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Procédé pour la fabrication de diaminoalcools de la série aromatique.
La présente invention a pour objet un procédé pour la fabrication de diaminoalcools de la série aromatique du type
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formule dans laquelle R1 désigne un reste aromatique, R2 de l'hydrogène ou du méthyle, R3 un reste dialcoylaminoalcoylique et R4 de l'hydrogène ou un reste d'hydrocarbure.
En vue de la fabrication de ces diaminoalcools on in- troduit un 'second groupe basique dans des monoaminoalcools du
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type
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On se sert à cet effet des halogénures dialcoylaminoalcoyliques ou de leurs esters d'acide sulfonique par exemple
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Phénylméthylamino- Chlorure de Phényl(méthyl- propanol diéthylaminoéthle (diéthylamino- étbyl))-amino- propanol
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phénylméthylaminopropanol chlorhydrique.
Comme on peut le voir d'après l'équation, il faut utiliser à cet effet deux molécules de l'aminoalcool gras aromatique pour la transformation, une molécule étant transformée en diamino- alcool tandis que l'autre est consommée pour la saturation de l'acide chlorhydrique prenant naissance dans la réaction. Si l'on veut transformer complètement l'aminoalcool gras aromati- que en diaminoalcool, on exécute la réaction en présence d'un agent se combinant à l'acide.
On peut également, au lieu de partir des bases libres employer pour la réaction les sels de ces¯bases mais on doit employer alors un excès correspondant d'agents se combinant à l'acide pour mettre les bases en liberté au cours de la réac- tion.
Au lieu de partir de monoaminoalcools déjà formés d'avance, on peut choisir également des matières de départ
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exemptes d'azote et exécuter la synthèse telle qu'elle est utilisée pour la fabrication des monoaminoalcools mêmes (par exemple éphédrine). On opère alors de telle façon qu'à la place de la monoamine utilisée dans ce cas, on emploie ici aux en- droits appropriés de la synthèse des diamines de sorte qu'il se forme non pas des aminoalcools à un acide mais des aminoal- cools à deux acides. On opère de telle manière que l'on intro- duit la diamine soit dans des composés qui ont déjà le carac- tère d'alcool, soit dans des composés qui contiennent des grou- pes cétoniques qui sont réduits ultérieurement en groupes d'al- cool.
L'introduction du reste basique et la réduction peuvent également être exécutées en une opération. Il y a de nombreu- ses formes de réalisation dont les plus importantes seront expliquées.
'Si l'on met en réaction des cétones halogénés gras aromatiques du type R.CO.CH(halogène) X, formule dans laquelle R désigne un reste aromatique, X de l'hydrogène ou du méthyle, avec une diamine dont un azote est combiné de façon tertiaire, on obtient un diaminocétone. Si l'on soumet ce dernier à la ré- duction, il en résulte le diaminoalcool désiré, par exemple
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Bromepropiophénone 1-méthylamino-2-diéthylaminoéthane
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Si l'on met en réaction un composé ± -dioxo du type R.CO.CO.X, formule dans laquelle R désigne un reste.aromatique et X de l'hydrogène ou du méthyle, avec des diamines qui con tiennent un atome d'azote combiné de façon tertiaire et le second combiné de façon primaire,
il se forme avec sortie d'eau un produit de condensation qui donne lors de la réduction subséquente le diaminoalcool désiré. Lors de cette réduction, la liaison double de l'azométhine est saturée avec de l'hydro- gène et en même temps le groupe cétonique est transformé en un groupe alcool.
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phényl-propanedion 1-amino-2-diéthylamino-éthane
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1-phényl-2-(diéthylamino- éthyl)-aminopropane-1-ol.
On peut également réaliser ces deux processus en une seule opération en réalisant la condensation en présence d'a- gents réducteurs.
