DE2617486A1 - 3,3-DICYCLOHEXYL-PROPYLAMINE DERIVATIVES, METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM - Google Patents
3,3-DICYCLOHEXYL-PROPYLAMINE DERIVATIVES, METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEMInfo
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Description
DR. BERG D'.PL.-ΪΜΟ. SfAFF DIPL.-ING. SCHWABE Dk. DR. SANDMAIRDR. BERG D'.PL.-ΪΜΟ. SfAFF DIPL.-ING. SCHWABE Dk. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS
8 MÜNCHHN 86, POSTFACH 86 02 458 MÜNCHHN 86, POSTBOX 86 02 45
22.22nd
Anwaltsakte: 26 957Attorney's file: 26 957
MAR-PHA Societe d1Etudes et d'Exploitation de Marques, 25 Boulevard de l'Amiral Bruix, 75116 Paris/FrankreichMAR-PHA Societe d 1 Etudes et d'Exploitation de Marques, 25 Boulevard de l'Amiral Bruix, 75116 Paris / France
3,3-Dicyclohexyl-propylaminderivate/ Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.3,3-dicyclohexyl-propylamine derivatives / method for their manufacture and medicinal products containing them.
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von chemischen Verbindungen, die insbesondere als Herzkranzgefäßerweiternde Mittel und Mittel gegen Angina eingesetzt werden können. Sie betrifft insbesondere 3,3-Dicyclohexyl-propylaminderivate, Verfahren zur HerstellungThe invention relates to a new group of chemical compounds, particularly useful as coronary vasodilators Means and remedies for angina can be used. It relates in particular to 3,3-dicyclohexyl-propylamine derivatives, Method of manufacture
245.M - 2 -245.M - 2 -
609845/1097609845/1097
8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Banken: Bayerische Vereinsbank München 453 IUU8 Munich 80, Mauerkircherstraße 45 Banks: Bayerische Vereinsbank Munich 453 IUU
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
dieser Verbindungen sowie diese Produkte als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.these compounds and medicinal products containing these products as active ingredients.
Die erfindungsgemäßen 3,3-Dicyclohexyl-propylaminderivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel IThe 3,3-dicyclohexyl-propylamine derivatives according to the invention correspond to the following general formula I.
CH - CH2 - CH - N (I)CH - CH 2 - CH - N (I)
in derin the
R und R1 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen undR and R 1 are hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and
R2 eine geradkettige oder verzweigte und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe aufweisende Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 9 KohlenstoffatomenR 2 is a straight-chain or branched hydrocarbon chain optionally containing a cycloalkyl group and having 1 to 9 carbon atoms
bedeuten.mean.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel ijThe compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by catalytic hydrogenation of compounds of the following general formula ij
245,M - 3245, M - 3rd
609845/1037609845/1037
CH - CH0 - CH - N (II)CH - CH 0 - CH - N (II)
R R R R
R2 R 2
in der R, R. und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.in which R, R. and R2 have the meanings given above own, be preserved.
Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wozu man mit Vorteil Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Säuren, wie Essigsäure, verwendet.This reaction takes place in an inert solvent, including alcohols such as methanol or with advantage Ethanol, or acids such as acetic acid are used.
Als Katalysatoren kann man Palladium, Nickel, Rhodium, Rhuten oder Platin verwenden, wobei die drei zuletzt genannten Metalle bevorzugt eingesetzt werden. Man arbeitet vorteilhafterweise unter Druck und bei einer Temperatur zwischen 20°C und 120°C.Palladium, nickel, rhodium, rhodium or platinum can be used as catalysts, with the three last metals mentioned are preferably used. It is advantageous to work under pressure and at one temperature between 20 ° C and 120 ° C.
