtained 3 is acylated with acetic anhydride in an organic solvent such as toluene, in the presence of perchloric acid, at room temperature.
La dernière étape du procédé de préparation des produits de formule (I) selon l'invention est une oxydation. The last step of the process for preparing the products of formula (I) according to the invention is an oxidation.
Le produit 4 est oxydé en milieu acide,(acide trichloro acetique) par de l'acide m. chloroperbenzolque, pendant 15 mn à environ 15 C dans un solvant organique tel que le toluène sous agitation. Product 4 is oxidized in acid medium, (trichloroacetic acid) with m acid. chloroperbenzoic acid, for 15 minutes at about 15 C in an organic solvent such as toluene with stirring.
Le composé de formule (I) ainsi obtenu sous forme de base est éventuellement transformé en l'un de ses sels, par des méthodes habituelles de salification. The compound of formula (I) thus obtained in base form is optionally converted into one of its salts, by usual methods of salification.
L'exemple suivant, nullement limitatif, est donné à titre d'illustration pour la préparation des composés selon l'invention. The following example, which is in no way limiting, is given by way of illustration for the preparation of the compounds according to the invention.
Chlorhydrate de l'acetoxy-1 methyl-2 E(pipéridino)-2 ethoxy-4 (methyl-1 ethyl)-5 benzène (B 906)
a) PIEeTZb!lrl~thlmloxyI2~ethane
Dans un tricol de 4 litres, muni d'un réfrigérant, d'une agitation pneumatique et d'un thermomètre, on introduit 105,90 g de thymol (0,705 mole), 11,76 g de chlorure de triéthylbenzylammonium et 530 ml de lessive de soude. La solution est agitée très énergi quement. On y ajoute 1 100 ml de chlorure de méthylène. La température du mélange est de 20 C. L'adjonction de 162,25 g de chloroéthyl pipêridine, chlorhydrate (0,705 x 1,25 mole) dans 50 ml d'eau provoque une reaction exothermique entraînant une élévation de température jusqu'à 250C.1-acetoxy-2-methyl-2- (piperidino) -2-ethoxy-4 (1-methylethyl) -benzene hydrochloride (B-906)
a) PIEeTZb! lrl ~ thlmloxyI2 ~ ethane
In a three-necked flask of 4 liters equipped with a condenser, a pneumatic stirrer and a thermometer, 105.90 g of thymol (0.705 mol), 11.76 g of triethylbenzylammonium chloride and 530 ml of washing liquor are introduced. of soda. The solution is agitated very vigorously. 1,100 ml of methylene chloride are added. The temperature of the mixture is 20 C. The addition of 162.25 g of chloroethyl piperidine hydrochloride (0.705 x 1.25 mol) in 50 ml of water causes an exothermic reaction causing a temperature rise up to 250C.
Le melange est chauffé au reflux pendant 4 heures sous vive agitation. Après refroidissement, on laisse décanter la phase organique, on extrait à contre-courant la phase sodique par 2 fois 300 ml de chlorure de methylene. The mixture is refluxed for 4 hours with vigorous stirring. After cooling, the organic phase is allowed to settle, the sodium phase is extracted countercurrently with 300 ml of methylene chloride twice.
Les phases organiques réunies sont lavées successivement par deux fois 250 ml d'eau acidulée (acide acétique 0,25 %) puis deux fois 500 ml d'eau saturée en chlorure de sodium jusqu'à neu tralité. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. The combined organic phases are washed successively with twice 250 ml of acidulated water (0.25% acetic acid) and then twice 500 ml of water saturated with sodium chloride until neutral. They are then dried over sodium sulphate.
Le solvant est chasse sous vide. The solvent is vacuum flushed.
On obtient une huile jaune de pureté > / 90 % (chromatooraphie en phase gazeuse). A yellow oil with a purity of> 90% (gas phase chromatooraphy) is obtained.
b) Acetyl-1-méthyl-2[(pipéridino)-2-étoxy] i éridino)-2 ethox2-4 (metl-1 ethyl)-5 benzène
Le produit obtenu au paragraphe a) est utilisé sans purification.b) Acetyl-1-methyl-2 - [(piperidino) -2-etoxy] (iodridino) -2-ethoxy-2- (methyl-1-ethyl) -5-benzene
The product obtained in paragraph a) is used without purification.
73,98g (0,283 mole) de ce produit sont introduits avec 452 ml de toluène et 244 ml d'anhydride acétique dans un tricol d'un litre, muni d'un réfrigérant équipé d'une garde à H2S04, d'un thermomètre et d'une ampoule à introduction. Le melange est agité à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte, en maintenant la temperature inférieure à 45 C, 64 ml d'acide perchlorique à 70 %. Le métange est laissé 1 heure sous agitation à temperature ambiante, puis versé sur 200 ml d'eau saturée en NaCl. 73.98 g (0.283 moles) of this product are introduced with 452 ml of toluene and 244 ml of acetic anhydride in a three-necked one-liter, equipped with a refrigerant equipped with a H2S04 guard, a thermometer and an introductory bulb. The mixture is stirred at ambient temperature and 64 ml of 70% perchloric acid are added dropwise, while keeping the temperature below 45 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then poured into 200 ml of saturated NaCl water.
