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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVELLES THIOSEMICARBAZONES.
La présente invention concerne la préparation de thiosemicarba- zones de monocétones alicycliques ayant un noyau benzénique condensé en po-
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sition 3, en particulier de thiosemicarbazonês du l-oxo-1,2,3,tétrahydro- naphtalène., du 1-oxo-indane et de la ,-benzocycloheptanone, en premier lieu de la thiosemicarbazone duz -l-oxo-1,2s3,..=tétrahydronaphtalène, de formule :
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ainsi que de la thiosemicarbazone du l-qjxo-6-hydï'o2y-l?2?3?4'"'t'e'brahydronaphta- lène, de'-formule :
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Les composes indiqués peuvent être substitués aussi bien sur le noyau benzénique que sur le noyau hydroaromatique. Les substituants sont, de préférence,un hydroxyle substitué ou non substitué, par exemple un grou- pe acyloxy ou àlcoxy ainsi que d'autre part un groupe carboxy, carbalcoxy, aminogène ou acylaminogène ou un reste alcoyiique ou phénylique.
Ces nouveaux composés possèdent des propriétés thérapeutiques pré-
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cieuses, et peuvent être utilisés comme médicaments. Ils provoquent des ralentissements ou des activations des fonctions endocrines., en particu- lier de l'hypophyse.
Les nouvelles thiosemicarbazones sont obtenues en faisant réagir des monocétones alicycliques, présentant un noyau benzénique conden- sé en position [alpha], ss, ou leurs dérivés à la fonction cétonique, de pré- férence leurs dérivés fonctionnels azotés contenant le groupement -C=N-, can- me leurs aniles, leurs azines, leurs hydrazines, leurs semicarbazones et leurs oximes, sur des thiosemicarbazides, en premier lieu sur la thiosemi- carbazide. Les thiosemicarbazides, comme la thiosemicarbazide peuvent aus- si être formées au cours de la réaction, par exemple à partir de thiocyanate d'hydrazine, à chaud.
La présente invention concerne également,à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus;ces produits ne sont toutefois pas protégés par le pré- sent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs qui suivent. Le rapport existant entre une partie en poids et une partie en volume est le même que celui existant entre le gramme et le centimètre cube; les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
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23,l parties en poids de l oxo-1,2,3,-tétrahydronaphtalên,e, 1456 parties en poids de thiosemicarbazide et 100 parties en volume d'éthanol ab- solu sont maintenues pendant 6 heùres, dans un récipient clos, à une.tempéra-
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ture de 125 à 1300. La thiosemicarbazone du 1-oxo-1,2,3 ,;.-tétrahydronaphta- lène qui se forme, de formule :
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est séparée par filtration et fond après recristallisation dans de l'alcool à 198 - 200 .
Exemple 2.
273 parties en poids de thiosemicarbazide sont dissoutes dans un mélange de 7000 parties en volume d'eau et 600 parties en volume d'aci- de acétique glacial, à une température de 70 . On ajoute 438 parties en
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poids de l-oxo-1,23Wtétrahydronaphtalène, dissoutes dans 6000 parties en volume d'alcool absolu, et chauffe le mélange réactionnel au reflux, pendant 1/2 heure. On laisse reposer pendant la nuit,sépare par filtra-
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tion la thiosemicarbazone du 1-oxo-1,2,3,-tétrahydronaphtalène formée et la recristallise dans de l'alcool. Elle fond à 198 - 200 .
Exemple 3.
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16,2 parties en poids de 3.-oxo-6 hydroxr-1,2,3,-tétrahydro- naphtalène, 9,1 parties en poids de thiosemicarbazide et 30 parties en vo- lume d'alcool absolu sont maintenues dans un récipient fermé, pendant 6 heures, à une température de 120 - 130 . La thiosemicarbazone du 1-oxo-
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6-hydroxy-l,2,;3 ,4-tétrahydronaphtalène formée, de formule :
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est séparée par filtration et présente, après recristallisation dans l'ester acétique, avec addition de ligroïne, un point de fusion de 199 - 201 .
