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On a trouvé qu'on obtient des produits possédant des propriétés pharmaceutiques inattendues et très précieuses, en faisant réagir, dans un rapport molaire compris entre environ 2:1 et 5:le de l'hexaméthylène-tétra- mine avec des acides aminocarboxyliques saturés formant des complexes, qui renferment par atome d'azote au moins deux groupes carboxyle.
Comme exemples d'acides aminocarboxyliques de ce genre, on peut citer, entre autres, l'acide imino-diacétique, l'acide nitrilo-triacétique, l'acide éthylènediamine-N-N'- tétracétique, les acides diaminodiéthyl- éther- et diamino-diéthyl-sulfure-N-N'-tétraoétique, l'acide 1-2-diamino-
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cyclo-hexane-N-N'-tétraaétique l'acide pyrrolidine-2-5-dïcaxboxylique-N- acétique et l'acide 1-2-éthylène-bis-(N-pyrrolidine-2'-5'-dicarboxylig,ue).
La réaction de ces acides aminocarboxyliques avec l'hexaméthylène- tétramine s'effectue avantageusement en introduisant l'acide aminooarboxyli- que solide, en agitant, dans une solution aqueuse d'hexaméthylène-tétramine, le tout se dissolvant alors sous l'effet de la chaleur spontanée engendrée.
Dans certains cas, il est recommandé de refroidir ou de chauffer briève- ment .
Alors que les acides aminocarboxyliques indiqués plus haut sont en général, peu solubles dans l'eau, les nouveaux produits pouvant être obte- nus selon le présent procédé se dissolvent très facilement dans l'eau, ce qui facilite leur emploi thérapeutique.
Les nouveaux produits, dont la constitution n'a pas encore été tirée au clair, possèdent de remarquables propriétés pharmaceutiques qui ne sont pas propres à leurs constituants. En milieu neutre ou faiblement alcalin, ils exercent un fort effet inhibiteur sur la croissance de nom- breuses bactéries, tandis que l'hexaméthylène-tétramine n'agit de manière bactériostatique qu'en milieu acide. Etant donné qu'ils sont très bien sup- portés par suite de leur neutralité et de leur faible toxicité, on peut les utiliser très avantageusement par exemple pour la désinfection des voies urinaires. En plus de cet effet désinfectant, ils favorisent l'expulsion des calculs urinaires et rénaux, leurs propriétés diurétiques et spasmoly- tiques venant dans ce cas encore s'ajouter à leur effet dissolvant sur le calcium.
Ils peuvent ainsi être utilisés dans une bien plus forte mesure pour le traitement des maladies des voies urinaires que l'hexaméthylène- tétramine seule.
Un emploi thérapeutique des acides aminocarboxyliques mêmes ou de leurs sels alcalins ne peut, comme l'on sait, pas être envisagé par suite de leurs valeurs de pH défavorables au point de vue physiologique (environ 2 ou 12). Ce n'est que par la transformation avec l'hexaméthylène-tétramine que l'on a réussi à les utiliser pour le traitement des maladies des vpies urinaires.
Les nouveaux produits peuvent être utilisés seuls ou simultané- ment avec d'autres médicaments, par exemple avec les produits résultant de la réaction de l'hexaméthylène-tétramine avec l'acide oamphorique, avec du benzoate de sodium ou avec le composé dénommé hexaméthylène-tétramine-an- hydro-méthylène-citrate.
Les parties indiquées dans les exemples suivants sont des parties en poids.
EXEMPLE 1.-
Dans une solution de 560 parties d'hexaméthylène-tétramine dans 840 parties d'eau, on introduit, à la température ambiante, en agitant,
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292 parties d'acide éthylène-diamine-N-NI-tétracétîque. Cet acide se dis-
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sout peu à peu et la température s'élève à environ 40 . On évapore la so- lution d'un pH d'environ 6 jusqu'à siccité, sous pression réduite, et l'on obtient, avec des rendements pratiquement quantitatifs, une poudre incolore facilement soluble dans l'eau, dont la solution aqueuse agit comme diuré- tique et comme spasmolytique dans les cas de coliques néphrétiques, la dou- leur était apaisée en peu de temps. Les calculs rénaux sont fréquemment expulsés après peu de temps déjà avec l'urine.
On obtient des produits à effet analogue en utilisant, pour la ré- action, 420 ou 700 parties d'hexaméthylène-tétramine.
EXEMPLE 2.-
Dans une solution aqueuse de 420 parties d'hexaméthylène-tétrami- ne, on introduit, en agitant, 191 parties d'acide nitrilotriacétique. La solution ainsi obtenue fournit, après évaporation sous pression réduite, une poudre incolore facilement soluble dans l'eau, qui possède des proprié- tés analogues à celles des produits obtenus selon l'exemple 1.
On obtient également des produits semblables en utilisant 280 ou 350 parties d'hexaméthylène-tétramine.
EXEMPLE 3.-
Dans une suspension aqueuse de 340 parties d'acide 1-2-diamino-
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cyclohexane-N-N'-tétracétique, on introduit, en agitant, à la température ambiante, 560 parties d'hexaméthylène-tétramine, puis on chauffe jusqu'à dissolution complète. La solution incolore ainsi obtenue peut être utili- sée telle quelle ou être transformée par évaporation sous pression réduite en une poudre cristalline incolore, facilement soluble dans l'eau. La so- lution aqueuse agit, dans les cas de coliques néphrétiques, comme spasmoly- tique et calmant et favorise l'expulsion des calculs.
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A la place de l'acide 1-2-àiaminocyclohexane-N-N'-tétracétique, on peut utiliser, avec un effet analogue, 336 parties d'acide diaminodié-
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thyléther-N-NI-tétracétique ou 350 parties d'acide diaminodiéthylsulfure- N-N'-tétracétique.