Le mélange refroidi par un bain de glace est basifié par de la lessive de soude (pH = 12). On sépare la phase organique, extrait à contre-courant la phase aqueuse par 2 fois 200 ml de chlorure de méthylène. The mixture cooled with an ice bath is basified with sodium hydroxide solution (pH = 12). The organic phase is separated, the aqueous phase is extracted countercurrently with 2 times 200 ml of methylene chloride.
Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau acidulee et de l'eau saturée en NaCl jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. On obtient 82,43 g d'une huile marron, d'une purete de 91 % (rendement 96 ). The combined organic phases are washed with acidic water and water saturated with NaCl until neutral. It is dried over sodium sulphate and the solvent is removed in vacuo. 82.43 g of a brown oil with a purity of 91% (yield 96) are obtained.
c) Acetoxy-1 methyl-2[(piperidino)-2 (methyl-1 éthyl)-5 benzène
Le produit obtenu au paragraphe b) est utilisé sans purification.c) Acetoxy-1-methyl-2 - [(piperidino) -2 (1-methylethyl) -5-benzene
The product obtained in paragraph b) is used without purification.
102,55 g (0,338 mole) de ce produit sont introduits avec 558 ml de toluène dans un tricol de 2 litres, muni d'un réfrigérant équipé d'une garde à H2S04, d'un thermomètre et d'une agitation pneumatique. 132,54 g d'acide trifluoroacêtique sont ajoutés à ce melan- ge, par portions, en maintenant la température inferieure à 15"C. 102.55 g (0.338 mole) of this product are introduced with 558 ml of toluene in a two-liter three-neck, equipped with a condenser equipped with an H2S04 guard, a thermometer and a pneumatic stirring. 132.54 g of trifluoroacetic acid are added to this mixture in portions, maintaining the temperature below 15 ° C.
On introduit alors 87,49 g d'acide m.chloroperbenzoique.87.49 g of m-chloroperbenzoic acid are then introduced.
La solution est maintenue 15 heures à 15 C sous agitation
On la verse ensuite sur 720 ml d'ammoniaque à 5 %. The solution is kept 15 hours at 15 C with stirring
It is then poured onto 720 ml of 5% ammonia.
On laisse décanter la phase organique que l'on sépare. On extrait à contre-courant la phase aqueuse par 2 fois 300 ml de to luène. The organic phase is separated and separated. The aqueous phase is extracted countercurrently with 2 times 300 ml of toluene.
Les phases organiques réunies sont lavées avec 300 ml d'eau acidulée, puis 400 ml d'eau saturée en NaCl jusqu'à neutralité. The combined organic phases are washed with 300 ml of acidulated water and then 400 ml of water saturated with NaCl until neutral.
On sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide.It is dried over sodium sulphate and the solvent is removed in vacuo.
On obtient 93,93 g d'un liquide orange (rendement 87 t). 93.93 g of an orange liquid are obtained (yield 87 t).
d) B 906
L'huile obtenue au paragraphe c) est utilisée sans purification.d) B 906
The oil obtained in paragraph c) is used without purification.
8,30 g de cette huile (0,0259 mole) sont dissous dans 150 ml d'éther éthylique anhydre La solution est saturée par un courant gazeux d'HCl, sur un bain de glace. 8.30 g of this oil (0.0259 mol) are dissolved in 150 ml of anhydrous ethyl ether. The solution is saturated with a gas stream of HCl, on an ice bath.
Le solvant est évaporé, le résidu est repris par de l'éther sec. On laisse cristalliser. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, puis sechés sous vide sur potasse. The solvent is evaporated and the residue is taken up in dry ether. We let crystallize. The crystals are filtered on sintered glass and then vacuum dried on potassium hydroxide.
On obtient 8,14 g de cristaux beiges (rendement 88 %). 8.14 g of beige crystals are obtained (yield 88%).
Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'méthanol (90/10). These crystals are recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol (90/10).
P.F : 210-211 C
Analyse : C19H30Cl N03
Analysis: C19H30ClNO3
<tb> <SEP> C <SEP> | <SEP> } <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> N <SEP> | <SEP> Cl
<tb> Calculé <SEP> 64,12 <SEP> 0 <SEP> 8,49 <SEP> 3,93 <SEP> A <SEP> 9,96
<tb> Trouvé <SEP> 64,13 <SEP> 8,44 <SEP> I <SEP> 3,90 <SEP> 9,81
<tb>
Le composé B 906 a été étudié en ce qui concerne ses pro priétés pharmacologiques et sa toxicité. Ses propriétés ont été compares avec celles de son homologue de structure, la THYMOXAMINE, dont la formule a eté precisée plus haut.<tb><SEP> C <SEP> | <SEP>} <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> N <SEP> | <SEP> Cl
<tb> Calculated <SEP> 64.12 <SEP> 0 <SEP> 8.49 <SEP> 3.93 <SEP> A <SEP> 9.96
<tb> Found <SEP> 64.13 <SEP> 8.44 <SEP> I <SEP> 3.90 <SEP> 9.81
<Tb>
Compound B 906 has been studied with regard to its pharmacological properties and toxicity. Its properties have been compared with those of its structural counterpart, THYMOXAMINE, whose formula has been specified above.