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A partir de la thiosemicarbazone du l-oxo-6-hydro.y-1,2,3,!-té- traliydron'aphtalènej on peut préparer.le sel de sodium correspondant, par -exemple de la manière suivante :
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,3 parties en poids de thiosemicarbazone du l-oxb-6-hydroxy-lj 2,3,4,-tétrahydronaphtalène sont chauffées à reflux, pendant une heure, avec 4,2 parties en poids d'éthylate de sodium et 100 parties en volume de méthanol absolu. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide jus'qu'à siccité et le résidu est recristallisé dans de l'eau. Le sel de sodium de
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la tl1$osenicarbazone du 1-oxo-6-hydroxy-1,2,3, tétrahydronaphtalène forme des aiguilles jaunes ? fondant à 210 .
Exemple
26,4 parties en poids de l-oxo-indane, 21 parties en poids de thiosemicarbazide et 100 parties en volume d'éthanol absolu sont chauffées dans un tube fermé, pendant 6 heures, à 120 - 125 . La thiosemicarbazone du 1-oxo-indane séparée, de formule :
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est recristallisée dans un mélange d'alcool et d'ester acétique. Elle fond à 175 - 176 .
Exemple 5.
5,9 parties en poids de 3-oxo-1-phényl-indane., 2,7 parties en poids de thiosemicarbazide et 30 parties en volume d'alcool sont chauffées pendant 6 heures, à une température de 125-130 , dans un récipient fermé.
La thiosemicarbazone du 3-oxo-1-phényl-indane ainsi obtenue, de formule :
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fond., après recristallisation dans de l'alcool, à 160 - 163 .
Exemple 6.
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5 ,0 parties en poids de- l-oxo-4-carbométhoxy-5-méthyl-6-métho2y- 1,2 3,1 têtrahydronaphtalène sont chauffées avec 1,9 partie en poids de thiosemicarbazide et 20 parties en volume d'alcool, pendant 6 heures, dans un récipient fermé à une température de 120 - 1300. Le produit réaction- nel cristallin est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange d'ester acétique et de ligroine. La thiosemicarbazone du 1-oxo-4-carbomé-
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thoy-5 méthl-6 méthoxy-1,2,3 ,-têtrahydronaphta3.éne obtenue, de formule :
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fond à 211 - 213 .
Exemple 7.
2,3 parties en poids de thiosemicarbazide, 75 parties en volume d'eau et 5 parties en volume d'acide acétique glacial sont chauffées au bain-marie, jusqu'à obtention d'une solution claire. Cette solution est introduite dans une solution de 4,4 parties en poids de 1-oxo-5-méthyl-6-
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hydroxy-7,,2,3 3 tétrahydronaphtal.ène dans 60 parties ai volume d'alcool absoluet l'on maintient ensuite le tout à reflux, pendant 15 minutes.
Après refroidissement, on sépare par filtration la thiosemicarbazone du
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1-Pxo-5-wéthyl-É-hydrcxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène formée, de formule ;
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Après recristallisation dans l'alcool, elle fond à 208 - 212 .
On obtient le même composé lorsqu'on ajoute du 1-oxo-5-méthyl-6-
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hydroy-1,2,3s4-tétrah.ydronaphtalêne, en solution dans de l'alcool méthy- lique, à'une solution aqueuse-méthanolique de thiocyanate d'hydrazine (pré- parée à partir de thiocyanate de potassium et de sulfate d 'hydrazine, en filtrant le sulfate de potassium formé), et qu'on chauffe le mélange réac- tionnel à l'ébullition, pendant peu de temps, au réfrigérant à reflux.
Après refroidissement, on isole la thiosemicarbazone du 1-oxo-5-méthyl-6-
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hydroxy 1,2,3,!-tétrahydronaphtalêne de manière usuelle.
Exemple $ .