A la place de la quantité d'hexaméthylène-tétramine indiquée plus haut, on peut aussi utiliser une quantité un peu plus faible ou un peu plus élevée.
EXEMPLE 4.-
On brasse, à 70 , 320 parties d'éthylène-1-2-bis-(aoide pyrrolidi- ne-2'-5'-dicarboxylique) avec 560 parties d'hexaméthylène-tétramine et 1200 parties d'eau jusqu'à ce que le tout soit dissous. Par évaporation de la solution sous pression réduite, on obtient une poudre incolore, facilement soluble dans l'eau, qui possède des propriétés analogues à celles des pro- duits obtenus selon les exemples précédents.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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It has been found that products possessing unexpected and very valuable pharmaceutical properties are obtained by reacting, in a molar ratio of between about 2: 1 and 5: hexamethylene tetramine with saturated aminocarboxylic acids forming. complexes, which contain at least two carboxyl groups per nitrogen atom.
As examples of such aminocarboxylic acids, there may be mentioned, inter alia, imino-diacetic acid, nitrilotriacetic acid, ethylenediamine-N-N'-tetracetic acid, diaminodiethyl ether- and acids. diamino-diethyl-sulfide-N-N'-tetraoetic, 1-2-diamino- acid
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cyclo-hexane-N-N'-tetraaetic pyrrolidine-2-5-dicaxboxylic-N-acetic acid and 1-2-ethylene-bis- (N-pyrrolidine-2'-5'-dicarboxylig, ue ).
The reaction of these aminocarboxylic acids with hexamethylene tetramine is advantageously carried out by introducing the solid aminooarboxylic acid, with stirring, into an aqueous solution of hexamethylene tetramine, the whole then dissolving under the effect of spontaneous heat generated.
In some cases, cooling or heating briefly is recommended.
While the above-mentioned aminocarboxylic acids are generally poorly soluble in water, the new products obtainable by the present process dissolve very easily in water, which facilitates their therapeutic use.
The new products, the constitution of which has not yet been clarified, have remarkable pharmaceutical properties which are not specific to their constituents. In a neutral or weakly alkaline medium, they exert a strong inhibitory effect on the growth of many bacteria, while hexamethylene tetramine acts bacteriostatically only in acidic medium. Since they are very well supported due to their neutrality and low toxicity, they can be used very advantageously, for example, for the disinfection of the urinary tract. In addition to this disinfecting effect, they promote the expulsion of urinary and renal stones, their diuretic and spasmolytic properties in this case also coming in addition to their dissolving effect on calcium.
They can thus be used to a much greater extent for the treatment of diseases of the urinary tract than hexamethylene tetramine alone.
Therapeutic use of the aminocarboxylic acids themselves or their alkali salts, as is known, cannot be considered due to their physiologically unfavorable pH values (about 2 or 12). It is only by transformation with hexamethylene tetramine that they have been successfully used for the treatment of urinary tract diseases.
The new products can be used alone or simultaneously with other drugs, for example with the products resulting from the reaction of hexamethylene tetramine with oamphoric acid, with sodium benzoate or with the compound called hexamethylene- tetramine-an-hydro-methylene-citrate.
The parts shown in the following examples are parts by weight.
EXAMPLE 1.-
In a solution of 560 parts of hexamethylene-tetramine in 840 parts of water, is introduced at room temperature, with stirring,
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292 parts of ethylenediamine-N-NI-tetracetic acid. This acid dissolves
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gradually and the temperature rises to about 40. The solution is evaporated from a pH of about 6 to dryness under reduced pressure, and in practically quantitative yields a colorless powder easily soluble in water is obtained, the aqueous solution of which acts. as a diuretic and as a spasmolytic in cases of renal colic, the pain was relieved in a short time. Kidney stones are frequently expelled after a short time already with urine.
Products having a similar effect are obtained by using 420 or 700 parts of hexamethylene tetramine for the reaction.
EXAMPLE 2.-
191 parts of nitrilotriacetic acid are introduced with stirring into an aqueous solution of 420 parts of hexamethylene tetramine. The solution thus obtained gives, after evaporation under reduced pressure, a colorless powder easily soluble in water, which has properties similar to those of the products obtained according to Example 1.
Similar products are also obtained using 280 or 350 parts of hexamethylene tetramine.
EXAMPLE 3.-
In an aqueous suspension of 340 parts of 1-2-diamino- acid
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Cyclohexane-N-N'-tetraacetic, 560 parts of hexamethylene-tetramine are introduced, with stirring, at room temperature, then the mixture is heated until complete dissolution. The colorless solution thus obtained can be used as it is or can be transformed by evaporation under reduced pressure into a colorless crystalline powder, easily soluble in water. The aqueous solution acts, in cases of renal colic, as a spasmolytic and calming and promotes the expulsion of stones.
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Instead of 1-2-diaminocyclohexane-N-N'-tetracetic acid, 336 parts of diaminodium acid can be used with analogous effect.
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thylether-N-NI-tetracetic or 350 parts of diaminodiethylsulfide-N-N'-tetracetic acid.
Instead of the amount of hexamethylene tetramine indicated above, it is also possible to use a slightly lower or a little higher amount.
EXAMPLE 4.-
70.320 parts of ethylene-1-2-bis- (pyrrolidine-2'-5'-dicarboxylic acid) are mixed with 560 parts of hexamethylene-tetramine and 1200 parts of water until let it all be dissolved. By evaporation of the solution under reduced pressure, a colorless powder is obtained, easily soluble in water, which has properties similar to those of the products obtained according to the preceding examples.
CLAIMS.
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