1 - Toxicité aigue chez la souris
Les doses létales 50 suivantes ont été obtenues après administration orale des substances.1 - Acute toxicity in mice
The following lethal doses were obtained after oral administration of the substances.
B 906 THYMOXAMINE
DL50 en mg/kg -1 360 300 2 - Action adrénolytique in vivo chez le rat :
- erlnclee
La noradrénaline injectée à forte dose par voie intra
veineuse provoque la mort de 100 % des animaux dans les 15 mi
nutes qui suivent son injection. La mort survient par oedème
pulmonaire dû à l'hypertention artérielle induite principalement
par la stimulation des recepteurs -adrenergiques. B 906 THYMOXAMINE
LD50 in mg / kg -1 360 300 2 - In vivo adrenolytic action in rats:
- erlnclee
Norepinephrine injected at high dose intravenously
venous causes death of 100% of animals in the 15 mi
nutes who follow his injection. Death occurs by edema
pulmonary arterial hypertension due mainly to arterial hypertension
by stimulation of the adrenergic receptors.
L'administration préalable de substances O(-adrenolyti-
ques par voie orale permet de réduire la toxicité de la nora adrénaline. The prior administration of O (adrenolytic)
The oral route reduces the toxicity of nora adrenaline.
Les produits ont été administrés par voie orale à des
temps variant entre 15 minutes et 8 heures avant l'injection
de noradrenaline (0,4 mg/kg 1). The products were administered orally to
time varying between 15 minutes and 8 hours before injection
noradrenaline (0.4 mg / kg 1).
Les résultats sont rapportés dans le tableau I suivant
TABLEAU I
Toxicité intra-veineuse de la Noradrénaline chez le rat
TABLE I
Intravenous toxicity of Noradrenaline in rats
<tb> Temps <SEP> d'administration <SEP> EFFET <SEP> DES <SEP> PRODUITS <SEP> P.O.
<tb><tb> Time <SEP> of Administration <SEP> EFFECT <SEP> OF <SEP> PRODUCTS <SEP> PO
<Tb>
orale <SEP> des <SEP> produits <SEP> avant <SEP> X <SEP> de <SEP> protection <SEP> contre <SEP> la <SEP> mort
<tb> l'injection <SEP> de
<tb> <SEP> Na <SEP> Cl <SEP> 9%, <SEP> B <SEP> 906 <SEP> THYMOXAMINE
<tb> noradrénaline <SEP> Na <SEP> Cl <SEP> 9%. <SEP> B <SEP> 906 <SEP> THYMOXAMINE
<tb> <SEP> 100 <SEP> mg/kg-i <SEP> 50 <SEP> mg/kg-1 <SEP>
<tb> <SEP> 15' <SEP> O <SEP> % <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 80 <SEP> %
<tb> <SEP> 30' <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 80 <SEP> %
<tb> <SEP> 60' <SEP> 60 <SEP> % <SEP> 33 <SEP> %
<tb> <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 90 <SEP> % <SEP> 20 <SEP> %
<tb> <SEP> 8h <SEP> 60 <SEP> % <SEP> 0% <SEP>
<tb>
Le B 906 administré à la dose orale de 100 mg/kg-1 chez
le rat exerce une protection efficace et de tres longue durée
vis-à-vis de la toxicité de la noradrenaline.<SEP><SEP> product <SEP><SEP><SEP><SEP><SEP><SEP>'s SEP
<tb> the injection <SEP> of
<tb><SEP> Na <SEP> Cl <SEP> 9%, <SEP> B <SEP> 906 <SEP> THYMOXAMINE
<tb> norepinephrine <SEP> Na <SEP> Cl <SEP> 9%. <SEP> B <SEP> 906 <SEP> THYMOXAMINE
<tb><SEP> 100 <SEP> mg / kg-1 <SEP> 50 <SEP> mg / kg-1 <SEP>
<tb><SEP> 15 '<SEP> O <SEP>% <SEP> 90 <SEP>% <SEP> 80 <SEP>%
<tb><SEP> 30 '<SEP> 90 <SEP>% <SEP> 80 <SEP>%
<tb><SEP> 60 '<SEP> 60 <SEP>% <SEP> 33 <SEP>%
<tb><SEP> 6 <SEP> h <SEP> 90 <SEP>% <SEP> 20 <SEP>%
<tb><SEP> 8h <SEP> 60 <SEP>% <SEP> 0% <SEP>
<Tb>
B 906 administered at the oral dose of 100 mg / kg-1
the rat provides effective and very long-lasting protection
vis-à-vis the toxicity of noradrenaline.