Eine der bevorzugtesten Ausführungsformen besteht darin, daß man in Essigsäure und in Gegenwart von Adams-Platin unter Anwendung eines Druckes zwischen 40 und 100 bar und bei einer Temperatur von etwa 1000C arbeitet. Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionszeit einige Stunden.One of the bevorzugtesten embodiments is that one works in acetic acid and in the presence of Adams platinum under a pressure between 40 and 100 bar and at a temperature of about 100 0 C. Under these conditions the reaction time is a few hours.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit passerAfter filtering off the catalyst, the solution is evaporated to dryness. The residue is passer
6098*5/10976098 * 5/1097
245,M - 4 -245, M - 4 -
in alkalischem Medium behandelt. Das sich abscheidende öl wird mit einem Lösungsmittel extrahiert, worauf die organische Lösung getrocknet und dann eingedampft wird. Das erhaltene rohe Produkt kann unter Anwendung physikalischer Methoden (Destillation, Kristallisation, Chromatographie etc.) oder chemischer Methoden (Bildung des Salzes und Wiederfreisetzung der Base etc.) gereinnigt werden.treated in an alkaline medium. The oil which separates out is extracted with a solvent, whereupon the organic solution is dried and then evaporated. The raw product obtained can be obtained using physical Methods (distillation, crystallization, chromatography etc.) or chemical methods (formation of the salt and releasing the base etc.).
Die erhaltenen Verbindungen können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel in Additionssalze überführt werden.The compounds obtained can by reacting with inorganic or organic acids in a suitable Solvents are converted into addition salts.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
N-Methyl-3,B-dicyclohexyl-propylaminN-methyl-3, B-dicyclohexyl-propylamine
Man hydriert 24,3 g N-Methyl-3,3-diphenyl-propylaminhydrochlorid, das in 350 ml Essigsäure gelöst ist, in Gegenwart von 5 g Platinoxid während 3 Stunden bei 11O°C unter einem Druck von 100 bar, Man filtriert den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der feste Rückstand wird mit 500 ml Wasser und 500 ml Äther versetzt und mit 200 ml einer24.3 g of N-methyl-3,3-diphenyl-propylamine hydrochloride are hydrogenated, which is dissolved in 350 ml of acetic acid, in the presence of 5 g of platinum oxide for 3 hours 110 ° C. under a pressure of 100 bar, the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off reduced pressure. The solid residue is mixed with 500 ml of water and 500 ml of ether and with 200 ml of a
245.M - 5 -245.M - 5 -
6 09845/10976 09845/1097
In-Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Man wäscht dann die organische Phase mit 5 χ 100 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die zurückbleibende Flüssigkeit ergibt nach dem Lösen in 200 ml Aceton und nach der Zugabe von 16 ml einer äthanolischen 4n-Methansulfonsäurelösung 15,2 g N-Methyl-3,3-dicyclohexylpropylamin-monohydrat-methansulfonat, das bei 145°C schmilzt.Made alkaline in sodium hydroxide solution. One washes then the organic phase with 5 × 100 ml of water, dries them over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The one left behind Liquid results after dissolving in 200 ml of acetone and after adding 16 ml of an ethanolic 4N methanesulphonic acid solution 15.2 g of N-methyl-3,3-dicyclohexylpropylamine monohydrate methanesulfonate, which melts at 145 ° C.
Analyse: C^HJ-H9O-CH1SOnHAnalysis: C ^ HJ-H 9 O-CH 1 SOnH
ΙΟ Jl ^ -J -JΙΟ Jl ^ -J -J
CHNS ber.: 58,2 10,55 3,95 9,12 %CHNS calc .: 58.2 10.55 3.95 9.12%
gef.: 58,5 10,50 3,70 9,40 % found: 58.5 10.50 3.70 9.40 %
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N-Methyl-3,3-diphenyl-propylamin kann nach dem Verfahren der DT-PS 925 468 (Chemical Abstracts 52, 3869 C) hergestellt werden.The N-methyl-3,3-diphenyl-propylamine used as starting material can be produced according to the method of DT-PS 925 468 (Chemical Abstracts 52, 3869 C) will.
