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MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de B R E V E T D'I N V E N T I O N "Procédé de préparation de produits de condensation de
1.2-dicétones.' La Soqiété dite:
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CIBA Société Anonyme, SEF-ia88±-±:PF9Sf-(iFflfI-Qt .r Baie, Suisse.
Faisant l'objet de trois premières demandes de brevets déposées en Suisse les 4 janvier 1944, 29 mars 1944 et 23 a8ut 1944. Procédé de préparation de produits de condensation de 1.2-dicétones.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des produits de condensation lorsqu'on fait réagir des,1.2-dicétones aliphatiques avec des monoamines aromatiques primaires, substituées dans le noyau mais exemptes de groupes alcoyloxy. Parmi les 1.2-dicétones aliphatiques qu'on pourra employer pour le procédé de la présente invention on mentionnera en particulier celles qui contiennent le groupe acétyle, par exemple le formylacétyle, le diacétyle, l'acé- tylpropionyle ou l'acétylisobutyryle, ainsi que par exemple aussi le dipropionyle. Pour la réaction on peut employer n'importe quelle aromatique momoamine primaire, substituée dans le noyau mais exempte de groupes alcoyloxy, on emploiera notamment celles qui sont substituées au noyau en position para par rapport au groupe NH2.
Les substituants au noyau peuvent le cas échéant contenir des groupes capables de
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aoa dohdcmt oon-bonir Aoo -- 1 . - rendre ces composés solubles dans l'eau-*- On mentionnera par exemple les acides p-aminobenzoïque, m-aminobenzoïque, p-aminophénylacétique, p-amino-cinnamique, p-amino-phényllycolique et les éthers-sels ou les amides de ces acides, la p-amino-diméthylaniline, la p- amino-diéthylaniline, l'éther-sel diéthylaminoéthylique de l'acidep-aminobenzoïque, la p-toluidine, @ le p-aminophénol, la p-chloraniline, @ @ les p-aminobenzènesulfoneamides tels que le p-aminobenzénesulfoneamide, les p-aminobenzènesulfoneacylamides,
la 2-(p-aminobenzènesulfone- amido)-pyridine, ----------------.------------------------- le 2-(p-aminobenznesulfoneamido)-thiazol, le 2-(para-aminobenzènesulfoneamido)-5-éthyl-thiodiazol, la 2-(p-aminobenzènasulfoneamido)-
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pyrimidine et la 6-(p-aminobenzénesulfoneamido)-2.4-diméthyl-pyri- midine.
La condensation a lieu de préférence dans un dissolvant inerte, avec ou sans addition d'agents de condensation.
Les nouveaux produits de condensation obtenus selon le procédé de la présente invention, dans lesquels en général deux molécules d'une amine sont condensées avec une molécule d'une dicétone, possèdent des propriétés anti-bactérielles. Ils empêchent par exempt la croissance des bacilles de la tuberculose. Les résultats de ces essais sont surprenants notamment parce que le diacétyl-di-anile ne possède pas cette propriété anti-bactérielle. Les produits finals obtenus peuvent être employés en thérapeutique, notamment pour le traitement des maladies infectieuses.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Sauf mention spécialeles quantités in- diquées s'entendent en poids.
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Exemple 1.
A une solution de 7 parties de p-chloraniline dans 50 parties en volume d'alcool, on ajoute 2 parties de diacétyle et chauffe 4 heures. à l'ébullition au bain-marie. Après avoir refroidi, on filtre les cristaux jaunes de diacétyl-di-p-chloraniline qui se' sont séparés et les recristallise dans de la ligroine. Cristaux spioulaires jaunes fondant,à 175 .
Exemple 2.
On mélange 8 parties de p-amino-diméthylaniline fraîchement distillée avec 2 parties deiacétyle; un corps jaune-orange se sépare immédiatement; on le broie avec 10 parties en volume d'alcool et pour terminer la réaction on chauffe 10 minutes au bain-marie. Après avoir filtré et recriatallisé dans de l'alcool, on obtient le diacétyl-di-p-diméthylamino-anile sous forme d' aiguilles jaune-orange, fondant à 173 .
De manière analogue, on obtient le diacétyl-di-p-tolile fondant à 112 .