3 - Action -adrénolytique in vitro sur l'urêtre isolé de lapin
- principe :
La noradrénaline provoque des contractions de l'urêtre
isole de lapin. La présence dans le bain de l'organe de subs
tances l-bloquantes antagonisent ces contractions.3 - In vitro adrenolytic action on rabbit isolated urethra
- principle:
Norepinephrine causes contractions of the urethra
isolated from rabbit. The presence in the bath of the subs organ
l-blocking antagonists antagonize these contractions.
L'utilisation de concentrations croissantes de substances
d-bloquantes permet de déterminer des concentrations inhibant
50 % (CI50) de l'effet de la noradrénaline, ainsi que leur PA2.The use of increasing concentrations of substances
d-blockers can determine inhibiting concentrations
50% (IC50) of the effect of norepinephrine, as well as their PA2.
La PA2 est le logarithme négatif de la concentration molaire du
produit (ici B 906 ou thymoxarnine) en présence de laquelle il
faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour
obtenir le même effet qu'en absence dudit produit.PA2 is the negative logarithm of the molar concentration of
product (here B 906 or thymoxamine) in the presence of which
multiply the norepinephrine concentration by
obtain the same effect in the absence of the said product.
- résultats:
Ils sont rapportés dans le tableau II suivant
TABLEAU II
They are reported in the following Table II
TABLE II
<tb> PARAMETRES <SEP> Action <SEP> ot-bloquante <SEP> vis-à-vis <SEP> de <SEP> la <SEP> Noradrénaline
<tb> <SEP> sur <SEP> l'urètre <SEP> isolé <SEP> de <SEP> lapin
<tb> <SEP> B <SEP> 906 <SEP> THYMOXAMINE
<tb> CI50 <SEP> 8,7 <SEP> 10-8 <SEP> 5,6 <SEP> 10-8
<tb> (M)
<tb> PA2 <SEP> 7,06 <SEP> 7,25
<tb>
- Conclusions
Sur l'urêtre isolé de lapin le B 906 a une activité -blo- quante à une concentration légèrement plus forte que celle de la
Thymoxamine et présente un effet inhibiteur de type compétitif.<tb> PARAMETERS <SEP> Action <SEP> ot-blocker <SEP> opposite <SEP> of <SEP><SEP> Noradrenaline
<tb><SEP> on <SEP> isolated <SEP> urethra <SEP> of <SEP> rabbit
<tb><SEP> B <SEP> 906 <SEP> THYMOXAMINE
<tb> IC50 <SEP> 8.7 <SEP> 10-8 <SEP> 5.6 <SEP> 10-8
<tb> (M)
<tb> PA2 <SEP> 7.06 <SEP> 7.25
<Tb>
- Conclusions
On the isolated rabbit urea B 906 has a blocking activity at a slightly higher concentration than the
Thymoxamine and has a competitive type inhibitory effect.
4 - Affinite du B 906 pour les récepteurs α-adrénergiques de l'urêtre
de lapin
Deux types de récepteurs α ont été décrits au niveau de l'urê-
tre de lapin, les récepteurs α1 et les récepteurs 3C2 2qui ont
des fonctions adrenergiques différentes. Les substances At-blo-
quantes peuvent avoir des affinités préférentielles pour les
récepteurs α1 et α2 2. La Prazosine est spécifique des récep
teurs 1 et la Rauwolscine spécifique des recepteurs 72. 4 - Affinity of B 906 for alpha -adrenergic urea receptors
rabbit
Two types of receivers α have been described at the level of urea
rabbit receptors, α 1 receptors and 3C 2 receptors 2
different adrenergic functions. At-the-block substances
may have preferential affinities for
receptors α 1 and α 2 2. Prazosine is specific to receptors
1 and receptor-specific Rauwolscine 72.
Le déplacement de ligands radioactifs (3HPrazosine et 3H
Rauwolscine) au niveau de préparations membranaires d'urètre
par des quantités croissantes d'un produit non radioactif
(B 906 ou thymoxamine) permet de determiner les constantes d'in
hibition de ces produits (Ki) vis- -vis des récepteurs (1 ou 2 2. Ces constantes caractérisent le degré d'affinité des pro-
duits pour ces récepteurs.Displacement of radioactive ligands (3HPrazosin and 3H
Rauwolscine) at the level of urethral membrane preparations
by increasing amounts of a non-radioactive product
(B 906 or thymoxamine) allows to determine the constants of
hibition of these products (Ki) with respect to the receptors (1 or 2). These constants characterize the degree of affinity of the
for these receivers.
- Résultats
Ils sont rapportes dans le tableau III ci-dessous. - Results
They are reported in Table III below.