N-Methyl-3,3-dicyclohexyl-i-methyl-propylaminN-methyl-3,3-dicyclohexyl-i-methyl-propylamine
Man hydriert 32,2 g in 500 ml Essigsäure gelöstes N-Methyl-3,3-diphenyl-1-methyl-propylamin-hydrochlorid in Gegenwart von 6 g Platinoxid während 5 Stunden bei32.2 g of N-methyl-3,3-diphenyl-1-methyl-propylamine hydrochloride dissolved in 500 ml of acetic acid are hydrogenated in the presence of 6 g of platinum oxide for 5 hours
245,M - 6 -245, M - 6 -
100°C unter einem Druck von 40 bar. Man filtriert den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man versetzt den Rückstand mit 180 ml Wasser und 400 ml Benzol und stellt mit 220 ml einer 1n-Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man wäscht die organische Phase mit 2 χ 100 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 22,8 g eines Öls, das man in 3 50 ml Aceton löst und mit 27 ml einer äthanolischen 4n-Methansulfonsäurelösung versetzt. Nach zweistündigem Abkühlen, dem Filtrieren, dem Waschen und dem Trocknen erhält man 27,8 g N-Methyl-3,3-dicyclohexyl-i-methylpropylamin-methansulfonat, das bei 1270C schmilzt.100 ° C under a pressure of 40 bar. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is mixed with 180 ml of water and 400 ml of benzene and made alkaline with 220 ml of a 1N sodium hydroxide solution. The organic phase is washed with 2 × 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 22.8 g of an oil are obtained, which is dissolved in 3 50 ml of acetone and treated with 27 ml of an ethanolic 4N methanesulfonic acid solution. After two hours, cooling, filtering, washing and drying, 27.8 g of N-methyl-3,3-dicyclohexyl-i-methylpropylamine methanesulfonate, melting at 127 0 C.
Analyse: C17H33NOi3SO3HAnalysis: C 17 H 33 NOi 3 SO 3 H
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N-Methyl-3,3-diphenyl-1-methyl-propylamin-hydrochlorid kann man nach dem von Yutaka Kasuya & Koil. beschriebenen Verfahren (Yakugaku Zasshi 7S (1958) Seiten 551 bis 553/ Chemical Abstracts 52,. 17196aj herstellen.The N-methyl-3,3-diphenyl-1-methyl-propylamine hydrochloride used as the starting material one can follow the one from Yutaka Kasuya & Koil. described procedure (Yakugaku Zasshi 7S (1958) pp. 551-553 / Chemical Abstracts 52 ,. Manufacture 17196aj.
24.5.1t - 7 - 24.5.1t - 7 -
N-Isopropyl-3,B-dicyclohexyl-propylaminN-Isopropyl-3, B-dicyclohexyl-propylamine
Stufe A)Level A)
Unter Stickstoff löst man 18 g 3,3-Diphenyl-propion-Dissolve 18 g of 3,3-diphenyl-propion-
säure in 100 ml Dimethylformamid und gibt dann 17,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 100 ml Dimethylformamid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden und versetzt sie dann mit 6,5 g Isopropylamin in Form einer Lösung in 20 ml Dimethylformamid, Nach dreistündigem Rühren gießt man die Reaktionsmischung in 1800 ml Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit zweimal 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml Äther. Man erhält 20,4 g N-Isopropyl-3,3-diphenyl-propionamid, das bei 1560C schmilzt.acid in 100 ml of dimethylformamide and then 17.8 g of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole and 100 ml of dimethylformamide are added. The reaction mixture is stirred for 3 hours and then 6.5 g of isopropylamine in the form of a solution in 20 ml of dimethylformamide are added. After stirring for three hours, the reaction mixture is poured into 1800 ml of water, the precipitate formed is filtered off and washed twice with 100 ml Water and once with 100 ml of ether. 20.4 g of N-isopropyl-3,3-diphenyl-propionamide, which melts at 156 ° C., are obtained.
Stufe B)Level B)
Unter Stickstoff trägt man 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 530 ml wasserfreien Äther ein. Man kühlt das Reaktionsmedium auf 50C ab und gibt eine Lösung von 17,8 g N-Isopropyl-3,3-diphenyl-propionamid in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf O0C ab und gibt nacheinander 7,6 ml Wasser, 7,6 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung und 23 ml Wasser zu. Man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur, filtriert die Lösung und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 300 ml Äthylacetat und7.6 g of lithium aluminum hydride are introduced into 530 ml of anhydrous ether under nitrogen. The reaction medium is cooled to 5 ° C. and a solution of 17.8 g of N-isopropyl-3,3-diphenyl-propionamide in 350 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added. The mixture is heated to reflux for 20 hours, then cooled to 0 ° C. and 7.6 ml of water, 7.6 ml of 10% sodium hydroxide solution and 23 ml of water are added in succession. The mixture is stirred for one hour at room temperature, the solution is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 300 ml of ethyl acetate and
245.M 609845/1097 " 8 "245.M 609845/1097 " 8 "
gibt unter Kühlen 15 ml einer 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther zu. Man erhält 11,5 g N-Isopropyl-3,3-diphenyl-propylamin-hydrochlorid, das bei 169°C schmilzt.gives 15 ml of a 6N hydrochloric acid solution with cooling in ether too. 11.5 g of N-isopropyl-3,3-diphenyl-propylamine hydrochloride are obtained, which melts at 169 ° C.
