FR2482956A1

FR2482956A1 - Cardiovascular phenyl or cycloalkyl-cyclohexyl-alkylamine derivs. - which increase coronary flow but not cardiac work e.g. n-alpha-methyl-beta-phenyl:ethyl 2-cyclohexyl 2-phenyl ethylamine

Info

Publication number: FR2482956A1
Application number: FR8011405A
Authority: FR
Inventors: Gerard Leclerc; Jean Schwartz; Camille Georges Wermuth
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1980-05-22
Filing date: 1980-05-22
Publication date: 1981-11-27
Also published as: FR2482956B1

Abstract

Cyclohexyl-alkylamine derivs. of formula (I) and their acid addn. salts are new. Cyclohexyl-CHR1-(CH2)n-NR2R3 (I) In (I) n is 0-4; R1 is 5-6C cyclo-alkyl or phenyl, opt. substd. by 1-4C alkyl or hydroxy; R2 is H or 1-4C alkyl and R3 is 1-6C alkyl, 5-6C cycloalkyl or phenyl-1-6Calkyl, opt. substd. in the phenyl ring by one or more hydroxy or 1-4C alkoxy gps. Cardiovascular agents, which increase coronary flow without changing cardiac work. They are alpha-lytio angents and calcium antagonists. The cpds. may be administered orally (50-500mg/ day), rectally, parenterally or topically. Toxicity and activity tests are described.

Description

La presente invention concerne des cyclohexyl alkyl amines, leurs procédés de préparation et leur ap plication en thérapeutique1 notamment dans le domaine cardiovasculaire. The present invention relates to cyclohexyl alkyl amines, processes for their preparation and their application in therapy, especially in the cardiovascular field.

L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule I.

The subject of the invention is new compounds of formula I.

dans laquelle :
n = O, 1, 2, 3 ou 4
R1 représente un groupe oycloalkyle en C5 ou C6 ou un groupe phényle éventuellement substituts par un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe hydroxy
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4
R représente un groupe alkyle en C1-C6, un grou
@ @@@@@@ @@@@@@@1 @@6, @@ @@@@ pe cycloalkyle en C5 ou C6 ou un groupe phénylalkyle (en
C@-C@) éventuellement substitué dans la nartie n@énvle @a
C1-C6) éventuellement substitué dans la partie phényle par un ou plusieurs groupes hydroxy ou alcoxy en C1-C4,
ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.in which :
n = 0, 1, 2, 3 or 4
R 1 represents a C 5 or C 6 alkyl or C 6 alkyl group or a phenyl group optionally substituted with a C 1 -C 4 alkyl group or a hydroxy group
R2 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
R represents a C1-C6 alkyl group, a grou
C 5 or C 6 cycloalkyl or a phenylalkyl group (in particular
C @ -C @) possibly substituted in the nartie n @ envle @a
C1-C6) optionally substituted in the phenyl part by one or more hydroxy or C1-C4 alkoxy groups,
as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Les sels d'addition peuvent être ceux formés avec par exemple les acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, maléique, formique, acétique,succinique, lactique, citrique, tartrique, glutamique, malique et analogues. The addition salts may be those formed with, for example, hydrochloric, nitric, sulfuric, phosphoric, maleic, formic, acetic, succinic, lactic, citric, tartaric, glutamic, malic and the like.

Etant donné que certains composés de formule I présentent un carbone asymétrique, la présenteinvention englobe aussi bien les racémates que les antipodes optiques. Since certain compounds of formula I have asymmetric carbon, the present invention encompasses both racemates and optical antipodes.

Un groupe préféré de composés de formule I est constitué par les composés dans lesquels R1 est un groupe phényle éventuellement substitué. A preferred group of compounds of formula I are compounds wherein R 1 is an optionally substituted phenyl group.

Les composés de formule I peuvent être préparés par toutes les voies usuelles de synthèse d'amines aliphatiques. The compounds of formula I can be prepared by any of the usual aliphatic amine synthesis routes.

Toutefois, on prépare avantageusement les composés de formule I par réduction. However, the compounds of formula I are advantageously prepared by reduction.

a) d'une imine répondant à l'une des formules suivantes

dans laquelle R1 et R ont les significations données pour la formule I et n = 1, 2, 3 ou 4

dans laquelle R1 et R3 ont les significations données pour la formule I.

(a) an imine that meets one of the following formulas

in which R 1 and R have the meanings given for formula I and n = 1, 2, 3 or 4

in which R1 and R3 have the meanings given for formula I.

dans laquelle R1 a la signification donnée pour la formule
I et R'3 représente le radical bivalent correspondant au radical univalent R3,
ou
b) d'un amide répondant à ltune des formules sui vante

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données pour la formule I et n = 1, 2, 3 ou 4

dans laquelle R1, R3 et n ont les significations données pour la formule I et R4 représente un groupe alkyle en C1-C3

dans laquelle R1, R2 et n ont les significations données pour la formule I et R5 représente un groupe alkyle en
C1-C5 ou phényl alkyle (en C-G5) cette réduction étant éventuellement suivie dtune alkylation lorsque l'amine obtenue est une amine secondaire (R2=H) et/ou d'une salification de l'amine.in which R1 has the meaning given for the formula
I and R'3 represents the divalent radical corresponding to the univalent radical R3,
or
(b) an amide corresponding to one of the following formulas

wherein R1, R2 and R3 have the meanings given for formula I and n = 1, 2, 3 or 4

wherein R1, R3 and n have the meanings given for formula I and R4 represents a C1-C3 alkyl group

wherein R1, R2 and n have the meanings given for formula I and R5 represents an alkyl group
C1-C5 or phenyl alkyl (C-G5) this reduction being optionally followed by an alkylation when the amine obtained is a secondary amine (R2 = H) and / or salification of the amine.

La réduction des imines de formules II, III et in peut être effectuée de manière classique par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium dans un solvant tel que le méthanol. The reduction of the imines of formulas II, III and in can be carried out conventionally by hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium in a solvent such as methanol.

La réduction des amides de formules V, VI et VII peut entre effectuée de manière classique par le complexe borane-diméthylsulfure ou l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. The reduction of the amides of formulas V, VI and VII may be carried out conventionally with the borane-dimethylsulfide complex or with lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran.

Pour préparer les composés de formule I dépourvus de noyau aromatique, on peut également effectuer une hydrogénation de composés aromatiques de formule

dans laquelle R1, R2 et R3 et n ont les significations données pour la formule I.To prepare the compounds of formula I which do not contain an aromatic ring, it is also possible to carry out a hydrogenation of aromatic compounds of formula

in which R1, R2 and R3 and n have the meanings given for formula I.

Cette hydrogénation peut être effectuée de manière classique en présence d'un catalyseur tel que le rhodium dans un solvant tel que le méthanol. This hydrogenation can be carried out conventionally in the presence of a catalyst such as rhodium in a solvent such as methanol.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. The following examples illustrate the preparation of compounds of formula I.

EXEMPLE 1 N-cyclohexyl dicyclohexylméthylamine (chlorhydrate)
A 4,3 g de dicyclohexylcétone et 6,55 g de cyclohexylamine dans 12 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, en opérant sous atmosphère d'argon, 1,22 ml de tétrachlorure de titane dissous dans 15-ml d'hexane sec.EXAMPLE 1 N-cyclohexyl dicyclohexylmethylamine (hydrochloride)
4.3 g of dicyclohexylketone and 6.55 g of cyclohexylamine in 12 ml of anhydrous ether are added dropwise, under argon atmosphere, 1.22 ml of titanium tetrachloride dissolved in 15 ml of dry hexane.