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1-phényl-2-(di- étliyiaminoéthyl) - aminopropane-1-ol
Si l'on met en réaction des composés oxy-oxo gras aromatiques du type R.CH(OH).CO.X, formule dans laquelle R dé- signe un reste aromatique, et X de l'hydrogène ou du méthyle, avec des diamines qui contiennent un atome d'azote combiné de
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façon tertiaire et le second combiné de façon primaire, il se forme avec sortie d'eau un produit de condensation qui lors de la réduction subséquente donne le diaminoalcool désiré avec adjonction d'hydrogène à la liaison double.
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On peut ici également réunir les deux opérations lors- qu'on réalise la condensation du cétoalcool avec la diamine en présence d'agents de réduction.
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Si l'on met en réaction un alcool halogéné gras aroma- tique R.CH(OH) CH (halogène)X, formule dans laquelle R désigne un reste aromatique et X de l'hydrogène ou du méthyle, avec des dia- mines qui. contiennent un atome d'azote combiné de façon ter- tiaire, il se forme le diaminoalcool désiré.
On ne part avantageusement pas, toutefois,des alcools halogènes mais des éthers correspondants et l'on scinde après coup l'éther de nouveau.
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1-phényl-1-méthoxy-2-(méthyl-(liéthylaminoéthyl))-aminopropaÉe
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hydrobromure' de 1-phényl-2-(méthyl-(diéthylaminoéthyl))- aminopropane-1-01
Les produits obtenus ont des propréités thérapeuthi- ques précieuses et sont destinés à être utilisés pour le trai- tement de l'asthme.
EXEMPLES - EXEMPLE 1.
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1-nhén.y¯i=2-(m.éthvl-(diéthvlaminoéthl))-aminopropane-1-oI.
Une solution de 165 parties de -/' -1-phényl-2-méthylaminopropa- ne-1-ol dans 500 parties de benzol est traitée par 68 parties de chlorure de diéthylaminoétbyle et chauffée au bain-marie. Il se sépare du phénylméthylaminopropanol chlorhydrique. On sépare par filtration, le filtrat'. est.débarrassé du benzol dans le vide et le résidu est-fractionné dans un vide élevé. Il passe d'abord une petite quantité de phénylméthylaminopropanol n'ayant pas réagi puis la nouvelle base.comme une huile incolore.
Kp env.140 .
0,5 1 mm
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Le l-l-phényl-2-(méthyl-(diéthylamirioétbyl -aminopropane-l-ol forme'.un dihydroiodure bien cristallisé d'un point de fusion de 166-167 t un phosphate diprimaire d'un point de fusion de
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167-168 . La rotation spécifique du dihydroiodure est
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'1 20 -¯ , ::1; 40 D 1J% EXEMPLE 2.
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d-1-nhényl-2-(méth,rl-"diéthylaminoéthyl) ) -aminonrogane-1-ol.
50 gr de d-1-phényl-2-méthylaminopropane-1-ol et 17,2 gr de chlorure de diéthylaminoéthyle à l'acide chlorhydrique sont chauffés pendant 8 heures à 11-120 à l'abri de l'air. Le produit de réaction est broyé avec de l'éther, l'ensemble est alcalinisé et la solution éthérée est séparée. Après l'expulsion de l'éther, le résidu est soumis à la distillation dans un vide
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élevé et le d-l-phényl-8-(méthyl-(diétbylaminoétbyl))-amino- propane-1-ol passe comme une huile épaisse incolore de point d'ébullition kp, 0,5 1 mm env. 140 . Le dihydrochlorure de la base représente une masse cristalline hygroscopique.
EXEMPLE 3.
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-1-phénYl-2-(méthyl-(dibutylamoéthYl))-aminopropane-l-ol. 16,5 gr. de -1-phényl-2-méthylaminopropane-1-ol et 19,2 gr. de chlorure dibutylaminoéthlique sont dissous dans 100 gr.de benzol et on ajoute goutte à goutte, avec agitation et chauffage à reflux, une solution de 5,6 gr. d'hydroxyde de potassium dans une quantité triple d'eau. Après chauffage pendant 1 heure, la couche de benzol est séparée, le benzol est éliminé par distil- lation et le résidu est fractionné dans le vide. le 1-phényl-
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2-(méthyl-(dibutylaminoéthyl))-aminopropane-1-ol entre en ébulli- tion à 170 pour env. 0,5 mm. la base forme un dihydrochlorure cristallisé fortement hygroscopique.