Stufe C)Level C)
Man hydriert 28,1 g N-Isopropyl-3,3-diphenyl-propylaminhydrochlorid in Form einer Lösung in 450 ml Essigsäure in Gegenwart von 2,8 g Platinoxid während 8 Stunden bei 1OO°C unter einem Druck von 40 bar. Dann entfernt man den Katalysator und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Den Rückstand wäscht man zweimal mit 100 ml Äther, trocknet und suspendiert ihn in 275 ml Wasser und 375 ml Benzol. Man stellt das Medium mit 8 ml einer 35%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch, dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit 200 ml Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst das zurückbleibende öl in 230 ml Aceton. Man filtriert die Lösung und gibt 100 ml Aceton und dann 26 ml einer äthanolischen 4n-Methansulfonsäurelösung zu. Man erhält 13,6 g N-Isopropyl-3,3-dicyclohexyl-propylamin-methansulfonat-halbhydrat, das bei 114°C schmilzt.28.1 g of N-isopropyl-3,3-diphenyl-propylamine hydrochloride are hydrogenated in the form of a solution in 450 ml of acetic acid in the presence of 2.8 g of platinum oxide for 8 hours 100 ° C under a pressure of 40 bar. The catalyst is then removed and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is washed twice with 100 ml of ether, dried and suspended in 275 ml of water and 375 ml Benzene. The medium is made with 8 ml of a 35% strength Sodium hydroxide solution is alkaline, the organic phase is decanted off, washed twice with 200 ml of water and dry them over magnesium sulfate. You vaporize that Solvent under reduced pressure and dissolve the remaining oil in 230 ml of acetone. One filters the Solution and add 100 ml of acetone and then 26 ml of an ethanolic 4N methanesulfonic acid solution. You get 13.6 g of N-isopropyl-3,3-dicyclohexyl-propylamine-methanesulfonate hemihydrate, which melts at 114 ° C.
Analyse; C1QH35N-CH3SO3H*1/2 H3OAnalysis; C 1 QH 35 N-CH 3 SO 3 H * 1/2 H 3 O
CHNS ber,; 61,60 10,82 3,78 8,65 %CHNS ber ,; 61.60 10.82 3.78 8.65%
gef.: 61,80 11f00 3,80 8,70 %found: 61.80 11 f 00 3.80 8.70%
245.M G098/♦ 5/1097 _9_245.M G098 / ♦ 5/1097 _ 9 _
N-/"(2-Cyclohexyl-1 -methyl) -äthy!L/-3 , 3-dicyclohexylpropylamin N - / "(2-Cyclohexyl-1-methyl) -ethy! L / -3, 3-dicyclohexylpropylamine
Man hydriert 20,8 g N-(3,3-Diphenyl-propyl)-o^- phenäthylamin in Form einer Lösung in 300 ml Essigsäure in Gegenwart von 2 g Platinoxid während 40 Stunden bei 1000C unter einem Druck von 80 bar. Man filtriert den Katalysator ab und vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Dann nimmt man den Rückstand mit 500 ml Äther und 100 ml Wasser auf und versetzt mit 90 ml einer In-Natriumhydroxidlösung. Man rührt bis zur vollständigen Auflösung, dekantiert, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit 100 ml Äther und wäscht die organische Phase dreimal mit 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 19,2 g des Produkts in Form eines Öls. Man löst es erneut in 400 ml Äthyläther, filtriert die erhaltene Lösung und versetzt sie mit 15,5 ml einer etwa 4normalen Lösung von Methansulfonsäure in Äthanol. Nach dem Abkühlen filtriert man und wäscht die Kristalle mit 50 ml Äther und dann mit 10 χ 50 ml Wasser (wobei der pH-Wert des letzten Waschwassers 5 beträgt) und dreimal mit 50 ml Äther. Nach dem Trocknen erhält man 15 g N-/~(2-Cy.clohexyl-1 -methyl) -20.8 g of N- (3,3-diphenyl-propyl) -o ^ - phenethylamine are hydrogenated in the form of a solution in 300 ml of acetic acid in the presence of 2 g of platinum oxide for 40 hours at 100 ° C. under a pressure of 80 bar. The catalyst is filtered off and the solvent is driven off under reduced pressure. The residue is then taken up in 500 ml of ether and 100 ml of water, and 90 ml of an in sodium