Après 30 mn à température ambiante, on parfait la réaction en portant le mélange à reflux pendant 1 h. 30, puis on laisse reposer pendant 12 heures. L'oxyde de titane forme est filtré et lavé à l'éther. Par évaporation du filtrat on obtient une huile incolore que l'on reprend dans 80 ml de méthanol auquel on ajoute 0,43 g de palladium sur charbon à 10 fois On réduit sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 48 heures. Par filtration sur celite et évaporation, on recueille un liquide huileux clair que iton purifie par formation d'un chlorhydrate. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (9:1), on recueille 2,6 g de chlorhydrate de N-cyclohexyl dicyclohexylméthylamine sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 2480C.After 30 minutes at room temperature, the reaction is perfected by refluxing the mixture for 1 hour. 30, then let stand for 12 hours. The titanium oxide formed is filtered and washed with ether. By evaporation of the filtrate a colorless oil is obtained which is taken up in 80 ml of methanol to which 0.43 g of palladium on charcoal is added 10 times. Under atmospheric pressure, hydrogen is reduced for 48 hours. By filtration on celite and evaporation, a clear oily liquid is collected which iton purifies by formation of a hydrochloride. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol (9: 1), 2.6 g of N-cyclohexyl dicyclohexylmethylamine hydrochloride are collected in the form of white crystals having a melting point of 2480C.

EXEMPLE 2
N-cyclohexyl cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (nitrate)
A une suspension de 5,07 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 130 ml d'éther anhydre, on ajoute 17,3 g de chlorure d'aluminium dans 200 ml d'éther anhydre. On ajoute par un goutte à goutte rapide 26 g d' < -cyclohexyl- phénylacétonitrile dans 250 ml d'éther anhydre.EXAMPLE 2
N-cyclohexyl-2-cyclohexyl-2-phenylethylamine (nitrate)
To a suspension of 5.07 g of lithium aluminum hydride in 130 ml of anhydrous ether is added 17.3 g of aluminum chloride in 200 ml of anhydrous ether. 26 g of β-cyclohexylphenylacetonitrile in 250 ml of anhydrous ether are added dropwise.

Après 45 minutes d'agitation, on ajoute avec pré- caution 250 ml d'eau distillée, 300 ml d'éther et 180 ml d'acide sulfurique 6N. On décante, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise et extrait l'amine formée avec quatre portions successives d'éther. Par distillation, on obtient 22 g d'amine (135-1400/2 mm Hg). After stirring for 45 minutes, 250 ml of distilled water, 300 ml of ether and 180 ml of 6N sulfuric acid are carefully added. Decanted, the aqueous phase is washed with ether, alkalinized and the amine formed is extracted with four successive portions of ether. Distillation gives 22 g of amine (135-1400 / 2 mmHg).

Dans un autoclave, on introduit 9,1 g de l'amine précédente dans 125 ml de méthanol, 4,4 g de cyclohexanone et 0,4 g de palladium à 10 % sur charbon. On agite pendant 12 heures sous une pression de 10 bars d'hydrogène. On filtre et évapore à sec. La N-cyclohexylcyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine est transforméeen nitrate qui présente un point de fusion de 155 0C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. In an autoclave, 9.1 g of the above amine are introduced into 125 ml of methanol, 4.4 g of cyclohexanone and 0.4 g of 10% palladium on charcoal. It is stirred for 12 hours under a pressure of 10 bar of hydrogen. It is filtered and evaporated to dryness. N-cyclohexylcyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine is converted into nitrate which has a melting point of 155 ° C. after recrystallization from ethyl acetate.

EXEMPLE 3
N-cyclohexyl dicyclohexyl-2,2 éthylamine (maléate)
Dans un autoclave, on introduit 6,4 g-de N-cyclo hexylcyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine dans 100 ml de méthanol, 0,44 g de rhodium à 5 % sur alumine et 0,4 ml d'eau.EXAMPLE 3
N-cyclohexyl 2,2-dicyclohexyl ethylamine (maleate)
6.4 g of N-cyclohexylcyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine in 100 ml of methanol, 0.44 g of 5% rhodium on alumina and 0.4 ml of water are introduced into an autoclave.

On agite pendant 4 jours à 60 C, sous 50 bars de pression d'hydrogène. On filtre le catalyseur, évapore lesolvant et purifie I tamine obtenue par passage sur une colonne de silice (éluant : hexane-diéthylamine, 98:2),
On recueille 2,9 g de-base dont on fait le maléate. Après recristallisation dans un mélange acétonitrile-méthanol, on recueille 2 g de maléate de N-cyclohexyl dicyclohexyl2,2 éthylamine sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 2220C. It is stirred for 4 days at 60 ° C. under 50 bar of hydrogen pressure. The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated and the resulting amine is purified by passage through a silica column (eluent: hexane-diethylamine, 98: 2),
2.9 g of base are collected and the maleate is made. After recrystallization from an acetonitrile-methanol mixture, 2 g of N-cyclohexyl dicyclohexyl2,2 ethylamine maleate are collected in the form of colorless crystals having a melting point of 22 ° C.

EXEMPIE 4
N-cyclopentyl cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (nitrate)
On opèré comme dans l'exemple 2, mais en utilisant la cyclopentanone au lieu de la cyclohexanone. la base obtenue est salifiée par de l'acide nitrique. Les cristaux blancs de nitrate-de N-cyclopentyl cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle.EXEMPTION 4
N-cyclopentyl cyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine (nitrate)
The procedure is as in Example 2, but using cyclopentanone instead of cyclohexanone. the base obtained is salified with nitric acid. The white crystals of nitrate-N-cyclopentyl cyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine are recrystallized from ethyl acetate.

Ils ont un point de fusion de 155 C.They have a melting point of 155 C.

EXEMPLE 5 N-tertiobutyl cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (chlorhydrate)
On mélange 35,5 g d'acideb -cyclohexylphénylacé- tique et 24,5 g de chlorure de thionyle. On porte à 700C pendant trois heures et évapore l'excès de chlorure de thionyle. On recueille 38 g de chlorure d'acide que l'on dissout dans 50 ml de benzène; on ajoute ensuite 12 g de tert-butylamine et 16 g de triéthylamine en solution dans 30 ml de benzène. L'amide précipite. On agite pendant une heure, évapore le benzène sous pression réduite et filtre le précipité obtenu. On le lave avec trois fois 50 ml d'eau, le sèche et recueille 37,5 g d'amide. EXAMPLE 5 N-tert-butyl cyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine (hydrochloride)
35.5 g of β-cyclohexylphenylacetic acid and 24.5 g of thionyl chloride are mixed. It is heated at 700 ° C. for three hours and the excess thionyl chloride is evaporated off. 38 g of acid chloride are collected and dissolved in 50 ml of benzene; 12 g of tert-butylamine and 16 g of triethylamine dissolved in 30 ml of benzene are then added. The amide precipitates. It is stirred for one hour, the benzene is evaporated off under reduced pressure and the precipitate obtained is filtered off. It is washed with three times 50 ml of water, dried and collected 37.5 g of amide.

On dissout cet amide dans un minimum de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute sous atmosphère d'argon 16,5 ml du complexe borane-diméthylsulfure dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On porte à reflux pendant 48 heures en restant sous argon. This amide is dissolved in a minimum of anhydrous tetrahydrofuran, and then 16.5 ml of the borane-dimethylsulfide complex in 50 ml of tetrahydrofuran are added under an argon atmosphere. Refluxed for 48 hours while remaining under argon.

On évapore les solvants sous pression réduite et recueille 12 g de base. Le chlorhydrate de la N-tértiobutylcyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol et possède un point de fusion de 252 C. The solvents are evaporated under reduced pressure and 12 g of base are collected. The hydrochloride of N-terttiobutylcyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine is recrystallized from an ethyl acetate-methanol mixture and has a melting point of 252 C.