4,4 parties en poids de 1-oxo-L,-phényl-1,2,3 ,.-tétrahrd.ronaphta- lène, 1,8 partie en poids de thiosemicarbazide et 20 parties en volume d'al- cool sont chauffées dans un récipient fermé, pendant 6 heures, à une tempé-
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rature de 120 - 1300. La thiosemicarbazone du l-oo-.-phényl-1,2,3 4 'é- trahydronaphtalène formée de formule :
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est séparée par filtration. Elle fond, après recristallisation dans un mélange d'ester acétique et de ligroine, à 225 - 229 . exemple 9.
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On dissout 468 parties en poids de 1-oxo-5-carÓ;Y-7-métoxy:' benzosubérane dans 50 parties en volume d'alcool absolu, chaud. On ajoute' à cette solution 1,8 partie en poids de thiosemicarbazide en solution dans 60 parties en volume d'eau chaude et 4 parties en volume d'acide acétique cristallisable, puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 15 minutes au bain-marie, au réfrigérant à reflux. On refroidit et filtre la thiosemi-
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carbazone du l-oxo-5-carboxy-7-méthoxy-benzosubérane formée, de formule :
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soluble dans les alcalis. Après recristallisation dans de l'acide acétique cristallisable, en ajoutant de l'eau, ce composé fond à 188 - 189 .
Revendications.
1) Un procédé pour la préparation de nouvelles thiosemicarba- zones, remarquable, notamment, par les caractéristiques suivantes 'considé- rées 'séparément ou en combinaison : a) On fait agir des thiosemicarbazides sur des monocétones alicycliques, présentant un noyau benzénique condensé en position [alpha],ss, ou sur leurs dérivés fonctionnels . b) On utilise comme substances de départ des dérivés à la fonction cétonique renfermant de l'azote, contenant le groupement -C=N-, de monocétones alicycliques présentant un noyau benzénique condensé en posi- tion [alpha],ss. c) On fait agir de la thiosemicarbazide. d) Les thiosemicarbazides sont formées au cours de la réaction.
e) On fait agir du thiocyanate d'hydrazine sur des monoçétones alicycliques, présentant un noyau benzénique condensé en position [alpha],ss, ou sur leurs dérivés fonctionnels. f) On utilise comme substances de départ le 1-oxo-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène ou ses dérivés fonctionnels. g) On utilise comme substance de départ le 1-oxo-6-hydroxy-1,
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2,3,-tétrah.ydronaphtalén.e ou ses dérivés fonctionnels.
2) A titre de produits industriels nouveaux;, les composés ob- tenus suivant le procédé défini sous 1), pour leurs applications autres que la thérapeutique humaine.
3) A titre de produits industriels nouveaux et pour leurs applications autres que la thérapeutique humaines les thiosemicarbazones de monocétones alicycliques présentant un noyau benzénique condensé en position [alpha],ss.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW THIOSEMICARBAZONES.
The present invention relates to the preparation of thiosemicarba- zones of alicyclic monocetones having a benzene ring condensed in po-
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sition 3, in particular of thiosemicarbazonês of l-oxo-1,2,3, tetrahydro-naphthalene., of 1-oxo-indane and of, -benzocycloheptanone, in the first place of thiosemicarbazone duz -l-oxo-1, 2s3, .. = tetrahydronaphthalene, of formula:
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as well as thiosemicarbazone of l-qjxo-6-hydï'o2y-l? 2? 3? 4 '"' t'e'brahydronaphthalene, of'-formula:
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The compounds indicated can be substituted both on the benzene ring and on the hydroaromatic ring. The substituents are preferably a substituted or unsubstituted hydroxyl, for example an acyloxy or alkoxy group as well as on the other hand a carboxy, carbalkoxy, aminogen or acylaminogen group or an alkyl or phenyl residue.
These new compounds have pre-existing therapeutic properties.
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cious, and can be used as medicine. They cause slowdowns or activations of endocrine functions, in particular of the pituitary gland.