hydroxide solution are added. The mixture is stirred until it is completely dissolved, decanted, the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ether and the organic phase is washed three times with 100 ml of water. After drying the ethereal solution over anhydrous magnesium sulphate and evaporating the solvent under reduced pressure, 19.2 g of the product are obtained in the form of an oil. It is redissolved in 400 ml of ethyl ether, the solution obtained is filtered and 15.5 ml of an approximately 4N solution of methanesulfonic acid in ethanol are added. After cooling, it is filtered and the crystals are washed with 50 ml of ether and then with 10χ50 ml of water (the pH of the last wash water being 5) and three times with 50 ml of ether. After drying, 15 g of N- / ~ (2-Cy.clohexyl-1 -methyl) -
245.M - 1O -245.M - 1O -
60984S/1Q9760984S / 1Q97
äthyl7-3,S-dicyclohexyl-propylamin-methansulfonat-monohydrat, das bei 700C schmilzt.äthyl7-3, S-dicyclohexyl-propylamine methanesulfonate monohydrate, melting at 70 0C.
Analyse: C24H45N-CH3SO3H-H2OAnalysis: C 24 H 45 N-CH 3 SO 3 HH 2 O
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N-(3,3-Diphenylpropyl)-o(-methyl-phenäthylamin kann nach der Verfahrensweise der DT-PS 1 111 642 (Chemical Abstracts 56 (1962)The N- (3,3-diphenylpropyl) -o (-methyl-phenethylamine) used as starting material can according to the procedure of DT-PS 1 111 642 (Chemical Abstracts 56 (1962)
8630) hergestellt werden.8630).
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Pharmakologische EigenschaftenPharmacological properties
1. Herzkranzgefäß-erweiternde Wirkung1. Coronary artery-dilating effect
Mit Hilfe der von F.E.Andreson (J.Pharmacol.Exp.Therap. 91 (1948), Seite 135) modifizierten Technik des isolierten Kaninchenherzens nach Langendorff kann man die Herzkranzgef äß-erweiternde Wirkung der Produkte untersuchen. Der Perfusionsflüssigkeit wird 0,5 I.E./l Hypophysenhinterlappen zugesetzt. Die mit den erfindungsgemüßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind als Prozentsatz der Veränderung des Herzkranzgefäßdurchsatzes angegeben f die man nach der Einführung der zu untersuchenden Substanz über die Aortakanüle im Vergleich zu dem Anfangsdurchsatz beobachtet.With the aid of the technique of the isolated rabbit heart according to Langendorff, modified by FEAndreson (J. Pharmacol.Exp.Therap. 91 (1948), page 135), the coronary vasodilating effect of the products can be investigated. 0.5 IU / l posterior pituitary lobe is added to the perfusion fluid. The results obtained with the erfindungsgemüßen compounds are indicated as a percentage of variation of the coronary artery flow rate f which one after the introduction of the substance to be examined via the aorta cannula compared to the initial flow rate observed.
m 609845/1097 _ u _m 609845/1097 _ u _
Die Dauer der Wirkung ist in Minuten angegeben.The duration of the effect is given in minutes.
In der folgenden Tabelle I sind die mit den drei erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.Table I below shows the results obtained with the three compounds according to the invention compiled.
von
Beispielproduct
from
example
des Herzkranz-
gefäßdurch-
satzes in %change
of the coronary
vascular-
rate in%
Wirkung in
MinutenDuration of
Effect in
Minutes
tion in mg/mlConcentration
tion in mg / ml
Die drei erfindungsgemäßen Verbindungen steigern den Herzkranzgefäßdurchsatz aufgrund ihrer starken Herzkranzgef äß-erweiternden Wirkung in merklicher und anhaltender Weise.The three compounds according to the invention increase the Coronary artery throughput due to their strong coronary arteries ß-expanding effect in a noticeable and lasting manner.