EXEMPLE 6 N-(α -méthyl ss-phényléthyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (maléate)
On procède comme dans l'exemple 5, mais en utilisant l'α -méthylphényléthylamine à la place de la tertbutylamine.EXAMPLE 6 N - (α-methyl-s-phenylethyl) -2-cyclohexyl-2-phenylethylamine (maleate)
The procedure is as in Example 5, but using the α -methylphenylethylamine in place of tertbutylamine.

Le maléate de la N-( -méthyl ss-phényléthyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine obtenu avec un rendement de 38 % par rapport à l'acide α -cyclohexylphénylacétique de départ possède un point de fusion de 1720C. The N- (-methyl-s-phenylethyl) cyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine maleate obtained with a yield of 38% relative to the acid α Starting cyclohexylphenylacetic acid has a melting point of 1720C.

EXEMPLE 7 N-( -méthyl γ -phénylpropyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine (maléate)
On procède comme dans l'exemple 5, mais en utilisant l'α -méthylphénylpropylanine. -Le maléate de la N (α-méthylγ -phénylpropyl) cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine obtenu avec un rendement de 46 % par rapport à l'a cideα -cyclohexylphényl acétique de départ possède un point de fusion de 16900. EXAMPLE 7 N- (methyl-gamma-phenylpropyl) -2-cyclohexyl-2-phenylethylamine (maleate)
The procedure is as in Example 5, but using the α -méthylphénylpropylanine. The N (α-methyl-gamma-phenylpropyl) cyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine maleate obtained with a yield of 46% relative to the alpha concentration. Starting cyclohexylphenyl acetic acid has a melting point of 16900.

EXEMPLE 8 N[α-méthyl ss-(p-méthoxyphényl) éthyl] cyclohexyl-2 phényl2 éthylamine (maléate)
Le chlorure de l'acideα -cyclohexylphéhyl acétique est traité par de 1 -méthyl p-méthoxyphénylamine, comme dans l'exemple 5. L'amide obtenu (68 %) est réduit par le complexe borane-diméthylsulfure. L'amine brute obtenue est purifiée par passage sur une colonne de silice que l'on élue au chloroforme. On obtient ainsi avec un rendement de 60 ss la N-/ α -méthyl p-(p-méthoxyphényl)-éthyv cyclo- hexyl-2 phényl-2 éthylamine qui est purifiée sous forme de maléate. Son point de fusion est de 1510C.EXAMPLE 8 N- [N-methyl-5- (p-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexyl-2-phenylethylamine (maleate)
Acid chloride α -cyclohexylphéhyl acétique is treated with 1-methyl p-methoxyphenylamine, as in Example 5. The amide obtained (68%) is reduced by borane-dimethylsulfide complex. The crude amine obtained is purified by passage over a silica column which is eluted with chloroform. Thus, with a yield of 60 ss, the N- / α methyl p- (p-methoxyphenyl) ethylcyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine which is purified as a maleate. Its melting point is 1510C.

EXEMPLE 9 N[α-méthyl ss-(p-hydroxyphényl) éthyl] cyclohexyl-2 phényl2 éthylamine (nitrate)
On porte à reflux pendant trois heures une solution de N-/ -méthyl I3-(P-méthoxyphényl) éthyl] cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine obtenue à l'exemple 8 dans 60 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 60 ml d'acide acétique. On évapore à sec, filtre le bromhydrate formé (38 %), le reprend dans le bicarbonate de potassium. On extrait à l'éther et sèche sur sulfate de magnésium. Par évaporation, on obtient une huile que l'on purifie par l'intermédiaire de son nitrate. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, le nitrate de méthyl p-(p-hydroxyphényl)-éthyl7 cyclohexyl-2 phényl-2 éthylamine possède un point de fusion de 1600C. EXAMPLE 9 N 2 -methyl-5- (p-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexyl-2-phenylethylamine (nitrate)
A solution of N- [1-methyl-3- (β-methoxyphenyl) ethyl] -2-cyclohexyl-2-phenylethylamine obtained in Example 8 in refluxing for 60 min. In 60 ml of 48% hydrobromic acid and 60 ml is refluxed for three hours. of acetic acid. It is evaporated to dryness, the hydrobromide formed is filtered (38%) and taken up in potassium bicarbonate. Extracted with ether and dried over magnesium sulfate. Evaporation gives an oil which is purified by means of its nitrate. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol, the methyl p- (p-hydroxyphenyl) ethyl-2-cyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine nitrate has a melting point of 1600 ° C.

EXEMPLE 10
N-cyclohexyl dicyclohexyl-3,3 propylamine (chlorhydrate)
On dissout 9,5 g d'acide diphényl-3,3 propionique dans 100 ml de méthanol. On agite cette solution à 60 C sous une pression d'hydrogène de 50 bars avec 1 g de rhodium à 5 % sur alumine.EXAMPLE 10
N-cyclohexyl 3,3-dicyclohexylpropylamine (hydrochloride)
9.5 g of 3,3-diphenylpropionic acid are dissolved in 100 ml of methanol. This solution is stirred at 60 ° C. under a hydrogen pressure of 50 bar with 1 g of 5% rhodium on alumina.

Après 24 heures, on filtre sur célite, évapore le méthanol et recueille 9,3 g d'acide que l'on recristallise dans un minimum de méthanol pour obtenir 8,4 g de cristaux blancs. After 24 hours, filter on celite, evaporate the methanol and collect 9.3 g of acid which is recrystallized from a minimum of methanol to obtain 8.4 g of white crystals.

Le chlorure de cet acide est obtenu comme dans l'exemple 5 avec un rendement de 90 %, par action du chlorure de thionyle. On le traite par un équivalent de cyclo hexylamine dans le benzène et l'on réduit l'amide ainsi obtenu par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne comme dans l'exemple 2. The chloride of this acid is obtained as in Example 5 with a yield of 90% by the action of thionyl chloride. It is treated with one equivalent of cyclohexylamine in benzene and the amide thus obtained is reduced by lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran as in Example 2.

En faisant barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution éthérée de l'amine, on recueille 9,2 g de cristaux. Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient 6,1 g de chlorhydrate de N-cyclohexyl dicyclohexyl-3,3 propylamine sous forme de cristaux blancs, ayant un point de fusion de 1900C. By bubbling gaseous hydrochloric acid into an ethereal solution of the amine, 9.2 g of crystals are collected. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol, 6.1 g of N-cyclohexyl dicyclohexyl-3,3-propylamine hydrochloride are obtained in the form of white crystals, having a melting point of 1900 ° C.

EXEMPLE il
N-cyclohexyl N-méthyl dicyclohexyl-3,3 propylamine (maléate)
On chauffe à 100 C pendant douze heures, sous agitation magnétique, une solution de 3 g de N-cyclohexyl dicyclohexyl-3,3 propylamine obtenue à l'exemple 10, 2,07 g d'acide formique et 2 ml de formol. On verse dans 50 ml de soude à 10 % sature la solution avec du carbonate de potassium et extrait trois fois à l'éther. On recueille 2,7 g de base dont on fait le maléate. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le maléate de la N-cyclohexyl N-méthyl dicyclohexyl-3,3 propylamine a un point de fusion de 1440C. EXAMPLE
N-cyclohexyl N-methyl 3,3-dicyclohexylpropylamine (maleate)
A solution of 3 g of N-cyclohexyl-3,3-dicyclohexylpropylamine obtained in Example 10, 2.07 g of formic acid and 2 ml of formalin is heated at 100 ° C. for 12 hours under magnetic stirring. The solution is poured into 50 ml of 10% sodium hydroxide solution with potassium carbonate and extracted three times with ether. 2.7 g of base are collected which is maleate. After recrystallization from ethyl acetate, the N-cyclohexyl N-methyl 3,3-dicyclohexylpropylamine maleate has a melting point of 1440C.