TABLEAU III
<tb> PRODUITS <SEP> Ki <SEP> (nM) <SEP> des <SEP> récepteurs <SEP> α-adrénergiques <SEP> de <SEP> Kis2 <SEP>
<tb> <SEP> l'urètre <SEP> de <SEP> lapin <SEP> Kiα <SEP>
<tb> <SEP> Recepteurs <SEP> α<SEP> 1 <SEP> Recepteurs <SEP> Oc <SEP> 2
<tb> B <SEP> 906 <SEP> 160,6 <SEP> t <SEP> 38 <SEP> 602 <SEP> t <SEP> 126 <SEP> 3,7
<tb> Thymoxamine <SEP> 66,8 <SEP> 9,4 <SEP> 1428 <SEP> + <SEP> 85 <SEP> 21,3
<tb>
- Conclusions:
le B 906 se présente comme un inhibiteur légèrement plus
specifique des récepteurs o( 1 adrénergiques que des récep
teurs I Son affinité pour lesJ 1 récepteurs est 4 fois
plus importante que celle des 4 2
Il se differencie de la thymoxamine qui a une affinité 20
fois plus importante pour les 1 que pour les α2 récepteurs.<tb> PRODUCTS <SEP> Ki <SEP> (nM) <SEP><SEP> Receptors <SEP>α -adrenergic <SEP> from <SEP> Kis2 <SEP>
<tb><SEP> the urethra <SEP> of <SEP> rabbit <SEP> Ki α<September>
<tb><SEP> Receivers <SEP>α<SEP> 1 <SEP> Receivers <SEP> Oc <SEP> 2
<tb> B <SEP> 906 <SEP> 160.6 <SE> t <SEP> 38 <SEP> 602 <SE> t <SEP> 126 <SEP> 3,7
<tb> Thymoxamine <SEP> 66.8 <SEP> 9.4 <SEP> 1428 <SEP> + <SEP> 85 <SEP> 21.3
<Tb>
- Conclusions:
the B 906 presents itself as a slightly more inhibitory
specific for o (1 adrenergic receptors that receptors
Its affinity for 1 receptor is 4 times
more important than the 4 2
It differs from thymoxamine which has an affinity
times more important for 1 than for 2 alpha receivers.
; Le B 906 a une affinité environ 2,4 fois plus faible pour
les récepteurs α1 mais une affinité environ 2,4 fois plus
grande pour les récepteurs (2 que la thymoxamine.; B 906 has an affinity around 2.4 times lower for
receptors α 1 but an affinity about 2.4 times more
great for receptors (2 as thymoxamine.
5 - Activite -bloquante du B 906 aux niveaux urétral et vasculaire
chez le lapin anesthésié
- principe
L'injection intra-veineuse de noradrénaline (8 g/kg-1)
provoque chez le lapin anesthésié une augmentation de pression
artérielle et une augmentation de pression urétrale.5 - Blocking activity of B 906 at the urethral and vascular levels
in the anesthetized rabbit
- principle
Intravenous injection of norepinephrine (8 g / kg-1)
causes anesthetized rabbit to increase pressure
arterial pressure and increased urethral pressure.
La substance O(-bloquante B 906 injectée par voie intra
veineuse (1- 1,7 et 3 mg/kg-1) antagonise en fonction des doses
ces augmentations de pression.Substance O (-blocking B 906 injected intra
venous (1- 1.7 and 3 mg / kg-1) antagonizes with dose
these pressure increases.
Les doses efficaces qui antagonisent de 30 % (DE30) ces
augmentations de pression ont été évaluées au niveau vascu
laire et au niveau urétral. Effective doses that antagonize 30% (DE30) these
pressure increases were evaluated at the vascu level
and at the urethral level.
- résultats
TABLEAU IV
TABLE IV
<tb> <SEP> Action <SEP> du <SEP> B <SEP> 906 <SEP> (IV) <SEP> vis- -vis <SEP> des <SEP> effets <SEP> de <SEP> 8;ig/k9-î <SEP> de
<tb> <SEP> Noradrenaline <SEP> (IV) <SEP> sur <SEP> les <SEP> pressions <SEP> artérielles <SEP> et <SEP> urétrales
<tb> <SEP> chez <SEP> le <SEP> lapin
<tb> <SEP> Effet <SEP> de <SEP> la <SEP> Avant <SEP> B <SEP> 906 <SEP> Après <SEP> 15 <SEP> mn <SEP> ]oses <SEP> mg/ <SEP> Effet <SEP> DE
<tb> Nora <SEP> drénal <SEP> i <SEP> n <SEP> de <SEP> B <SEP> 906 <SEP> < g <SEP> de <SEP> B <SEP> 906 <SEP> en <SEP> % <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Hypertension <SEP> + <SEP> 50,4 <SEP> '3,6 <SEP> + <SEP> 43,2 <SEP> i <SEP> 4,6 <SEP> 1 <SEP> -14,3
<tb> artérielle <SEP> + <SEP> 48,2 <SEP> + <SEP> 3,1 <SEP> + <SEP> 37,1 <SEP> + <SEP> 3,2 <SEP> 1,7 <SEP> -23,0 <SEP> 2,6
<tb> #mm <SEP> Hg <SEP> + <SEP> 45,7 <SEP> 2,7 <SEP> + <SEP> 30,7 <SEP> 2,4 <SEP> 3 <SEP> -32,8
<tb> Augmentation <SEP> + <SEP> 6,28 <SEP> '1,10 <SEP> + <SEP> 4,22 <SEP> t <SEP> 0,8 <SEP> 1 <SEP> -32,8
<tb> de <SEP> pression <SEP> + <SEP> 3,74 <SEP> + <SEP> 0,35 <SEP> + <SEP> 1,91 <SEP> + <SEP> 0,4 <SEP> 1,7 <SEP> -48,9 <SEP> 0,9
<tb> uretrale <SEP> + <SEP> 5,83 <SEP> + <SEP> 0,96 <SEP> + <SEP> 2,09 <SEP> + <SEP> Hg <SEP>
<tb> #mm <SEP> Hg <SEP> .