609845/1097 " 12 "609845/1097 " 12 "
2. Herzgefäßverträglichkeit2. Cardiovascular compatibility
Die Herzgefäßverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vivo nach intravenöser Verabreichung am normalen Kaninchen, das mit Äthylcarbamat betäubt worden ist, untersucht.The cardiovascular tolerance of the compounds according to the invention was administered in vivo after intravenous administration to normal rabbits anesthetized with ethyl carbamate has been investigated.
Die Verbindungen der drei Beisniele und insbesondere diejenipte des Beispiels 2 werden von dem Herzgefäßsystem des Kaninchens gut vertragen. Es ist in der Tat notwendig, eine Dosis von 1 mg/kg bei intravenöser Verabreichung zu übersteigen, um kurzdauernde Blutdruckveränderungen festzustellen, die im allgemeinen durch eine Herzkontraktion kondensiert werden. Dennoch wird der Herzrhythmus oraktisch nicht beeinflußt. Diese gute Verträglichkeit stellt somit ein günstiges Element zur Ausnützung der Produkte insbesondere im Herzgefäßbereich dar.The connections of the three examples and especially the ones of Example 2 are well tolerated by the rabbit cardiovascular system. It is indeed necessary to exceed a dose of 1 mg / kg when administered intravenously to detect short-term changes in blood pressure, which are generally condensed by cardiac contraction. Still, the heart rhythm becomes oractic unaffected. This good compatibility thus constitutes a particularly favorable element for utilizing the products in the cardiovascular area.
3. Snasmolytische Wirkung3. Snasmolytic effect
Die kramoflösenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe der Technik von R. Magnus (Ges.Physiol. 102 (1904) Seite 123) gegenüber Krämpfen des isolierten Ratten-Zwölffingerdarms nachgewiesen, die entweder durch Acetylcholin, wenn man eine neurotrope spasmolytische Wirkung nachweisen will, oder durch Bariumchlorid, wenn man eine muskulotrope spasmoIytische Wirkung nachweisen will, verursacht wurden.The antispasmodic properties of the invention Connections were with the help of the technique of R. Magnus (Ges.Physiol. 102 (1904) page 123) against cramps of the isolated rat duodenum detected by either acetylcholine when one has a neurotropic spasmolytic Wants to prove effect, or by barium chloride, if one can prove a musculotropic spasmoIytic effect want, were caused.
245.M - 13 -245.M - 13 -
G 0 9 8k 5/1097G 0 9 8 k 5/1097
Die erhaltenen Ergebnisse sind als CE5 , das heißt der Konzentration des Produkts in mg/1, die dazu ausreicht, die krampferzeugende Wirkung dieser Mittel zu 50% zuThe results obtained are expressed as CE 5 , that is to say the concentration of the product in mg / l sufficient to increase the anticonvulsant effect of these agents by 50%
inhibieren, angegeben.inhibit indicated.
In der folgenden Tabelle II sind die mit den drei Verbindungen unter Anwendung der beiden Techniken erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.In Table II below are those obtained with the three compounds using the two techniques Results compiled.
von
Beispielproduct
from
example
der Patte CE^n (mg/1)
•yj *,Spasmolytic effect on the duodenum
the flap CE ^ n (mg / 1)
• yj *,
Krämpfecaused by bath «
cramps
2
31
2
3
verursachte Krämpfeby acetylcholine
caused cramps
0,45
0,140.30
0.45
0.14
1,00
0,100.40
1.00
0.10
Die drei erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen erhebliche neurotrope und muskulotrope spasmolytische Wirkung. Es ist insbesondere auf die starke Wirkung der Verbindung des Beispiels 3 hinzuweisen.The three compounds according to the invention have considerable neurotropic and musculotropic spasmolytic effects. The strong action of the compound of Example 3 should be pointed out in particular.