The new thiosemicarbazones are obtained by reacting alicyclic monocetones, having a benzene ring condensed in position [alpha], ss, or their derivatives with the ketone function, preferably their nitrogenous functional derivatives containing the group -C = N -, can form their aniles, their azines, their hydrazines, their semicarbazones and their oximes, on thiosemicarbazides, in the first place on thiosemicarbazide. Thiosemicarbazides, such as thiosemicarbazide, can also be formed during the reaction, for example from hydrazine thiocyanate, under hot conditions.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above, but these products are not protected by this patent for their use in human therapy.
The invention is described in the non-limiting examples which follow. The ratio existing between a part by weight and a part by volume is the same as that existing between the gram and the cubic centimeter; temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
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23.1 parts by weight of 1,2,3-oxo-tetrahydronaphthalene, 1456 parts by weight of thiosemicarbazide and 100 parts by volume of absolute ethanol are kept for 6 hours in a closed container at a.tempera-
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ture from 125 to 1300. The thiosemicarbazone of 1-oxo-1,2,3,; .- tetrahydronaphthalene which forms, of the formula:
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is separated by filtration and melts after recrystallization from 198-200 alcohol.
Example 2.
273 parts by weight of thiosemicarbazide are dissolved in a mixture of 7000 parts by volume of water and 600 parts by volume of glacial acetic acid, at a temperature of 70. We add 438 parts in
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weight of l-oxo-1,23Wtetrahydronaphthalene, dissolved in 6000 parts by volume of absolute alcohol, and heat the reaction mixture under reflux for 1/2 hour. It is left to stand overnight, separated by filtration.
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tion the thiosemicarbazone of 1-oxo-1,2,3, -tetrahydronaphthalene formed and recrystallized from alcohol. It melts at 198 - 200.
Example 3.
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16.2 parts by weight of 3.-oxo-6 hydroxr-1,2,3, -tetrahydronaphthalene, 9.1 parts by weight of thiosemicarbazide and 30 parts by volume of absolute alcohol are kept in a container. closed, for 6 hours, at a temperature of 120 - 130. The thiosemicarbazone of 1-oxo-
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6-hydroxy-1,2,; 3, 4-tetrahydronaphthalene formed, of formula:
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is separated by filtration and has, after recrystallization from acetic ester, with the addition of ligroin, a melting point of 199 - 201.
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From the thiosemicarbazone of l-oxo-6-hydro.y-1,2,3,! - t-traliydron'aphthalenej, the corresponding sodium salt can be prepared, for example as follows:
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, 3 parts by weight of l-oxb-6-hydroxy-lj 2,3,4, -tetrahydronaphthalene thiosemicarbazone are refluxed for one hour with 4.2 parts by weight of sodium ethoxide and 100 parts in volume of absolute methanol. The reaction mixture is evaporated in vacuo to dryness and the residue is recrystallized from water. Sodium salt
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1-oxo-6-hydroxy-1,2,3 tl1 $ osenicarbazone, tetrahydronaphthalene forms yellow needles? melting at 210.
Example
26.4 parts by weight of 1-oxo-indan, 21 parts by weight of thiosemicarbazide and 100 parts by volume of absolute ethanol are heated in a closed tube for 6 hours at 120 - 125. The separated 1-oxo-indan thiosemicarbazone, of the formula:
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is recrystallized from a mixture of alcohol and acetate ester. It melts at 175 - 176.
Example 5.
5.9 parts by weight of 3-oxo-1-phenyl-indane., 2.7 parts by weight of thiosemicarbazide and 30 parts by volume of alcohol are heated for 6 hours, at a temperature of 125-130, in a closed container.
The 3-oxo-1-phenyl-indane thiosemicarbazone thus obtained, of formula:
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melts, after recrystallization from alcohol, at 160 - 163.
Example 6.