EXEMPLE 12 N-(α -méthyl -phényléthyl) dicyclohexyl-3,3 propylamine (maléate)
En opérant comme dans l'exemple 10, mais en utilisant l'α -méthylphényléthylamine à la place de la cyclohexylamine, on prépare l'amide correspondant que l'on réduit par le complexe borane-diméthylsulfure comme dans l'exemple 5. Le maléate de la N-(α -méthyl -phényléthyl) dicyclohexyl-3,3 propylamine est obtenu avec un rendement de 63 % au départ de l'amide correspondant. Après recristallisation dans un mélange isopropanol-méthanol, il possède un point de fusion de 221 C. EXAMPLE 12 N - (α-methyl-phenylethyl) dicyclohexyl-3,3 propylamine (maleate)
By operating as in Example 10, but using the α -methylphenylethylamine in place of cyclohexylamine, the corresponding amide is prepared which is reduced by the borane-dimethylsulfide complex as in Example 5. The maleate of N - (3-methyl-phenylethyl) dicyclohexyl-3 3 propylamine is obtained in a yield of 63% from the corresponding amide. After recrystallization from an isopropanol-methanol mixture, it has a melting point of 221 C.

EXEMPLE 13 N-(α -méthyl γ -phénylpropyl) dicyclohexyl-3,3 propylamine (maléate)
En suivant le même procédé que celui décrit dans l'exemple 10, mais au départ d d' < rC -méthylphénylpropylamine, on prépare l'amide de l'acide dicyclohexyl-3,3 propionique que l'on réduit comme il est décrit dans l'exemple 5. Le maléate de la N-(α -méthyl γ-phénylpropyl) dicyclohexyl3,3 propylamine recristallisé dans un mélange acétonitrileméthanol se présente sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 20200. EXAMPLE 13 N - (α-methyl-gamma-phenylpropyl) dicyclohexyl-3,3 propylamine (maleate)
Following the same procedure as that described in Example 10, but starting from α-methylphenylpropylamine, the 3,3-dicyclohexylpropionic acid amide is prepared which is reduced as described in US Pat. Example 5 N- (α-methyl-gamma-phenylpropyl) dicyclohexyl-3,3-propylamine maleate recrystallized from acetonitrilemethanol is in the form of colorless crystals having a melting point of 20200.

EXEMPLE 14
N-[ss-(diméthoxy-3,4 phényl) éthyl] dicyclohexyl-3,3 propylamine (maléate)
On procède comme dans l'exemple 10-en utilisant l'homovératrylamine, puis en réduisant l'amide obtenu par le complexe borane-diméthylsulfure comme il est décrit dans l'exemple 5. Le maléate de la N-[ss-(diméthoxy-3,4 phényl)éthyl] dicyelohexyl-3,3 propylamine obtenu avec un rendement de 51 % par rapport à acide dicyclohexyl-3,3 propionique de départ se présente sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 16800. EXAMPLE 14
N- [ss- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] dicyclohexyl-3,3-propylamine (maleate)
The procedure is as in Example 10-using homovératrylamine and then reducing the amide obtained by the borane-dimethylsulfide complex as described in Example 5. The maleate of N- [ss- (dimethoxy) 3,4-phenyl) ethyl] dicyelohexyl-3,3-propylamine obtained in 51% yield relative to the starting 3,3-dicyclohexylpropionic acid is in the form of white crystals having a melting point of 16,800.

EXEMPIE 15
N-cyclohexyl cyclohexyl-2 p-hydroxyphényl)-2 éthylamine (chlorhydrate)
A une solution agitée et refroidie à OOC de 146 ml d'acide sulfurique concentré contenant 87,3 g d'acide α-cyclohexylphénylacétique, on ajoute lentement (une goutte toutes les 15 secondes) 13 ml d'acide nitrique concentré en maintenant la température entre 0-10 C. Une heure après l'addition, on verse le mélange sur 1 kg de glace pilée en agitant vigoureusement. On filtre, lave plusieurs fois à l'eau le précipité formé. Le solide obtenu se présente sous la forme de cristaux jaune clair que l'on recristallise dans un mélange de cyclohexane-tétrachlorure de carbone (95:5). Le rendement de la nitration est de 55 %. EXEMPTED 15
N-cyclohexyl cyclohexyl-2-p-hydroxyphenyl) -2-ethylamine (hydrochloride)
To a stirred and OOC-cooled solution of 146 ml of concentrated sulfuric acid containing 87.3 g of alpha-cyclohexylphenylacetic acid, 13 ml of concentrated nitric acid are slowly added (one drop every 15 seconds) while maintaining the pH. temperature between 0-10 C. One hour after the addition, poured the mixture on 1 kg of crushed ice with vigorous stirring. The mixture is filtered and the precipitate formed is washed several times with water. The solid obtained is in the form of light yellow crystals which are recrystallized from a mixture of cyclohexane-carbon tetrachloride (95: 5). The yield of the nitration is 55%.

Ce dérive est réduit eatalytiquement en presence d'oxyde de platine sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 12 heures. This drift is reduced analytically in the presence of platinum oxide under atmospheric pressure of hydrogen for 12 hours.

On dissout 21 g du dérivé aminé obtenu dans un mé- lange de 27 ml d'eau et 19,8 ml d'acide sulfurique concentré. Au mélange refroidi à O"C, on ajoute 54 g de glace pilée, puis goutte à goutte 6,7 g de nitrite de sodium dans 16 ml d'eau. Après addition complète, on agite encore une heure le mélange entre 0 et +5 0C. Le sel de diazonium est alors versé doucement dans un mélange de 81 ml d'eau et 9 ml d'acide sulfurique, porté à ébullition. On main tient l'ébullition pendant 15 mn, puis on laisse revenir à température ambiante. On décante l'eau et dissout le résidu brun dans une solution de carbonate de potassium. 21 g of the aminated derivative obtained are dissolved in a mixture of 27 ml of water and 19.8 ml of concentrated sulfuric acid. To the cooled mixture at 0 ° C., 54 g of crushed ice are added, then 6.7 g of sodium nitrite in 16 ml of water are added dropwise, after complete addition, the mixture is stirred for a further hour between 0 and +. C. The diazonium salt is then gently poured into a mixture of 81 ml of water and 9 ml of sulfuric acid, boiled, boiled for 15 minutes and allowed to warm to room temperature. The water is decanted and the brown residue dissolved in a solution of potassium carbonate.

On décolore sur charbon actif, refroidit au bain de glace et acidifie jusqu'à pH 1. Le produit collant formé est repris dans l'éther et séché sur sulfate de magnésium.It is discolored on activated carbon, cooled in an ice bath and acidified to pH 1. The sticky product formed is taken up in ether and dried over magnesium sulfate.

Par évaporation de l'éther et trituration avec 50 ml de tétrachlorure de carbonate, on obtient 11 g de cristaux que l'on recristallise dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'oxyde d'isopropyle. I1 se forme 7,5 g de phénol jaune clair, pur en chromatographie sur couche mince. Evaporation of the ether and trituration with 50 ml of carbonate tetrachloride gives 11 g of crystals which are recrystallized from a mixture of carbon tetrachloride and isopropyl ether. 7.5 g of clear yellow phenol are formed, pure in thin layer chromatography.

On porte à reflux pendant 12 heures une solution de 12,5 g du phénol précédent dans 35 ml de méthanol contenant 0,6 ml d'acide sulfurique concentré. Au mélange refroidi, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium. A solution of 12.5 g of the above phenol in 35 ml of methanol containing 0.6 ml of concentrated sulfuric acid is refluxed for 12 hours. To the cooled mixture is added a solution of sodium bicarbonate.