245.M245.M
S09845/1097S09845 / 1097
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Toxikologische EigenschaftenToxicological properties
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte wurde an Mäusen des Stammes CD1 (Charles River) bei intravenöser und oraler Verabreichung untersucht. Die letalen Dosierungen 50% (DL50), die nach der kumulativen Methode von J.J.Reed und H.Muench (Am.J.Hyg. 27 (1938) Seite 493) errechnet wurden, sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.The acute toxicity of the products according to the invention was investigated in mice of the CD 1 strain (Charles River) after intravenous and oral administration. The lethal dosages 50% (DL 50 ), which were calculated by the cumulative method of JJReed and H.Muench (Am.J.Hyg. 27 (1938) page 493), are compiled in Table III below.
2
31
2
3
etwa 675
etwa 600above 9CXD
about 675
about 600
46
3134
46
31
Insbesondere ist festzuhalten, daß die Verbindungen der drei Beispiele wenig toxisch sind.In particular, it should be noted that the compounds of the three examples are not very toxic.
Therapeutische AnwendungTherapeutic use
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können in der Humantherapie inThe compounds according to the invention and their pharmaceutical Compatible salts can be used in human therapy in
M 60 9845/1097 - 15 -M 60 9845/1097 - 15 -
Form von Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, Suppositorien, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc. als gegen Angina und gegen Krämpfe wirkende Koronargefäßerweiternde Mittel eingesetzt werden.Form of tablets, capsules, gel beads, suppositories, drinkable or injectable solutions etc. as anti-angina and anti-convulsive coronary vasodilators Funds are used.
Die Dosierung hängt von der angestrebten Wirkung und dem angewandten Verabreichungsweg ab. Beispielsweise kann sie bei oraler Verabreichung, je nach dem Produkt, zwischen 120 und 3000 mg des Wirkstoffs täglich betragen, wobei die Einzeldosierungen sich von 20 bis 500 mg erstrecken. The dosage depends on the desired effect and the route of administration used. For example, it can in the case of oral administration, depending on the product, between 120 and 3000 mg of the active ingredient daily, with the single doses range from 20 to 500 mg.
245.M - 16 -245.M - 16 -
609845/1097609845/1097
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR7512979A FR2322588A1 (en) | 1975-04-25 | 1975-04-25 | 3,3-dicyclohexyl-propylamines vasodilators, anti-angina, spasmolytics - prepd by catalytic hydrogenation of 3,3-diphenyl-propylamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2617486A1 true DE2617486A1 (en) | 1976-11-04 |
Family
ID=9154492
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|---|---|---|---|
| DE19762617486 Withdrawn DE2617486A1 (en) | 1975-04-25 | 1976-04-22 | 3,3-DICYCLOHEXYL-PROPYLAMINE DERIVATIVES, METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2482956A1 (en) * | 1980-05-22 | 1981-11-27 | Synthelabo | Cardiovascular phenyl or cycloalkyl-cyclohexyl-alkylamine derivs. - which increase coronary flow but not cardiac work e.g. n-alpha-methyl-beta-phenyl:ethyl 2-cyclohexyl 2-phenyl ethylamine |
| EP1633695A2 (en) * | 2003-05-23 | 2006-03-15 | Bridge Pharma, Inc. | Smooth muscle spasmolytic agents |
-
1975
- 1975-04-25 FR FR7512979A patent/FR2322588A1/en active Granted
-
1976
- 1976-04-06 BE BE1007306A patent/BE840411A/en not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 CH CH500776A patent/CH598193A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-22 DE DE19762617486 patent/DE2617486A1/en not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2482956A1 (en) * | 1980-05-22 | 1981-11-27 | Synthelabo | Cardiovascular phenyl or cycloalkyl-cyclohexyl-alkylamine derivs. - which increase coronary flow but not cardiac work e.g. n-alpha-methyl-beta-phenyl:ethyl 2-cyclohexyl 2-phenyl ethylamine |
| EP1633695A2 (en) * | 2003-05-23 | 2006-03-15 | Bridge Pharma, Inc. | Smooth muscle spasmolytic agents |
| EP1633695A4 (en) * | 2003-05-23 | 2007-12-12 | Bridge Pharma Inc | Smooth muscle spasmolytic agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH598193A5 (en) | 1978-04-28 |
| FR2322588B1 (en) | 1979-06-08 |
| BE840411A (en) | 1976-10-06 |
| FR2322588A1 (en) | 1977-04-01 |
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