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5.0 parts by weight of 1- oxo-4-carbomethoxy-5-methyl-6-metho2y- 1,2 3.1 tetrahydronaphthalene are heated with 1.9 parts by weight of thiosemicarbazide and 20 parts by volume of alcohol , for 6 hours, in a closed container at a temperature of 120-1300. The crystalline reaction product is filtered off and recrystallized from a mixture of acetic ester and ligroin. The 1-oxo-4-carbome thiosemicarbazone
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5-thoy-6-methoxy-1,2,3, -têtrahydronaphtha3.ene obtained, of formula:
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bottom at 211 - 213.
Example 7.
2.3 parts by weight of thiosemicarbazide, 75 parts by volume of water and 5 parts by volume of glacial acetic acid are heated in a water bath until a clear solution is obtained. This solution is introduced into a solution of 4.4 parts by weight of 1-oxo-5-methyl-6-
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hydroxy-7,, 2,3 3 tetrahydronaphtal.ène in 60 parts by volume of absolute alcohol and the whole is then kept under reflux for 15 minutes.
After cooling, the thiosemicarbazone is filtered off from the
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1-Pxo-5-ethyl-É-hydrcxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene formed, of formula;
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After recrystallization from alcohol, it melts at 208-212.
The same compound is obtained when 1-oxo-5-methyl-6- is added.
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hydroy-1,2,3s4-tetrah.ydronaphthalene, dissolved in methyl alcohol, in an aqueous-methanolic solution of hydrazine thiocyanate (prepared from potassium thiocyanate and sulphate of hydrazine, filtering the potassium sulfate formed), and heating the reaction mixture to the boil for a short time in a reflux condenser.
After cooling, the thiosemicarbazone is isolated from 1-oxo-5-methyl-6-
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hydroxy 1,2,3,! - tetrahydronaphthalene in the usual way.
Example $.
4.4 parts by weight of 1-oxo-L, -phenyl-1,2,3, .- tetrahrd.ronaphthalene, 1.8 parts by weight of thiosemicarbazide and 20 parts by volume of alcohol are heated. in a closed container for 6 hours at a temperature
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rature from 120 - 1300. The thiosemicarbazone of l-oo -.- phenyl-1,2,3 4 'etahydronaphthalene formed of the formula:
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is separated by filtration. It melts, after recrystallization from a mixture of acetate ester and ligroin, at 225-229. example 9.
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468 parts by weight of 1-oxo-5-carO; Y-7-metoxy: 'benzosubérane are dissolved in 50 parts by volume of absolute alcohol, hot. 1.8 parts by weight of thiosemicarbazide dissolved in 60 parts by volume of hot water and 4 parts by volume of crystallizable acetic acid are added to this solution, then the reaction mixture is heated for 15 minutes in a water bath, to reflux condenser. The thiosemi is cooled and filtered.
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1-oxo-5-carboxy-7-methoxy-benzosubérane carbazon formed, of formula:
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soluble in alkalis. After recrystallization from crystallizable acetic acid, adding water, this compound melts at 188 - 189.
Claims.
1) A process for the preparation of novel thiosemicarbazides, remarkable, in particular, by the following characteristics 'considered' separately or in combination: a) Thiosemicarbazides are made to act on alicyclic monocetones, having a benzene ring condensed in position [alpha], ss, or their functional derivatives. b) As starting substances, nitrogen-containing ketone-functional derivatives containing the -C = N- group of alicyclic monocetones having a benzene ring condensed in the [alpha], ss position are used. c) Thiosemicarbazide is made to work. d) Thiosemicarbazides are formed during the reaction.
e) Hydrazine thiocyanate is made to act on alicyclic monoketones having a benzene ring condensed in position [alpha], ss, or on their functional derivatives. f) As starting materials 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene or its functional derivatives are used. g) 1-oxo-6-hydroxy-1 is used as starting substance,
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2,3, -tetrah.ydronaphtalén.e or its functional derivatives.
2) As new industrial products, the compounds obtained by the process defined under 1), for their applications other than human therapy.
3) As new industrial products and for their applications other than human therapy, the thiosemicarbazones of alicyclic monocetones having a benzene ring condensed in position [alpha], ss.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.