<tb> <tb><SEP> Action <SEP> of <SEP> B <SEP> 906 <SEP> (IV) <SEP> About <SEP> of <SEP><SEP> effects of <SEP>8; ig / k9-i <SEP> of
<tb><SEP> Noradrenaline <SEP> (IV) <SEP> on <SEP><SEP><SEP> Uterine arterial pressure <SEP><SEP> and <SEP>
<tb><SEP> at <SEP> the <SEP> rabbit
<tb><SEP> Effect <SEP> of <SEP><SEP> Before <SEP> B <SEP> 906 <SEP> After <SEP> 15 <SEP> mn <SEP>] <SEP><mg / <SEP> Effect <SEP> OF
<tb> Nora <SEP> adrenal <SEP> i <SEP> n <SEP> from <SEP> B <SEP> 906 <SEP><g<SEP> from <SEP> B <SEP> 906 <SEP><SEP>%<SEP> 30 <SEP>%
<tb> Hypertension <SEP> + <SEP> 50.4 <SEP>'3.6<SEP> + <SEP> 43.2 <SEP> i <SEP> 4.6 <SEP> 1 <SEP> -14 3
<tb> arterial <SEP> + <SEP> 48.2 <SEP> + <SEP> 3.1 <SEP> + <SEP> 37.1 <SEP> + <SEP> 3.2 <SEP> 1.7 <SEP> -23.0 <SEP> 2.6
#### 8
<tb> Increase <SEP> + <SEP> 6.28 <SEP>'1.10<SEP> + <SEP> 4.22 <SEP> t <SEP> 0.8 <SEP> 1 <SEP> -32 8
<tb><SEP> pressure <SEP> + <SEP> 3.74 <SEP> + <SEP> 0.35 <SEP> + <SEP> 1.91 <SEP> + <SEP> 0.4 <SEP > 1.7 <SEP> -48.9 <SEP> 0.9
<tb> Ureteral <SEP> + <SEP> 5.83 <SEP> + <SEP> 0.96 <SEP> + <SEP> 2.09 <SEP> + <SEP> Hg <SEP>
<tb>#mm<SEP> Hg <SEP>.
<Tb>
- conclusions
La dose efficace de B 906 qui antagonise de 30 % l'hyper
tension artérielle de la noradrenaline est de 2,6 mg/kg-1 et
celle qui antagonise de 30 % l'augmentation de pression urétra
le de 0,9 mg/kg.- conclusions
The effective dose of B 906 which antagonizes by 30% the hyper
blood pressure of noradrenaline is 2.6 mg / kg-1 and
that which antagonizes by 30% the increase of pressure urethra
0.9 mg / kg.
Le B 906 a donc une activité 3 fois plus importante au
niveau urétral que celle enregistrée au niveau vasculaire.The B 906 is therefore 3 times more
urethral level than that recorded at the vascular level.
6 - Action hypotensive du B 906 et de la Thymoxamine chez le rat
anesthésie
- principe
. l'action hypotensive a éte recherchée chez le rat anes
thesie à différentes doses intra-veineuses de B 906 (0,32
1,28 et 5,12 mg/kg-1) et de thymoxamine (0,15 - 0,625 et
3,125 mg/kg-1) à raison de 8 animaux par dose de produit. 6 - Hypotensive action of B 906 and Thymoxamine in rats
anesthesia
- principle
. hypotensive action was sought in rats
thesie at different intravenous doses of B 906 (0.32
1.28 and 5.12 mg / kg-1) and thymoxamine (0.15-0.625 and
3.125 mg / kg-1) at a rate of 8 animals per product dose.
L'hypotension est exprimee par le pourcentage de baisse
de la pression diastolique par rapport à la pression initiale.Hypotension is expressed as the percentage of decline
diastolic pressure compared to the initial pressure.
Ce pourcentage est évalué au maximum de l'effet hypotenseur
(~ 1 mn après injection) et une heure après injection.This percentage is evaluated at the maximum of the hypotensive effect
(~ 1 mn after injection) and one hour after injection.