On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite.Extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.

L'ester méthylique est purifié par passage sur une colonne de silice que l'on élue par un mélange hexaneacétate d'éthyle contenant des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) fournit 12,5 g d'un liquide visqueux de couleur ambre que l'on soumet à la benzylation. The methyl ester is purified by passage through a silica column which is eluted with ethyl hexaneacetate containing increasing amounts of ethyl acetate. The mixture of hexane and ethyl acetate (1: 1) gives 12.5 g of an amber viscous liquid which is subjected to benzylation.

On chauffe à reflux pendant 12 heures 12,4 g du eomposé précédent mis en solution dans 50 ml d'éthanol à 950 contenant 8,6 g de carbonate de potassium, 6,3 mi de chlorure de benzyle et Q,7 d'iodure de sodium. On verse le mélange dans 500 mi d'eau, acidifie et extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavee avec 100 ml d'eau salée, puis séchée sur sulfate de magnésium. Par évaporation, on recueille 15,5 g d'une huile jaune clair que l'on chromatographie sur une colonne de 300 g de silice. Le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95:5) élue 13,3 g d'une huile presque incolore qui cristallise lentement. 12.4 g of the above compound dissolved in 50 ml of 950 ethanol containing 8.6 g of potassium carbonate, 6.3 ml of benzyl chloride and 1.7 g of iodide are refluxed for 12 hours. sodium. The mixture is poured into 500 ml of water, acidified and extracted with three times 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 100 ml of salt water and then dried over magnesium sulfate. By evaporation, 15.5 g of a light yellow oil are collected and chromatographed on a column of 300 g of silica. The cyclohexane-ethyl acetate mixture (95: 5) elutes 13.3 g of an almost colorless oil which crystallizes slowly.

L'ester précédent est saponifié par chauffage dans une solution de 150 ml de soude à 10 % et 150 ml d'éthanol. The preceding ester is saponified by heating in a solution of 150 ml of 10% sodium hydroxide and 150 ml of ethanol.

Après 2 heures de reflux, l'alcool est évaporé, la phase aqueuse acidifiée, puis extraite par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle.After refluxing for 2 hours, the alcohol is evaporated, the aqueous phase acidified, then extracted with three times 100 ml of ethyl acetate.

Après séchage de la phase organique et évaporation, on recueille 10,4 g d'acide. After drying the organic phase and evaporation, 10.4 g of acid is collected.

A cet acide, on ajoute 2,4 ml de chlorure de thionyle, puis 40 ml de benzène et on chauffe à 700C pendant une heure. On évapore les solvants et recueille 10,6 g de chlorure d'acide. To this acid was added 2.4 ml of thionyl chloride, then 40 ml of benzene and heated at 700 ° C. for one hour. The solvents are evaporated and 10.6 g of acid chloride are collected.

Ce chlorure d'acide est transformé en amide sous l'action de la cyclohexylamine, puis réduit, avec un rendement de 90 % > par le complexe borane-diméthylsulfure comme il est décrit dans l'exemple 5. L'amine obtenue est traitée par un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans le méthanol et le chlorhydrate obtenu est débenzylé par réduction catalytique. Après quatre jours d'agitation sous pression atmosphérique dthydrogène, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée. On filtre sur célite. Par évaporation du méthanol, on recueille 6,8 g de poudre blanche légère. Celle-ci est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol (9:1), et fournit 5,9 g de cristaux blancs et denses de chlorhydrate de N-cyclohexylcyclohexyl-2-(p-hydroxyphényl)-2 éthylamine ayant un point de fusion de 2450C. This acid chloride is converted to amide under the action of cyclohexylamine and then reduced, with a yield of 90% by the borane-dimethylsulfide complex as described in Example 5. The amine obtained is treated with a stream of gaseous hydrochloric acid in methanol and the hydrochloride obtained is debenzylated by catalytic reduction. After four days of stirring under atmospheric pressure of hydrogen, the theoretical amount of hydrogen is absorbed. We filter on celite. By evaporation of the methanol, 6.8 g of light white powder is collected. This is recrystallized from a mixture of ethyl acetate-methanol (9: 1), and gives 5.9 g of white and dense crystals of N-cyclohexylcyclohexyl-2- (p-hydroxyphenyl) -2-ethylamine hydrochloride. having a melting point of 2450C.

EXEMPLE 16 N- ( -méthyl phényléthyl) cyclohexyl-2 (p-hydroxyphényl) -2 éthylamine (maléate)
On opère comme à l'exemple 15, mais en remplaçant la cyclohexylamine par 1't -méthylphényléthylamine. L'amine obtenue est salifiée par de l'acide maléique, puis recristallisé dans l'acétonitrile. Elle possède un point de fusion de 159"C. EXAMPLE 16 N- (-methyl phenylethyl) cyclohexyl-2 (p-hydroxyphenyl) -2-ethylamine (maleate)
The procedure is as in Example 15, but replacing the cyclohexylamine by 1'-methylphenylethylamine. The amine obtained is salified with maleic acid and then recrystallized from acetonitrile. It has a melting point of 159 ° C.

EXEMPLE 17
N-cyclohexyl nyclohexyl-2 (p-méthyl phényl)-2 éthylamine (maléate)
A une solution de 41,6 g de p-tolylacétonitrile dans 200 ml de toluène anhydre on ajoute par portions, 16 g d'hydrure de sodium à 50 % en suspension dans l'huile.EXAMPLE 17
N-cyclohexyl n-cyclohexyl-2 (p-methylphenyl) -2-ethylamine (maleate)
To a solution of 41.6 g of p-tolylacetonitrile in 200 ml of anhydrous toluene is added in portions, 16 g of 50% sodium hydride suspended in the oil.

On chauffe légèrement jusqu "à ce que le dégagement d'hydrogène cesse, puis on ajoute assez rapidement 51,7 g de bromure de cyclohexyle. La réaction devient violente avec reflux du toluène et prise en masse. Après refroidissement à l'aide d'un bain de glace, on additionne doucement de l'eau, on lave la phase organique avec de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium.The mixture is heated slightly until hydrogen evolution ceases, then 51.7 g of cyclohexyl bromide are rapidly added, the reaction becomes violent with refluxing of the toluene and is taken up in the mass. an ice bath, water is slowly added, the organic phase is washed with water and dried over magnesium sulphate.

Le produit obtenu par évaporation du toluène est purifié par passage sur colonne de silice. Le mélange hexane-acétate d'éthyle (95:5) élue 34,8 g de cyclohexyl2 tolylacétonitrile. The product obtained by evaporation of toluene is purified by passage over a silica column. The hexane-ethyl acetate mixture (95: 5) elutes 34.8 g of cyclohexyl-2-tolylacetonitrile.

Ce nitrile est porté à reflux pendant 48 heures avec 200 ml d'acide bromhydrique à 48 %. This nitrile is refluxed for 48 hours with 200 ml of 48% hydrobromic acid.