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1- (p=méthoruhényl) -2-métlyl-diéthylamino-étY.Yl) ) -amio¯- éthane-1-ol.
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181 gr. de 1-(p-méthoxyphényl)-1-oxy-2-métbyloeinoéthane (brevet allemand 566578, exemple IV), 293 gr. de chlorure de diétbylaminoétbylester d'acide benzolsulfonique, 168 gr. de bicarbonate de sodium, 100 gr de benzol et 1000 gr. d'eau sont chauffés avec reflux pendant plusieurs heures et avec - agitation. La couche de benzol est ensuite séparée, le benzol est éliminé par distillation et le résidu est fractionné dans
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le vide. Le 1-(p^méthoxyphényl)-2-(méthyl-diéthylamino-éthyl))- amino-éthane-1-ol entre en ébullition pour une pression de 3 mm à env. 180 . Le dihydrochlorure est une masse cristalline fortement hygroscopique.
EXEMPLE 5.
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rac,-l-phényl-2- (di éthylamino éth-Y-i) -aminoDroDane-1-ol.
187 gr. d'hydrochlorure de rac.1-phényl-2-aminopropane-1-01, 307 gr. d'hydrochlorure de diéthylaminoéthylester d'acide p-toluolsulfonique, 1000 gr. de benzol et une solution de 168 gr. d'hydroxyde de potassium et de 1 litre d'eau sont chauffés avec une bonne agitation pendant quelques heures avec reflux. La couche de benzol est ensuite séparée, le benzol - est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est soumis à une distillation dans le vide. Le rac.l-phényl-2- (diéthylaminoéthyl)-aminopropane-1-01 entre en ébullition vers 140 pour env. 0,5-1 mm. Le dihydroiodure est bien cristallisé et fond à 176-178 .
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rac.l-Dhényl-2-méthYl-(diéthYlminoéthYi)-minoDroDane-i-oi.
20 gr. d'hydrochlorue de rac.l-phényl-2-métbylaminopropane-l-ol
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et 32,5 gr. d'hydrochlorure de diéthylaminoéthylester d'acide p-toluol.sulfonique sont dissous dans l'eau, recouverts de ben- zol et l'ensemble est chauffé avec réfrigérant à reflux. Pendant le chauffage on ajoute goutte à goutte une solution de 16,8 gr. d'hydroxyde de potassium dans 50 gr. d'eau. Après chauffage de l'heure, la couche de benzol est séparée, le benzol est éliminé par distillation et le résidu est soumis à la distillation dans
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le vide. Le rac.l-phényl-2-mêthyl-(diêthylaminoéthyl)-propa.ne- 1-01 entre en ébullition pour une pression d'env. 1 mm à 132- 133 Il représente une huile visqueuse incolore.
Le dihydro- chlorure est une masse cristalline hygroscopique d'un blanc de neige.
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rac.l-phényl-2-(méthyl-(diéthylaminoéthyl)-aminopropane-1-ol.
1) 1-nhényl-2-(méthyl-(diét#ylaminoéthyl)) -amino ro anone.
Une solution de 21,3 gr. de o -bromepropiophénone dans 50 cc d'éther est traitée avec refroidissement par 26 gr. de 0( -méthylamine--diéthylaminoéthane (brevet anglais 292615).