Pour chaque produit les doses efficaces qui diminuent
de 50 % (1 mn après injection) et de 30 % (1 heure après injec
tion) la pression arterielle diastolique sont notées DE 50 %
et DE 30 %.For each product effective doses that decrease
50% (1 min after injection) and 30% (1 hour after injection)
diastolic blood pressure is 50%
and 30%.
- resultats :
TABLEAU V
TABLE V
<tb> <SEP> Effet <SEP> hypotenseur <SEP> chez <SEP> le <SEP> rat <SEP> anesthesié
<tb> <SEP> DE <SEP> 50% <SEP> DE <SEP> 30 <SEP> %
<tb> <SEP> B <SEP> 906 <SEP> IV
<tb> Doses <SEP> mg/kg <SEP> 0,32 <SEP> 1,28 <SEP> 5,12
<tb> 1 <SEP> minute <SEP> après <SEP> - <SEP> 44 <SEP> X <SEP> - <SEP> 46,2 <SEP> X <SEP> - <SEP> 61,3 <SEP> % <SEP> 1,4
<tb> injection <SEP>
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> après <SEP> - <SEP> 15 <SEP> X <SEP> -22 <SEP> % <SEP> - <SEP> 31,2 <SEP> X <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> injection
<tb>
TABLEAU IV
<tb><SEP> DE <SEP> 50% <SEP> FROM <SEP> 30 <SEP>%
<tb><SEP> B <SEP> 906 <SEP> IV
<tb> Doses <SEP> mg / kg <SEP> 0.32 <SEP> 1.28 <SEP> 5.12
<tb> 1 <SEP> minute <SEP> after <SEP> - <SEP> 44 <SEP> X <SEP> - <SEP> 46.2 <SEP> X <SEP> - <SEP> 61.3 <SEP >% <SEP> 1.4
<tb> injection <SEP>
<tb> 1 <SEP> hour <SEP> after <SEP> - <SEP> 15 <SEP> X <SEP> -22 <SEP>% <SEP> - <SEP> 31.2 <SEP> X <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> injection
<Tb>
TABLE IV
<tb> Effet <SEP> hypotenseur <SEP> chez <SEP> le <SEP> rat <SEP> anesthésié
<tb> <SEP> THYMOXAMINE <SEP> - <SEP> <SEP> IV <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> % <SEP> DE <SEP> 30 <SEP> %
<tb> <SEP> mg/kg-1 <SEP> mg/kg-1
<tb> Doses <SEP> mg/kg <SEP> 0,125 <SEP> 0,625 <SEP> 3,125 <SEP> <SEP> mg/kg-1 <SEP> mg/kg-1 <SEP>
<tb> 1 <SEP> minute <SEP> après <SEP> - <SEP> 41 <SEP> - <SEP> 53,4% <SEP> - <SEP> 57 <SEP> X <SEP> 0,5
<tb> injection
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> après <SEP> -11,5% <SEP> -29,5% <SEP> - <SEP> 39,3 <SEP> X <SEP> 1,4
<tb> injection
<tb>
- conclusions:
Le B 906 a une action hypotensive 3 à 4 fois plus faible
que celle induite par la Thymoxamine.<tb><SEP> hypotensive <SEP> effect in <SEP> the anesthetized <SEP> rat <SEP>
<tb><SEP> THYMOXAMINE <SEP> - <SEP><SEP> IV <SEP> FROM <SEP> 50 <SEP>% <SEP> FROM <SEP> 30 <SEP>%
<tb><SEP> mg / kg-1 <SEP> mg / kg-1
<tb> Doses <SEP> mg / kg <SEP> 0.125 <SEP> 0.625 <SEP> 3.125 <SEP><SEP> mg / kg-1 <SEP> mg / kg-1 <SEP>
<tb> 1 <SEP> minute <SEP> after <SEP> - <SEP> 41 <SEP> - <SEP> 53.4% <SEP> - <SEP> 57 <SEP> X <SEP> 0.5
<tb> injection
<tb> 1 <SEP> hour <SEP> after <SEP> -11.5% <SEP> -29.5% <SEP> - <SEP> 39.3 <SEP> X <SEP> 1.4
<tb> injection
<Tb>
- conclusions:
B 906 has a hypotensive action 3 to 4 times lower
than that induced by Thymoxamine.
7 - Conclusions
Le B 906 est une substance -adrénolytique légèrement
moins toxique que la thymoxamine lors de son administration orale
chez la souris.7 - Conclusions
B 906 is a slightly adrenolytic substance
less toxic than thymoxamine when administered orally
in the mouse.
Elle réduit l'effet toxique de la noradrénaline. Cet effet
protecteur a une durée 3 à 4 fois plus importante que celle de
la thymoxamine lorsque les produits sont administrés par voie
orale chez le rat.It reduces the toxic effect of norepinephrine. This effect
protector has a duration 3 to 4 times longer than that of
thymoxamine when the products are administered by
oral in rats.