On refroidit et filtre l'acide obtenu. On le redissout dans 600 ml de soude à 10 % contenant du charbon actif, on filtre et acidifie avec de l'acide chlorhydrique. on extrait avec du chlorure de méthylène. Par évaporation sous pression réduite, on recueille 34 g d'acide cyclohexyl-2 tolylacétique,
On agite à 500C pendant trois heures 16,2 g d'acide précédent et 5,6 ml de chlorure de thionyle. On évapore l'excès de chlorure de thionyle et recueille 18 g de chlorure d'acide que lton transforme en cyclohexylamide de l'acide cyclohexyl-2 tolylacétique avec un rendement de 87 %. L'amide est réduit par le complexe borane-diméthylsulfure comme il est décrit dans l'exemple 5. L'amine obtenue est transformée en maléate de N-cyclohexylcyclohexyl-2 (p-méthylphényl)-2 éthylamine qui présente un point de fusion de 191 C. The acid obtained is cooled and filtered. It is redissolved in 600 ml of 10% sodium hydroxide containing activated carbon, filtered and acidified with hydrochloric acid. extracted with methylene chloride. By evaporation under reduced pressure, 34 g of cyclohexyl-2-tolylacetic acid are collected,
16.2 g of the above acid and 5.6 ml of thionyl chloride are stirred at 500 ° C. for three hours. The excess thionyl chloride is evaporated off and 18 g of acid chloride are recovered, which is converted into cyclohexylamide of cyclohexyl-2-tolylacetic acid with a yield of 87%. The amide is reduced by the borane-dimethylsulfide complex as described in Example 5. The amine obtained is converted into N-cyclohexylcyclohexyl-2 (p-methylphenyl) -2-ethylamine maleate which has a melting point of 191 C.

EXEMPLE 18
N-cyclohexyl dicyclohexyl-4,4 4 butylamine (chlorhydrate)
A une solution refroidie à OOC, due ;,57 g du chlorure de l'acide dicyclohexyl-3,3 propionique dans 25 ml d'éther anhydre, on ajoute une solution de 1 g de diazométhane dans 50 ml d'éther.EXAMPLE 18
N-cyclohexyl-4,4-dicyclohexyl butylamine (hydrochloride)
To a solution cooled to OOC, 57 g of the dicyclohexyl-3,3-propionic acid chloride in 25 ml of anhydrous ether, is added a solution of 1 g of diazomethane in 50 ml of ether.

Après 12 heures de repos, on évapore l'éther sous pression réduite et recueille 2,6 g de résidu jaune de dicyclohexyl-3,3 propionyldiazométhane que l'on recristallise dans l'éther de pétrole. After standing for 12 hours, the ether is evaporated off under reduced pressure and 2.6 g of yellow residue of 3,3-dicyclohexylpropionyldiazomethane are recovered, which is recrystallized from petroleum ether.

A une solution chaude de 1,1 g de diazocétone dans 6,75 ml de dioxanne,on ajoute simultanément une solution de 2,08 g de cyclohexylamine dans 4 ml de dioxane et 0,4 ml de nitrate d'argent à 10 % dans l'eau. On chauffe à reflux pendant 3/4 heure et filtre la solution sur célite. To a hot solution of 1.1 g of diazoketone in 6.75 ml of dioxane is added simultaneously a solution of 2.08 g of cyclohexylamine in 4 ml of dioxane and 0.4 ml of 10% silver nitrate in the water. Refluxed for 3/4 hour and filtered solution on celite.

On recueille 0,8 g d'amide par évaporation des solvants sous pression réduite. Cet amide est réduit en amine correspondante par action de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne comme il est décrit dans l'exemple 2. On transforme cette amine en chlorhydrate avec de l'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique pour obtenir des cristaux blancs de chlorhydrate de N-cyclohexyl dicyclohexyl-4,4 butylamine ayant un point de fusion de 1880C. 0.8 g of amide are collected by evaporation of the solvents under reduced pressure. This amide is reduced to the corresponding amine by the action of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran as described in Example 2. This amine is converted into hydrochloride with ethyl acetate saturated with acid. hydrochloric acid to obtain white crystals of N-cyclohexyl dicyclohexyl-4,4-butylamine hydrochloride having a melting point of 1880C.

EXEMPLE 19
N-cyclohexyl dicyclohexyl-5,5 pentylamine (maléate)
La réduction de 45 g d'acide diphénylpropionique par le complexe borane-diméthylsulfure, comme il est décrit dans l'exemple 5 > conduit à 43 g de diphényl-3,3 propanol. EXAMPLE 19
N-cyclohexyl dicyclohexyl-5,5 pentylamine (maleate)
The reduction of 45 g of diphenylpropionic acid with the borane-dimethylsulfide complex, as described in Example 5, leads to 43 g of 3,3-diphenylpropanol.

On porte cet alcool à reflux dans 34Q ml acide bromhydrique 48 % pendant 24 heures. Le dérivé bromé obtenu est purifié par passage sur une colonne de silice, avec de l'hexane comme éluant (rendement 83 ) puis ajouté goutte à goutte à une solution préalablement préparée de 88 ml de butanol dans lequel on a dissous 4 g de sodium et 27,7 g de malonate d'éthyle.This alcohol is refluxed in 34 ml of 48% hydrobromic acid for 24 hours. The brominated derivative obtained is purified by passage over a silica column, with hexane as eluent (yield 83) and then added dropwise to a previously prepared solution of 88 ml of butanol in which 4 g of sodium have been dissolved and 27.7 g of ethyl malonate.

Après trois heures de reflux, on refroidit le mélange, ajoute une solution de 25,8 g de potasse dans 25,8 ml d'eau et porte à reflux pendant deux jours. After refluxing for three hours, the mixture is cooled, a solution of 25.8 g of potassium hydroxide in 25.8 ml of water is added and refluxed for two days.

On évapore le butanol sous vide de la trompe à eau. On reprend le résidu avec de l'eau et évapore à nouveau. On répète cette dernière opération deux à trois fois afin d'éliminer totalement le butanol. The butanol is evaporated under vacuum from the water pump. The residue is taken up with water and evaporated again. This latter operation is repeated two to three times in order to completely eliminate the butanol.

On acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique 6N. On extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle, sèche les phases réunies sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec sous pression réduite. Le diacide ainsi obtenu est chauffé progressivement à 2000C. It is acidified with a 6N hydrochloric acid solution. It is extracted three times with ethyl acetate, the combined phases are dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The diacid thus obtained is gradually heated to 2000C.

Lorsque le dégagement de gaz carbonique est terminé, on refroidit l'huile obtenue qui cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole. On obtient 25,4 g d'acide diphényl-5,5 pentanoique. When the evolution of carbon dioxide is complete, the resulting oil is cooled and crystallized by trituration with petroleum ether. 25.4 g of 5,5-diphenylpentanoic acid are obtained.

L'action du chlorure de thionyle sur cet acide conduit au chlorure d'acide correspondant qui est transformé en amide sous l'action de la cyclohexylamine, puis réduit en amine correspondante comme il est décrit dans l'exemple 5. The action of thionyl chloride on this acid leads to the corresponding acid chloride which is converted to amide under the action of cyclohexylamine and then reduced to the corresponding amine as described in Example 5.

La réduction catalytique des cycles aromatiques est effectuée comme dans I'exemple 3. The catalytic reduction of the aromatic rings is carried out as in Example 3.

La N-cyclohexyl dicyclohexyl-5,5 pentylamine est purifiée sous forme de son maléate et présente un point de fusion de 2090C. N-cyclohexyl dicyclohexyl-5,5 pentylamine is purified as its maleate and has a melting point of 2090C.

Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment dans le domaine cardiovasculaire. Ainsi, ils augmentent le débit coronaire sans modifier le travail cardiaque. The compounds of formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids exhibit valuable pharmacological properties, especially in the cardiovascular field. Thus, they increase the coronary flow without modifying the cardiac work.

De plus, ils sont à la fois alpha-lytiques et antagonistes du calcium. Ils présentent en outre une toxicité qui ntap- parait qu'à des doses très supérieures aux doses pharmacologiquement actives, ce qui permet leur utilisation en thérapeutique.In addition, they are both alpha-lytic and calcium antagonists. In addition, they exhibit a toxicity which only appears at doses much higher than the pharmacologically active doses, which allows their use in therapeutics.