Déjà après peu de temps commence la séparation de bromhydrate de Ó méthylaminoss -diéthylaminoéthane. La réaction est ache- vée par un chauffage modéré après que le mélange a été abandon- né à lui-même dans le froid pendant plusieurs heures. On filtre alors pour séparer du sel précipité et le résidu huileux est distillé dans le vide. Le 1-phényl-2-(méthyl-(diéthyl-aminoé- thyl))-aminopropanone passe sous env. 1 mm de pression à 132- 134 sous la forme d'une huile jaunâtre. Par le repos à l'air il devient foncé. Rendement en produit pur : 21 gr.(c'est-à- dire 80% de la théorie).
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'2 ) rac.l-phényl-2-méth 1- diéthTlaminoéthyl))-aminogro-pane-1-ol Une solution de 15,1 gr. de la cétobase obtenue suivant 1), dans
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la quantité calculée d'acide chlorhydriqueaqueux dilué, est secouée avec de l'hydrogène après addition de 25 gr d'un cata- lyseur de sulfate de baryum et de palladium contenant'±$5 gr. de palladium métallique. Après que la quantité calculée d'hy- drogène a été absorbée, on sépare du catalyseur par filtration et le produit de réduction est mis en liberté par addition
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d'alcali. Le rac.l-phényl-2-(méthyl-(diétbylaminoéthyl.))-amino- propane-1-ol entre en ébullition sous 1,5 à 2 mm de pression à 140-141 . Rendement à peu près théorique.
Le dihydrochlorure, obtenu par précipitation de la solution éthérique de la base avec de l'acide chlorhydrique éthérique est une masse cristal- line hygroscopique. Une analyse a donné 208,8% de chlore (théorie: 21,04% Cl).
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1-(r méthohényl)--(méthyl-(diéthylaminoéthyli aminoéthane- l-ol.
1) -p-méthoxy-w-(métbyl-(diéthylaminoéthyl -aminoacéto-phénone.
18,5 gr. de p-méthoxy-w-chloreacétophénone (Berichte d.dtsch. chem.Gesellschaft 30 (1897), page 1715) sont répartis dans 50 cc de benzol et traités petit à petit par 26 gr. de 0( -méthylamino- ss -diéthylaminoéthane. Sous l'effet de l'échauffement spontané qui est adouci par un refroidissement par moments, l'halogène- cétone passe en solution tandis que du chlorure de 0)' -méthyla- minoss -diéthylaminoéthane se sépare. Après un repos de plu- sieurs heures à la température ordinaire et un court chauffage modéré, le mélange de réaction est secoué avec de l'eau et le sel diacide chlorhydrique séparé passe en solution.
La solu- tion de benzol est débarrassée du dissolvant dans le vide, le résidu est recueilli dans l'acétone et traité par de l'acide chlorhydrique éthérique jusqu'à réaction à l'acide Congo. Le
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dihydrochlorure du p-méthoxy-w-(méthyl-diéthylaminoéthyl)- aminoacétophénone se précipite comme une huile durcissant ra- pidement. Le sel est très difficilement soluble dans l'acétone.
Il est cristallisé à partir d'un mélange d'acétone et d'un peu d'alcool et fond avec décomposition à 170-171 . Rendement : 25 gr. de dihydrochlorure (71% de la théorie).
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2) 1-(p-méthox.yphényl)-2-(méthyl-(diéthylamino-éthyl -amino- éthane-1-ol.
20 gr. du dihydrochlorure obtenu suivant 1) sont dissous dans l'eau et agités avec de l'hydrogène sous une minime surpression avec addition de charbon palladiné. Après que la quantité théori- que a été absorbée, on sépare du catalyseur par filtration, le liquide est alcalinisé et traité par l'éther. Le résidu de l'éther est distillé dans le vide. Le 1-(p-méthoxyphényl)-2- (méthyl(diéthylaminoéthyl))-aminoéthane-l-ol passe sous 5 mm à 185-190 . Le dihydrochlorure fond à 158-160 .
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]-Dhényl=2-((diétbYlaminp'é'thyl)) -aminoproDane=1-ol.