Lorsqu'on emploie les p-aminobenzèneaulfoneamides à la place de la p-amino-diméthylaniline précitée, on obtient les diacétyl-di-p-sulfoneamido-aniles correspondants.
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Exemplee 3.
On introduit lentement 5 parties d'éther-sel éthylique de l'acide p-aminobenzoïque dans une solution de 1,6 partie de diacétyle dans 20 parties en volume d'acide phosphorique à 85%, puis on chauffe un certain temps à environ 60 . En coulant la masse réactionnelle dans 200 parties en volume d'eau, le produit de condensation se précipite. Après plusieurs recristallisations , ce produit fond à 146 .
On obtient de maniène analogue par exemple aussi le produit de condensation du diacétyle avec l'éther-sel diéthylaminoéthylique de l'acide p-aminobenzoïque.
Exemple4.
On dissout 10 parties de diacétyle et 13 parties d'acide paminobenzoïque dans environ 100 parties en volume d'acide phosphorique à 84% et chauffe pendant quelques heures à 60-65 . Puis on fait couler la solution dans une grande quantité d'eau, essore, lave le produit solide avec du méthanol et le recristallise plusieurs fois dans du méthanol. On obtient un produit de condensation se décomposant à 294-296 .
Ce nouveau composé forme des sels, par exemple un sel de sodium ou de calcium.
Exemple 5.
On chauffe 4 heures à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, 5 parties de diacétyle et 4 parties d'acide p-aminobenzoïque avec 50 parties de toluène comme dissolvant; au beut de peu de temps tout est complètement dissous et au bout de 2 heures un produit huileux foncé se sépare. Lorsque la réaction est terminée, on évapore le toluène et broie le résidu avec du méthanol; il se produit une cri stallisation. On recristallise la substance encore
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brune plusieurs fois dans de l'éthanol en ajoutant du noir animal.
On peut aussi effectuer la purification de ce produit en le dissolvant dans une solution de soude caustique et en précipitant avec de l'acide sulfurique.
On obtient de manière analogue les produits de condensation du diacétyle avec l'acide p-aminocinnamique et des composes analogues.
Dans les exemples précités on peut aussi employer l'acétylpropionyle comme dicétone.
Revendications : La présente invention a pour objet: 1. ) Un procédé de préparation de produits de condensation, consistant à faire réagir des 1.2-dicétones aliphatiques avec des monoamines aromatiques primaires, substituées dans le noyau mais exemptes de groupes alcoyloxy.
2. ) On fait réagir des 1.2-dicétones aliphatiques avec des monoamines aromatiques primaires mais exemptes de groupes alcoyloxy, qui sont substituées par un groupe capable de rendre les produits formés solubles dans l'eau.
3. ) On emploie le diacétyle comme 1.2-dicétone aliphatique.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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DESCRIPTIVE MEMORY in support of a request for B R E V E T D'I N V E N T I O N "Process for the preparation of condensation products from
1.2-diketones. ' Soqiété known as:
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CIBA Société Anonyme, SEF-ia88 ± - ±: PF9Sf- (iFflfI-Qt .r Bay, Switzerland.
The subject of the first three patent applications filed in Switzerland on January 4, 1944, March 29, 1944 and August 23, 1944. Process for preparing condensation products of 1.2-diketones.
We have found that condensation products can be obtained when aliphatic, 1,2-diketones are reacted with primary aromatic monoamines, substituted in the ring but free of alkyloxy groups. Among the aliphatic 1,2-diketones which may be used for the process of the present invention, mention will be made in particular of those which contain the acetyl group, for example formylacetyl, diacetyl, acetylpropionyl or acetylisobutyryl, as well as by example also dipropionyl. For the reaction, any primary momoamine aromatic, substituted in the nucleus but free of alkyloxy groups, can be employed, in particular those which are substituted in the nucleus in the para position with respect to the NH2 group.