Son activité antagoniste in vitro des effets de la nora
drénaline sur l'urêtre de lapin est 1,6 fois plus faible que
celle de la thymoxamine qui a une affinité particulière pour les recepteurs . Its antagonist activity in vitro effects of the nora
Drenaline on the rabbit urethra is 1.6 times weaker than
that of thymoxamine which has a particular affinity for the receptors.
Sur les récepteurs 2 de l'urêtre le B 906 a une affi
nité 2,4 fois plus grande que celle de la thymoxamine.On receivers 2 of the ureter the B 906 has an affi
2.4 times greater than that of thymoxamine.
In vivo chez le lapin anesthésié, la dose efficace de
B 906 qui réduit de 30 % l'augmentation de pression urétrale
est -3 fois plus faible que celle qui réduit l'hypertension arte-
rielle de 30 X. In vivo in anesthetized rabbits, the effective dose of
B 906 which reduces by 30% the urethral pressure increase
is 3 times lower than that which reduces arterial hypertension.
30 X.
Le B 906 est donc nettement plus actif au niveau urétral
qu'au niveau vasculaire.The B 906 is therefore much more active at the urethral level
only at the vascular level.
D'autre part, le B 906 a chez le rat anesthésie un effet
hypotenseur 3 à 4 fois plus faible que celui induit par la thy
moxamine.On the other hand, the B 906 has in the rat anesthetized an effect
hypotensive 3 to 4 times lower than that induced by thy
moxamine.
Le B 906 est un O(-bloquant peu spécifique des recepteurs 1 1 ou 0(2 qui a une action importante au niveau de l'urêtre,
de longue durée par rapport à l'action de la thymoxamine et dont
l'action hypotensive est négligeable par rapport à ce meme pro
duit. ~~~~~~ ~~~~~~
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment le principe actif, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.B 906 is a non-specific O (-blocker of receptors 1 1 or 0 (2 which has a significant action at the level of the ureter,
long-lasting compared with the action of thymoxamine and
the hypotensive action is negligible compared to this same pro
Duit. ~~~~~~~~~~~~
The pharmaceutical compositions according to the invention contain the active principle, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
Elles sont conditionnées pour être administrees par vofe orale ou par voie injectable. They are conditioned to be administered by oral vofe or by injection.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8507141A FR2581643B1 (en) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS USEFUL IN THE FIELD OF UROLOGY, CONTAINING ACETOXY-1 METHYL-2 ((PIPERIDINO) -2 ETHOXY) -4 (METHYL-1 ETHYL) -5 BENZENE OR ONE OF ITS SALTS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8507141A FR2581643B1 (en) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS USEFUL IN THE FIELD OF UROLOGY, CONTAINING ACETOXY-1 METHYL-2 ((PIPERIDINO) -2 ETHOXY) -4 (METHYL-1 ETHYL) -5 BENZENE OR ONE OF ITS SALTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2581643A1 true FR2581643A1 (en) | 1986-11-14 |
| FR2581643B1 FR2581643B1 (en) | 1988-11-18 |
Family
ID=9319166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8507141A Expired FR2581643B1 (en) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS USEFUL IN THE FIELD OF UROLOGY, CONTAINING ACETOXY-1 METHYL-2 ((PIPERIDINO) -2 ETHOXY) -4 (METHYL-1 ETHYL) -5 BENZENE OR ONE OF ITS SALTS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2581643B1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2614302A2 (en) * | 1986-02-10 | 1988-10-28 | Irceba | 5-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-p-cymene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
| WO1989008454A1 (en) * | 1988-03-15 | 1989-09-21 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Fluorobenzoylpiperidinopropoxymethoxyphenylpyrrolidone effective against obstructive difficulties in urinating |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2192811A1 (en) * | 1972-07-20 | 1974-02-15 | Centre Etd Ind Pharma | |
| EP0062596A1 (en) * | 1981-04-06 | 1982-10-13 | Cortial S.A. | Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methyl phenol, process for their preparation and their use as medicines |
| EP0103252A2 (en) * | 1982-09-11 | 1984-03-21 | BASF Aktiengesellschaft | Aryloxyalkyl amines, process for their preparation and their use in combating unwanted plant growth |
-
1985
- 1985-05-10 FR FR8507141A patent/FR2581643B1/en not_active Expired
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2192811A1 (en) * | 1972-07-20 | 1974-02-15 | Centre Etd Ind Pharma | |
| EP0062596A1 (en) * | 1981-04-06 | 1982-10-13 | Cortial S.A. | Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methyl phenol, process for their preparation and their use as medicines |
| EP0103252A2 (en) * | 1982-09-11 | 1984-03-21 | BASF Aktiengesellschaft | Aryloxyalkyl amines, process for their preparation and their use in combating unwanted plant growth |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2614302A2 (en) * | 1986-02-10 | 1988-10-28 | Irceba | 5-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-p-cymene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
| WO1989008454A1 (en) * | 1988-03-15 | 1989-09-21 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Fluorobenzoylpiperidinopropoxymethoxyphenylpyrrolidone effective against obstructive difficulties in urinating |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2581643B1 (en) | 1988-11-18 |
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