On trouvera ci-dessous des résultats des études pharmacologiques et toxicologiques qui mettent en évidence ces propriétés. The following are results of pharmacological and toxicological studies that highlight these properties.

I - TOXICITE AIGUE
Les doses létales 50 (DL50) ont été déterminées chez des souris mâles Swiss de 20 g environ, à jeun. les traitements sont administrés soit en injection dans la veine de la queue, soit par sonde oesophagienne sous un volume de 0,20 ml/20 g.I - ACUTE TOXICITY
Lethal doses (LD 50) were determined in approximately 20 g Swiss male mice on an empty stomach. the treatments are administered either by injection into the vein of the tail or by oesophageal probe in a volume of 0.20 ml / 20 g.

Les DL50 sont calculées selon C. MIEi;ER et M.L. LD50 are calculated according to C. MIEi, ER and M.L.

TAINTER (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57 pp. 261-264 (1944).TAINTER (Proc.Soc.Expl.Bl. Med., 57 pp. 261-264 (1944)).

On trouvera les résultats dans le tableau ciaprès. The results are shown in the table below.

II - AUGMENTATION DU DEBIT CORONAIRE MOYEN
La mesure du débit coronaire est effectuée chez des chies de l'un et l'autre sexe, pesant de 15 à 25 kg, à jean depuis la veille. Les animaux sont anesthésiés, intubés et placés sous respiration assistée. Les produits sont injectés dans la veine fémorale à la dose de 3 mg/kg.II - INCREASE IN AVERAGE CORONARY FLOW
Measurement of coronary flow is carried out in chies of one and the other sex, weighing from 15 to 25 kg, to jean since the day before. The animals are anesthetized, intubated and placed under assisted breathing. The products are injected into the femoral vein at the dose of 3 mg / kg.

Le débit coronaire exprimé en ml/mn est suivi durant une heure à l'aide d'un débimètre électromagnétique et d'un capteur électromagnétique placé sur l'artère interventriculaire antérieure du chien. The coronary flow expressed in ml / min is monitored for one hour using an electromagnetic flow meter and an electromagnetic sensor placed on the anterior interventricular artery of the dog.

Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation par rapport à la valeur témoin au temps zéro. The results are expressed as a percentage of variation with respect to the control value at time zero.

Les différentes valeurs sont indiquées dans le tableau ci-après. The different values are shown in the table below.

III - ACTIVITE ALP-LTIQUE
L'activité alpha-lytique des produits étudias visà-vis de la contraction induite par la norépinéphrine a été mesurée in vitro sur l'aorte thoracique descendante du rat d'après la technique de LIEBAU, DISTLER et WOLFF (Klin. Wschr. 44 pp. 322-326 (1966).III - ALP-LTIC ACTIVITY
The alpha-lytic activity of the studied products with respect to the contraction induced by norepinephrine was measured in vitro on the descending thoracic aorta of the rat according to the technique of LIEBAU, DISTLER and WOLFF (Klin Wschr 44 pp. 322-326 (1966).

L'activité alpha-lytique de ces molécules est quantifiée par détermination de la p A2 qui est le cologarithme de la concentration dtinhibiteur pour laquelle il faut doubler la concentration d'agoniste pour avoir le même effet. ARUNLAKSHANA et SCHILD (Brit. F. Pharmacol. 14 pp. 48-58 (1959), et SCHILD (Pharmacol. Rev. 9 pp. 242-246 (1957). The alpha-lytic activity of these molecules is quantified by determining p A2 which is the cologarithm of the concentration of the inhibitor for which the concentration of agonist must be doubled to have the same effect. ARUNLAKSHANA and SCHILD (Brit F. Pharmacol 14 pp. 48-58 (1959), and SCHILD (Pharmacol Rev. 9 pp. 242-246 (1957).

IV - ACTIVITE ANTAGONISTE DU CALCIUM
L'action antagoniste des produits étudiés vis-àvis du calcium est mesurée in vitro sur la coronaire dépolarisée de porc gé de six mois, selon la technique de
GODFRAIND et KABA - Brit. J. Pharmacol. 36 pp. 549-560 (1969).IV - ANTAGONIST ACTIVITY OF CALCIUM
The antagonistic action of the studied products with respect to calcium is measured in vitro on the depolarized coronary of pork ge of six months, according to the technique of
GODFRAIND and KABA - Brit. J. Pharmacol. 36 pp. 549-560 (1969).

Des doses croissantes et cumulatives de CaCl2 contractent la coronaire dépolarisée jusqu a un maximum. Increasing and cumulative doses of CaCl2 contract the depolarized coronary to a maximum.

L'action contractante du CaC12 s'apprécie par une courbe dose-action qui sera déplacée par l'emploi d'un produit antagoniste du calcium.The contracting action of CaC12 is assessed by a dose-response curve that will be displaced by the use of a calcium antagonist product.

Les résultats sont exprimés sous forme de pA2 (cologarithme de la concentration d'inhibiteur pour laquelle il faut doubler la concentration d'agoniste pour avoir le même effet) et dans le cas où l'inhibition n'est pas compétitive sous forme de pAH (cologarithme de le concentration molaire d'inhibitéur qui inhibe de 50 % l'effet maximal de l'agoniste). The results are expressed in the form of pA2 (cologarithm of the concentration of inhibitor for which the concentration of agonist must be doubled to have the same effect) and in the case where the inhibition is not competitive in the form of pAH ( cologarithm of the molar concentration of inhibitur which inhibits by 50% the maximum effect of the agonist).

Les différentes valeurs de la pA2 et de la pAH sont données dans le tableau ci-après.

The different values of pA2 and pAH are given in the table below.