The ring substituents may optionally contain groups capable of
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aoa dohdcmt oon-bonir Aoo - 1. - make these compounds soluble in water - * - Mention will be made, for example, of p-aminobenzoic, m-aminobenzoic, p-aminophenylacetic, p-amino-cinnamic, p-amino-phenyllycolic and ethers-salts or amides of these acids, p-amino-dimethylaniline, p-amino-diethylaniline, p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ether-salt, p-toluidine, @ p-aminophenol, p-chloraniline, @ @ p -aminobenzenesulfoneamides such as p-aminobenzenesulfoneamide, p-aminobenzenesulfoneacylamides,
2- (p-aminobenzenesulfone- amido) -pyridine, ----------------.-------------------- ----- 2- (p-aminobenznesulfoneamido) -thiazol, 2- (para-aminobenzenesulfoneamido) -5-ethyl-thiodiazol, 2- (p-aminobenzenasulfoneamido) -
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pyrimidine and 6- (p-aminobenzenesulfoneamido) -2.4-dimethyl-pyrimidine.
The condensation preferably takes place in an inert solvent, with or without the addition of condensing agents.
The new condensation products obtained according to the process of the present invention, in which in general two molecules of an amine are condensed with one molecule of a diketone, have anti-bacterial properties. They prevent the growth of tuberculosis bacilli. The results of these tests are surprising in particular because diacetyl-di-anile does not have this anti-bacterial property. The final products obtained can be used in therapy, in particular for the treatment of infectious diseases.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it. Unless otherwise specified, the quantities indicated are by weight.
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Example 1.
To a solution of 7 parts of p-chloraniline in 50 parts by volume of alcohol, 2 parts of diacetyl are added and heated for 4 hours. to the boil in a double boiler. After cooling, the yellow crystals of diacetyl-di-p-chloraniline which have separated are filtered off and recrystallized from ligroin. Yellow spioular crystals melting, at 175.
Example 2.
8 parts of freshly distilled p-amino-dimethylaniline are mixed with 2 parts deiacetyl; a yellow-orange body separates immediately; it is ground with 10 parts by volume of alcohol and to complete the reaction it is heated for 10 minutes in a water bath. After filtering and recriatallizing in alcohol, the diacetyl-di-p-dimethylamino-anile is obtained in the form of yellow-orange needles, melting point 173.
In an analogous manner, diacetyl-di-p-tolile is obtained, melting at 112.
When the p-aminobenzeneaulfoneamides are used instead of the above-mentioned p-amino-dimethylaniline, the corresponding diacetyl-di-p-sulfoneamido-aniles are obtained.
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Example 3.
5 parts of ether-ethyl salt of p-aminobenzoic acid are slowly introduced into a solution of 1.6 part of diacetyl in 20 parts by volume of 85% phosphoric acid, followed by heating for some time to about 60. . On pouring the reaction mass into 200 parts by volume of water, the condensation product precipitates. After several recrystallizations, this product melts at 146.
The condensation product of diacetyl with the diethylaminoethyl ether salt of p-aminobenzoic acid is also obtained from a similar maniene, for example.
Example4.
10 parts of diacetyl and 13 parts of paminobenzoic acid are dissolved in about 100 parts by volume of 84% phosphoric acid and heated for a few hours at 60-65. The solution is then run into a large quantity of water, filtered off, the solid product washed with methanol and recrystallized several times from methanol. A condensation product is obtained which decomposes at 294-296.
This new compound forms salts, for example a sodium or calcium salt.
Example 5.
5 parts of diacetyl and 4 parts of p-aminobenzoic acid are heated to boiling for 4 hours, in a reflux condenser, with 50 parts of toluene as a solvent; in a short time everything is completely dissolved and after 2 hours a dark oily product separates. When the reaction is complete, the toluene is evaporated and the residue is ground with methanol; there is a cry of stallization. We recrystallize the substance again
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brown several times in ethanol, adding animal black.
The purification of this product can also be carried out by dissolving it in a solution of caustic soda and precipitating with sulfuric acid.
The condensation products of diacetyl with p-aminocinnamic acid and analogous compounds are likewise obtained.
In the abovementioned examples, acetylpropionyl can also be used as diketone.
Claims: The present invention relates to: 1.) A process for the preparation of condensation products, consisting in reacting aliphatic 1,2-diketones with primary aromatic monoamines, substituted in the ring but free of alkyloxy groups.
2.) Aliphatic 1,2-diketones are reacted with primary aromatic monoamines, but free of alkyloxy groups, which are substituted by a group capable of making the products formed soluble in water.
3.) Diacetyl is used as the aliphatic 1,2-diketone.
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