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"Procédé de fabrication de la 2- (3,4-dioxyphényle)- morpholine".
La présente invention est relative à un procédé de fabrication de la 2-(3,4-dioxyphényle)-morpholine à partir
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du 1-(3,4-dioxyphényle) -1-oxy-2-éthanolaminoéthane.
Les dérivés de la morphmline n'ont pour ainsi dire pas été étudiés jusqu'ici et on a fabriqué surtout les dérivés de la morpholine substitués à l'atome d'azote et parmi ceux- ci on cite seulement des phényle-éthanolmorpholines préparées
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par '3Tlâ et DAY ( J. trô. hemistry5 54 de 194o). En outre, BOVENT et BENOIT (J.Pharm.Chim. 22,127, 544 de 1935) ont dé- crit deux benzomorpholines. Tous les dérivés de la morpholine, décrits jusqu'ici, se distinguent nettement de la substance, faisant l'objet de la présente invention, et jusqu'ici on n'a suivi aucune voie, analogue à celle de la présente invention, pour sa préparation.
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Conformément à l'invention on obtient la 2-(3,4- dioxyphényle)-morphdline à partir du 1-(3,4-dioxyphényle)-1- oxy-2-éthanolaminoéthane en abandonnant à lui-même ce dernier, pendant longtemps et à la température ordinaire, sous la forme d'une solution de ses selbs, avec ou sans addition d'acide, ou en chauffant la solution des sels, avec ou sans adjonction d'acide, à une température élevée. Comme solvants on se sert principalement de solvants organiques, plus particulièrement d'alcools.
Il est surprenant que la 1-(3,4-dioxyphényle)-1-oxy-2- éthanolaminoéthane puisse être transformé aisément,par fer- meture du noyau, en 2-(3,4-dioxyphényle)-morpholine. Pour transformer la di-éthanolamine en morpholine simple, on est obligé; comme on le sait, de faire intervenir des opérations énergiques, par exemple un chauffage avec de l'acide chlorhydrique concentré ou de l'acide sulfurique à 70 % à des températures supérieures a loo C.
La 2-(3,4-dioxyphényle)-morpholine obtenue forme un composé très stable omparativemant au 1-(3,4-dioxyphényle) -1-oxy-2-éthanolaminoéthane, utilisé vomme matière initiale.
Ci-dessous on explique davantage l'objet de l'invention à l'aide de deux exemples nullement limitatifs ou restrictifs, notamment en ce qui concerne les durées de réaction, les températures, les concentrations, etc..
Exemple 1. Une soluti-on de loo grs de chlorhydrate
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de 1-(3,4-dioxyphényle)-l-oxy-2-éthanolaminoéthane dans looo cm3 d'alcool méthylique est abandonnée a elle-même à la température ordinaire. malgré un ensemencement fréquent, les cristaux commencent seulement a se séparer après 48 heures.
Après 72 heures on peut séparer, par aspiration, 16.4 grs de chlorhydrate de 2-(3,4-dioxyphényle)-morpholine ayant un point de fusion de 221 C. Du filtrat on peut encore séparer, après un repos de plusieurs jours, d'autres quantités de chlorhydrate de 2-(3,4-dioxyphényle)-morpholine.
Exemple 2. On dissout loo grs de chlorhydrate de
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1-(3,4-dioxyphényle)-I-oxy-2-éthanolaminoéthanc dans looo cm3 d'alcool méthylique, on fait bouillir la solution pendant 6 heures sous l'acide carbonique avec un réfrigérant a reflux et on la concentre a la pression normale jusqu'a 15o grs.
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Aussitôt il se produit une cristallisation importante. Après refroidissement on filtre par succion et on lave à 1 alcool absolu. On obtient 50.5 grs de chlorhydrate de 2-(3,4-dioxy- phényle)-morpholine. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité en coupelle et au bain-marie. Le gateau de cristaux, ainsi obtenu, est détaché avec un peu d'alcool absolu, il est fil- tré par aspiration ce qui procure encore 38 grs d'un chlor- hydrate excellent de la 2-(3,4-dioxyphényle)-morpholine ayant un point de fusion de 221 C, de sorte que le rendement total est de 88.5 grs. c'est-à-dire 95,4 % de la valeur théo- rique.