23,2 gr. de 1-amino-2-diéthylaminoéthane (Berichte der deuts- chen chem Gesellschaft 29, page 2526) dans 100 cc d'alcool méthylique sont mélangés à une solution de 6,4 gr. d'acide sulfureux dans 150 ce d'alcool méthylique et sont traités, en agitant bien, par 20 gr. de poussière de zinc. Le mélange est chauffé à l'ébullition sous un dispositif à reflux.
Au cours d'environ 2 heures, on laisse tomber goutte à goutte 20 gr. de ohénylpropanedione dissous dans 100 cc de méthanol, tandis qu'on ajoute en même temps 11 gr. d'acide sulfureux dans 170 cc d'eau et encore 20 gr. de poussière de zinc par petites quanti- tes -.Après l'achèvement de la réduction, le liquide est
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filtré, acidulé, le méthanol est éliminé par distillation et la solution est plusieurs fois traitée à l'éther pour l'élimina- tion des constituants non basiques. Après 1'alcalinisation, la nouvelle base est recueillie dans l'éther et fractinnée
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dans un vide poussé. Le rac.l-phényl-2-(diéthylaminoéthyl)-a.mmino -propane-1-ol passe sous env. 0,5-1 mm de pression à env.1400.
En vue d'une purification plus grande, on le recueille dans l'alcool et on le traite par de l'acide oxalique alcoolique et l'oxalate très difficilement soluble, à point de fusion 180- 182 , se précipite. Pour la préparation du dihydroiodure on régénère la base libre à partir de l'oxalate au moyen d'alcali, on neutralise celle-ci au moyen d'acide iodhydrique, on sèche et on cristallise hors de l'alcool isopropylique. Il fond à 176-178 .
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1-phényl-2((àiêtrlYlaminoéthyl))-aminopropane-1-ol.
15 gr. de phénylpropanolone dans 30 cc d'éther sont traités par 12 gr. de 1-amino-2-diéthylaminoéthane et le tout est chauffé pendant quelque temps sous un réfrigérant'à reflux. Il se forme alors un produit de condensation ayant le caractère d'une azométhine qui est soumis à la réduction directement sans autre purification. Après addition de catalyseur de palladium., la solution à l'éther est secouée sous une surpression d'hydro- gène jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. La réduction est ensuite interrompue et après élimi- nation du catalyseur par filtration, on acidifie'pour éliminer les constituants non basiques. La suite du traitement se fait comme on l'a décrit à l'exemple 9.
EXEMPLE 11.
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I-phényl-2-(mé-hyl-(diétlrlaminoéthvl) )-aminoproane-1-ol. 25 gr. de 1-phényl-1-méthoxy-2-bromepropane (Ber.d.dtsch. chem n
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Ges. 58 (1925) pages 1269-1270) et 26 gr. de 1-méthylamino-2- diéthylamino-éthane sont abandonnés à eux-mêmes ensemble pen- dant quelques temps, puis on chauffe progressivement et,l'on maintient pendant quelques heures à 1000. Le mélange de réac- tion est dilué au moyen d'éther, séparé par filtration du bromu- re de 1-méthylamino-2-diéthylaminoéthane, et l'éther est éli- miné par distillation. Le résidu de l'éther est recueilli dans de l'acide chlorhydrique dilué, la solution aqueuse acide est traitée par l'éther pour être débarrassée des constituants non basiques et est finalement fortement alcalinisée par de la potasse caustique et de nouveau traitée par de l'éther.
Après élimination de l'éther par distillation, on chauffe pendant 1 heure à 100 avec une quantité triple d'acide bromhydrique saturé à 0 . Lorsque le liquide se refroidit, on alcalinise et la base mise en liberté est fractionnée. La fraction passant sous env. 1 mm de pression à 130-135 représente le rac.1-phényl
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-2- (méthyl- (àiéthylaminoétbyl)) -aminopropane-1-ol désiré.
REVENDICATIONS ---------------------------
1) Procédé pour la préparation de diaminoalcools de la série aromatique du type
EMI13.2
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.