BE428575A

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Publication number: BE428575A
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Description

       

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   MEMOIRE DESCRIPTIF à  l'appui     d'une   demande de BREVET D' INVENTION "procédé   de   préparation de nouveaux éthers-sels de la série de la dihydrooestrine,possédant, des groupes   hydroxyles     phé-   noliques libres" 
On   n'est   pas arrivé   jusqu'à   présent à préparer des   éthers-sale   possédant des groupes hydroxyles phénoliques libres,, en faisant réagir les halogénures d'acides organiques aveo les composée approprias de la série de la dihydrooestrine. 



  La demanderesse a constata par exemple qu'aveo du chlorure d'acétyle ou du   chlorure   de benzoyle, suivant les températures employées, ou bien il ne se produit pas de réaction, ou tous 

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 les groupes hydroxyles sont   astéries   simultanément, ce qui   se   produit notamment lorsqu'on opère en présence de bases tertiaires. 



   La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir d'une manière surprenante de nouveaux   éthers-sels   de la série de la   dihydrooestrine   possédant des groupes hydroxyles phénoliques libres, lorsqu'on fait réagir les composés de la série de la   dihydrooestrine   en présence d'un dissolvant organique indifférent avec du phosgène, même en grand excès. On peut ensuite faire réagir les   chlorocarbonates   ainsi formés par exemple avec des alcools, des amines telles que la diéthylamine, de   l'ammo-   niaque, des   aminoalcools   tels que le dléthylaminoéthanol, des diamines telles que la diéthylaminoéthylamine et des composés analogues.

   En présence de bases tertiaires le phosgène réagit simultanément avec tous les groupes hydroxyles, comme les halogénures des acides organiques. 



   Les composés de la série de la dibydrooestrine qui entrent en ligne de compte sont par exemple l'oestradiol, l'oestriol et la dihydrc-équilénine. 



   Comme dissolvants organiques indifférents on emploiera par exemple   @e     dioxane,   le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure d'éthylène et les composés analogues. 



   Les nouveaux produits obtenus par le procédé de la présente invention peuvent être employés en thérapeutique ou comme produits intermédiaires pour la préparation de composés théra-   peutiques.   



   L'exemple suivant illustre la présente invention sans toutefois la limiter. 

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   Exemple   
Dans une solution de 0,2 partie d'oestradiol dans 5 par- ties   de dioxane.  refroidie avec de la glaces on introduit 3,75   parties   de phosgène et abandonne le tout à   lui-même   pendant   @   quelques heures à température ordinaire Puis on élimine le dissolvant par évaporation dans le vide.

   Le résidu Obtenu est le 17-monochlorocarbonate de   l'oestradiol.   Il forme des cristaux   blancs.,   
Lorsqu'on chauffe ce compose pou de temps avec du   métha-   nol,   qu'on   dilue après refroidissement avec un peu d'eau et qu'on filtre. on obtient le 17-monométhylcarbonate de   l'oestra-   diol qu'on peut recristalliser dans le   méthanol.   Il fond à 216, 5-218 . 



   On peut aussi obtenir de   manière   analogue d'autres dé- rivés,par exemple le 17-monoéthylcarbonate de l'oestradiol fendant à 171-172 ,le 17-diéthylaminoéthylcarbonate de   l'oeatra-   diol, la 16,17-di-éthyloarbonate de l'oestriol, etc.



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   DESCRIPTIVE MEMORY in support of a PATENT OF INVENTION application "process for the preparation of new ethers-salts of the dihydrooestrine series, having free phenolic hydroxyl groups"
So far, it has not been possible to prepare salt ethers having free phenolic hydroxyl groups by reacting the halides of organic acids with the appropriate compounds of the dihydroestrin series.



  The Applicant has found, for example, that acetyl chloride or benzoyl chloride aveo, depending on the temperatures used, either no reaction occurs, or all

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 the hydroxyl groups are asteried simultaneously, which occurs in particular when the operation is carried out in the presence of tertiary bases.



   The Applicant has found that, surprisingly, new ethers-salts of the dihydrooestrin series having free phenolic hydroxyl groups can be obtained when the compounds of the dihydrooestrine series are reacted in the presence of a indifferent organic solvent with phosgene, even in great excess. The chlorocarbonates thus formed can then be reacted, for example, with alcohols, amines such as diethylamine, ammonia, aminoalcohols such as dlethylaminoethanol, diamines such as diethylaminoethylamine and the like.

   In the presence of tertiary bases, phosgene reacts simultaneously with all hydroxyl groups, such as the halides of organic acids.



   Relevant compounds of the dibydrooestrin series are, for example, estradiol, estriol and dihydrc-equilenin.



   As indifferent organic solvents, for example, dioxane, benzene, toluene, chloroform, ethylene chloride and the like will be employed.



   The new products obtained by the process of the present invention can be used in therapy or as intermediates for the preparation of therapeutic compounds.



   The following example illustrates the present invention without however limiting it.

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   Example
In a solution of 0.2 part of estradiol in 5 parts of dioxane. cooled with ice, 3.75 parts of phosgene are introduced and the whole is left to itself for a few hours at room temperature. Then the solvent is removed by evaporation in a vacuum.

   The residue obtained is estradiol 17-monochlorocarbonate. It forms white crystals.,
When this compound is heated for a while with methanol, diluted after cooling with a little water and filtered. estradiol 17-monomethylcarbonate is obtained, which can be recrystallized from methanol. It melts at 216, 5-218.



   Other derivatives can also be obtained in an analogous manner, for example 17-monoethylcarbonate of estradiol splitting at 171-172, 17-diethylaminoethylcarbonate of oeatradiol, 16,17-di-ethyloarbonate of. estriol, etc.

Claims

Claim.

The present invention relates to: A process for the preparation of novel ethers-salts of the dihydrooestrin series having free phenolic hydroxyl groups, comprising causing phosgene to act on the compounds of the dihydrooestrine series, in the presence of an indifferent organic solvent, and making reacting, where appropriate, the chlorocarbonates thus formed with alcohols, amines, amino alcohols and analogous compounds.