On peut libérer la base de morpholine de ses sels comme de coutume par example en ajoutant une solution de soude caustique. La base est séparée du sel sodique formé par solu- tion dans un dissolvent organique convenable par example éther etc.
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"Process for the manufacture of 2- (3,4-dioxyphenyl) - morpholine".
The present invention relates to a process for the manufacture of 2- (3,4-dioxyphenyl) -morpholine from
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1- (3,4-dioxyphenyl) -1-oxy-2-ethanolaminoethane.
Derivatives of morphmline have not been studied so far, and mainly the derivatives of morpholine substituted at the nitrogen atom have been produced and among these only the phenyl-ethanolmorpholines prepared are mentioned.
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by '3Tla and DAY (J. trô. hemistry5 54 of 194o). In addition, BOVENT and BENOIT (J. Pharm.Chim. 22,127, 544 of 1935) have described two benzomorpholines. All the morpholine derivatives, described so far, are clearly distinguished from the substance, which is the object of the present invention, and so far no path, analogous to that of the present invention, has been followed for its preparation.
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In accordance with the invention, 2- (3,4-dioxyphenyl) -morphdline is obtained from 1- (3,4-dioxyphenyl) -1-oxy-2-ethanolaminoethane by leaving the latter to itself for a long time and at room temperature, in the form of a solution of its salts, with or without the addition of acid, or by heating the solution of the salts, with or without the addition of acid, at an elevated temperature. As solvents, mainly organic solvents are used, more particularly alcohols.
It is surprising that 1- (3,4-dioxyphenyl) -1-oxy-2-ethanolaminoethane can be easily converted, by ring closure, to 2- (3,4-dioxyphenyl) -morpholine. To transform di-ethanolamine into simple morpholine, one is obliged; as is known, to involve vigorous operations, for example heating with concentrated hydrochloric acid or 70% sulfuric acid at temperatures above 100 C.
The 2- (3,4-dioxyphenyl) -morpholine obtained forms a very stable compound compared to 1- (3,4-dioxyphenyl) -1-oxy-2-ethanolaminoethane, used as starting material.
The object of the invention is further explained below with the aid of two examples which are in no way limiting or restrictive, in particular with regard to the reaction times, the temperatures, the concentrations, etc.
Example 1. A solution of loo grs of hydrochloride
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of 1- (3,4-dioxyphenyl) -1-oxy-2-ethanolaminoethane in looo cm3 of methyl alcohol is left to stand at room temperature. despite frequent seeding, the crystals only begin to separate after 48 hours.
After 72 hours, 16.4 grs of 2- (3,4-dioxyphenyl) -morpholine hydrochloride can be separated by suction, having a melting point of 221 C. From the filtrate can still be separated, after standing for several days, d other amounts of 2- (3,4-dioxyphenyl) -morpholine hydrochloride.
Example 2. 100 grs of hydrochloride is dissolved
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1- (3,4-dioxyphenyl) -I-oxy-2-ethanolaminoethanc in looo cm3 of methyl alcohol, the solution is boiled for 6 hours under carbonic acid with reflux condenser and concentrated under pressure normal up to 15o grs.
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An important crystallization occurs immediately. After cooling, it is filtered off with suction and washed with 1 absolute alcohol. 50.5 g of 2- (3,4-dioxy-phenyl) -morpholine hydrochloride are obtained. The filtrate is evaporated to dryness in a cup and in a water bath. The cake of crystals, thus obtained, is detached with a little absolute alcohol, it is filtered by suction which gives another 38 grs of an excellent hydrochloride of 2- (3,4-dioxyphenyl) - morpholine having a melting point of 221 C, so the total yield is 88.5 grs. ie 95.4% of the theoretical value.
The morpholine base can be freed from its salts as usual, for example by adding a caustic soda solution. The base is separated from the sodium salt formed by solution in a suitable organic dissolvent eg ether etc.