Augmentation <SEP> du <SEP> Activité <SEP> Activité <SEP> antagoniste
<tb> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> souris <SEP> débit <SEP> coronaire <SEP> alpha-lytique <SEP> du <SEP> Ca. <SEP> (coronaire
<tb> Ex.
<tb> I.V. <SEP> P.O.<SEP> après <SEP> 3 <SEP> mg/kg <SEP> (aorte <SEP> de <SEP> rat) <SEP> de <SEP> porc)
<tb> N <SEP> I.V.
<tb> mg/kg <SEP> % <SEP> pA2 <SEP> pA2 <SEP> pAH
<tb> 1 <SEP> 28,2 <SEP> 630 <SEP> + <SEP> 194 <SEP> 6,2 <SEP> 5,45
<tb> 2 <SEP> 31,5 <SEP> 915 <SEP> + <SEP> 62 <SEP> 7,9 <SEP> 4,6
<tb> 3 <SEP> > <SEP> 12,3 <SEP> 2,000 <SEP> + <SEP> 84,5 <SEP> 7,3 <SEP> 4
<tb> 5 <SEP> 35,5 <SEP> - <SEP> + <SEP> 104,5 <SEP> 7,2 <SEP> < <SEP> 4,5
<tb> 6 <SEP> 25,1 <SEP> 2,340 <SEP> + <SEP> 157 <SEP> 6,9 <SEP> 6,2
<tb> 7 <SEP> 18,45 <SEP> > <SEP> 2.000 <SEP> + <SEP> 71,5 <SEP> 7,6 <SEP> 6,1
<tb> 8 <SEP> 18,3 <SEP> > <SEP> 2.000 <SEP> + <SEP> 100,5 <SEP> pAH <SEP> = <SEP> 5,12 <SEP> 5,1
<tb> 9 <SEP> 30,2 <SEP> > <SEP> 2.000 <SEP> + <SEP> 107 <SEP> 6,4 <SEP> 3,10-6 <SEP> M/1 <SEP> > 3,10-6 <SEP> M/1
<tb> 6,2 <SEP> 4,8
<tb> 10 <SEP> 18,7 <SEP> 1,150 <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 73,5 <SEP> 7,3 <SEP> 4,85
<tb> 2 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 130
<tb> 11 <SEP> 24,1 <SEP> > <SEP> 2,000 <SEP> + <SEP> 67 <SEP> 6,1 <SEP> 4,85
<tb> 15 <SEP> 48,3 <SEP> 2,647 <SEP> + <SEP> 133,5 <SEP> 7,1 <SEP> 4,5
<tb> 16 <SEP> 10,6 <SEP> > <SEP> 2,000 <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> + <SEP> 81 <SEP> 6,1 <SEP> 5,6
<tb> 17 <SEP> 50,0 <SEP> 1,209 <SEP> + <SEP> 68 <SEP> 6,55 <SEP> 6,0
<tb> 18 <SEP> 25,6 <SEP> - <SEP> + <SEP> 95,5 <SEP> 6,05 <SEP> 4,65
<tb> <SEP> increase in <SEP> Activity <SEP> Activity <SEP> antagonist
<tb> Toxicity <SEP> acute <SEP> mouse <SEP> coronary flow <SEP><SEP> alpha-lytic <SEP> of <SEP> Ca. <SEP> (coronary
<tb> Ex.
<tb> IV <SEP> PO <SEP> after <SEP> 3 <SEP> mg / kg <SEP> (ape <SEP> of <SEP> rat) <SEP> of <SEP> pig)
<tb> N <SEP> IV
<tb> mg / kg <SEP>% <SEP> pA2 <SEP> pA2 <SEP> pAH
<tb> 1 <SEP> 28.2 <SEP> 630 <SEP> + <SEP> 194 <SEP> 6.2 <SEP> 5.45
<tb> 2 <SEP> 31.5 <SEP> 915 <SEP> + <SEP> 62 <SEP> 7.9 <SEP> 4,6
<tb> 3 <SEP>><SEP> 12.3 <SEP> 2,000 <SEP> + <SEP> 84.5 <SEP> 7.3 <SEP> 4
<tb> 5 <SEP> 35.5 <SEP> - <SEP> + <SEP> 104.5 <SEP> 7.2 <SEP><SEP> 4.5
<tb> 6 <SEP> 25.1 <SEP> 2,340 <SEP> + <SEP> 157 <SEP> 6.9 <SEP> 6.2
<tb> 7 <SEP> 18.45 <SEP>><SEP> 2.000 <SEP> + <SEP> 71.5 <SEP> 7.6 <SEP> 6.1
<tb> 8 <SEP> 18.3 <SEP>><SEP> 2.000 <SEP> + <SEP> 100.5 <SEP> pAH <SEP> = <SEP> 5.12 <SEP> 5.1
<tb> 9 <SEP> 30.2 <SEP>><SEP> 2,000 <SEP> + <SEP> 107 <SEP> 6.4 <SEP> 3,10-6 <SEP> M / 1 <SEP>> 3,10-6 <SEP> M / 1
<tb> 6.2 <SEP> 4.8
<tb> 10 <SEP> 18.7 <SEP> 1,150 <SEP> 1 <SEP> mg / kg <SEP> + <SEP> 73.5 <SEP> 7.3 <SEQ> 4.85
<tb> 2 <SEP> mg / kg <SEP> + <SEP> 130
<tb> 11 <SEP> 24.1 <SEP>><SEP> 2,000 <SEP> + <SEP> 67 <SEP> 6.1 <SEQ> 4.85
<tb> 15 <SEP> 48.3 <SEP> 2,647 <SEP> + <SEP> 133.5 <SEP> 7.1 <SEP> 4,5
<tb> 16 <SEP> 10.6 <SEP>><SEP> 2,000 <SEP> 1 <SEP> mg / kg <SEP> + <SEP> 81 <SEP> 6.1 <SEQ> 5.6
<tb> 17 <SEP> 50.0 <SEP> 1.209 <SEP> + <SEP> 68 <SEP> 6.55 <SEP> 6.0
<tb> 18 <SEP> 25.6 <SEP> - <SEP> + <SEP> 95.5 <SEP> 6.05 <SEP> 4.65
<Tb>

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement des troubles cardiovasculaires, notamment pour augmenter le débit de sang parvenant au myocarde. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be used in human therapy in the treatment of cardiovascular disorders, in particular to increase the flow of blood reaching the myocardium.

Ils peuvent être administrés à l'homme par voie orale, rectale, parentérale ou topique, notamment en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable sous forme de comprimés, dragées, gélules ou toute autre forme pour la voie orale, sous forme de suppositoires, pommades ou toutes préparations pour la voie injectable. They can be administered to humans orally, rectally, parenterally or topically, especially in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient in the form of tablets, dragees, capsules or any other form for the oral route, in the form of suppositories, ointments or all preparations for the injectable route.

La posologie en médecine humaine peut être de 50 à 500 mg/jour pour la voie orale. The dosage in human medicine can be 50 to 500 mg / day for the oral route.

Claims

REVENDICATION5

as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

R3 represents a C1-C6 alkyl group, a C5 or C6 cycloalkyl group or a (C1-C6) phenylalkyl group optionally substituted in the phenyl part by one or more C1-C4 hydroxy or alkoxy groups,

R2 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group

R1 represents a C5 or C6 cycloalkyl group or a phenyl group optionally substituted by a C1-C4 alkyl group or a hydroxy group

n = 0, 1, 2, 3 or 4

in which

1. Compounds of formula I

2. Compounds according to claim 1, characterized in that R1 is an optionally substituted phenyl group.

3. N- (i-methyl-phenylethyl) cyclohexyl-2-phenyl-2-ethylamine and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

4. Process for the preparation of compounds of formula

I as defined in claim 1 and wherein n = 1, 2, 3 or 4, characterized in that an imine corresponding to the formula is reduced

wherein R 1 and R 3 have the meanings given for formula I and n = 1, 2, 3 or 4, this reduction being optionally followed by alkylation and / or salification of the amine.

5. Process for the preparation of compounds of formula

I as defined in claim 1 and wherein n = 0, characterized in that an imine corresponding to the formula is reduced

in which R 1 and R 3 have the meanings given for formula I, this reduction being optionally followed by alkylation and / or salification of the amine.

6. Process for the preparation of compounds of formula

As defined in claim 1, characterized in that an imine corresponding to the formula is reduced

in which R1 and n have the meanings given for formula I and R 'represents the corresponding bivalent radical

This reduction is optionally followed by alkylation and / or salification of the amine.

7. Process for the preparation of compounds of formula

As defined in claim 1, wherein n = 1, 2, 3 or 4, characterized in that an amide corresponding to the formula is reduced

in which R1, R2 and R3 have the meanings given for formula I and n = 1, 2, 3 or 4J, this reduction possibly being followed by an alkylation when the amine obtained is a secondary amine (R2 = H) and / or d salification of the amine.

8. Process for the preparation of compounds of formula

I as defined in claim 1 and in which

R2 is an alkyl group, which is characterized in that an amide corresponding to the formula

wherein R1, R3 and n have the meanings given for formula I and R4 represents an alkyl group

C1-C3, this reduction being optionally followed by salification of the amine.

9. Process for the preparation of compounds of formula

I as defined in claim 1 and in which

R3 is an alkyl or phenylalkyl group, characterized in that an amide corresponding to the formula is reduced

wherein R1, R2 and n have the meanings given for formula I and R5 represents an alkyl group

C1-C5 or phenylalkyl (C1-C5), this reduction being optionally followed by an alkylation when the amine obtained is a secondary amine (R2 = H) and / or salification of the amine.

10. Medicinal product characterized in that it contains as active ingredient a compound according to any one of claims 1 to 3.