<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES ORGANIQUES ET A LEUR PREPARATION.
La présente invention est relative à un procédé pour décomposer le dl-artérénol ou artérénol racémique en ses formes dextrogyre (d) et lé- vogyre (1) optiquement actives, ainsi qu'au d-artérénol ou artérénol dextro- gyre et au 1-artérénol ou artérénol lévogyre ainsi produits.
Le dl-artérénol ou alcool alpha-aminométhy1-3,4-dihydroxybenzylique est une puissante amine symphatomimétique synthétique, dont Inactivité physio- logique est même plus prononcée que celle de la l-épinéphrine. Comparé à la l-épinéphrine comme étalon, le dl-artérénol est sensiblement deux fois aussi efficace comme stimulant cardiaque, étant donné qu'il constitue un agent pres- seur, c'est-à-dire un agent augmentant la pression sanguine (Criamon et Tain- ter, J.Pharmacol, and Exper. Therapo, 62 189-227 (1938). Sa synthèse a été effectuée par Stolz et Flaecher il y a quarante ans, peu de temps après la première synthèse de la dl-épinéphrine, mais tous les essais en vue de sa décomposition ont étéinfructueux.
Ceci est particulièrement surprenant, étant donné que la dl-épinéphrine a été décomposée par Flaecher'en 1908. L'analogie étroite entre les deux composés ressort clairement d'une comparaison de leurs formules de structure :
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
Epinéphrine
Les essais pharmacologiques et, dès lors, l'utilisation en phar- macie de l'artérénol ont été entravés fortement par l'indisponibilité des formes optiquement actives; voir, à cet égard Créer et autres, J. Pharmacol. and Exper. Therap. 62 189 - 227 (1938) et Crismon et Tainter (loc. cit.).
Les résultats infructueux obtenus par les chercheurs précédents dans leurs tentatives de décomposition du dl-artérénol peuvent, semble-t-il., être attribués à la sensibilité du groupe hydroxyle alcoolique à l'éthéri- fication par des solvants alcooliques, en présence d'acide, ou à d'autres causes obscures: Compte non tenu des facteurs fortuits en cause, la diffi- culté essentielle que l'on rencontre est la formation de gomme dans la pré- paration des sels diastéréoisomères.
La présente invention fournit un procédé pour décomposer le dl-ar- térénol en ses formes dextrogyre et lévogyre optiquement actives, dans lequel procédé on traite du dl-artérénol à l'aide d'un acide optiquement actif choi- si dans le groupe comprenant l'acide tartrique, l'acide malique et la N-ben- zoylthréonine, en présence d'un solvant contenant au moins 5 % d'eau, on sé- pare les sels diastéréoisomères ainsi formés par cristallisation fraction- née et on récupère chacun des deux isomères, à savoir le d-artérénol et le 1-artérénol, des sels aminés séparés. Ce procédé permet de décomposer le dl- artérénol en ses formes dextrogyre et lévogyre optiquanent actives, ce qui pour la première fois permet de disposer de ces isomères pour les besoins thérapeutiques.
Une particularité importante de l'invention réside dans la nature différente des deux sels diastéréoisomères avec une forme donnée d'un acide optiquement actif. En présence d'une quantité suffisante d'eau, les sels de 1-artérénol avec de l'acide tartrique, de l'acide malique et de la N-benzoyl- 1-thréonine formeront chacun un hydrate, qui est moins soluble dans l'eau et plus soluble dans l'alcool méthylique et dans l'alcool éthylique que ne l'est le sel de d-artérénol anhydre correspondant. Le d-artérénol ne forme pas un sel hydraté avec l'acide tartrique dextrogyre, l'acide malique lévogyre ou la N-benzoyl-1-thréonine dans ces conditions.
Par contre, le 1-artérénol pro- duit des sels anhydres avec l'acide tartrique lévogyre, l'acide malique dex- trogyre et la N-benzoyl-d-thréonine, alors qu'avec ces mêmes acides le d-arté- rénol forme des sels hydratés. La formation de l'hydrate par une seule des deux formes diastéréoisomères procure une solubilité différentielle favora- ble entre le sel de 1-artérénol et le sel de d-artérénol, ce qui permet leur séparation par cristallisation fractionnée. Le d-artérénol et le 1-artérénol sont ensuite obtenus en traitant les sels séparés par une base, telle que 1' ammoniaque.
Les sels de 1-artérénol avec l'acide tartrique dextrogyre, l'acide malique lévogyre et la N-benzoyl-1-thréonine et les sels de d-artérénol avec l'acide tartrique lévogyre, l'acide malique dextrogyre et la N-benzoyl-d-thréo- nine forment aisément l'hydrate requis, en présence d'eau seule ou en présen- ce de solvants organiques contenant environ 5 % d'eau, tels que des mélanges d'éthanol ou de méthanol et d'eau. Parmi les acides optiquement actifs, on préfère utiliser l'acide tartrique dextrogyre, parce que cet acide est meil- leur marché que les autres et produit des sels qui cristallisent facilement.
A partir d'une solution aqueuse concentrée de dl-artérénol et d'une quantité équimoléculaire d'acide tartrique dextrogyre, on obtient du d-tartrate acide de 1-artérénol brut monohydraté sous forme de cristaux, avec un rendement se
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
montant à 80 % du rendement théorique. Lorsqu'on utilise du méthanol à 94 % comme solvant, on obtient, avec un rendement de 80 %, du d'tartrate acide de d-artérénol brut. Ainsi, en faisant alternativement usage des deux solvants précités, une séparation sensiblement quantitative des deux isomères peut être obtenue.
Si on désire obtenir une forme d'artérénol optiquement actif au dépens de l'autre, il est souhaitable de racémiser la forme la moins désirée.
De cette manière, la forme racémique résultante peut alors être employée dans le procédé de décomposition, en vue d'obtenir une nouvelle quantité de l'iso- mère préféré. Le procédé de racémisation s'exécute facilement en chauffant une solution aqueuse de la forme optiquement active d'artérénol avec un acide mi- néral fort, tel que l'acide chlorhydrique.
Par interaction directe de l'acide et de la base, on obtient des sels thérapeutiquement précieux de 1-artérénol et de d-artérénol avec des a- cides inorganiques et organiques non toxiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide tar- trique, l'acide citrique, l'acide succinique, etc...
L'exemple suivant illustre l'invention sans, toutefois, la limiter.
EXEMPLE
A. Préparation de 1-artérénol
169 grammes de dl-artérénol pur fondant à 190 - 1910 Cet 155 gram- mes d'acide tartrique dextrogyre sont dissous dans 300 cc d'eau désionisée et la solution obtenue est refroidie jusqu'à 5 C. Du d-tartrate acide de 1-ar- térénol brut monohydraté cristallise fortement pendant 2 heures à 0-5 C, la solution étant agitée pendant ce temps. Les cristaux sont recueillis sur un filtre et ensuite lavés avec 30 cc d'eau glacée et avec deux fractions de 100 cc chacune d'éthanol à 95 %. Les filtrats et les liquides de lavage sont com- binés et rétenus pour la préparation de d-artérénol (Cfr infra sub. B). La matière solide recueillie sur le filtre est alors séchée à l'air.
On obtient ainsi 135 grammes de d-tartrate acide de 1-artérénol monohydraté fondant à 88 - 95 C. Ce produit est dissous dans 100 cc d'eau désionisée à 50 C et du' charbon de bois est ajouté à la solution, qui est ensuite filtrée. Le résidu recueilli sur le filtre est lavé avec 25 ce d'eau chaude et les filtrats com- binés sont refroidis à 0 C. Après plusieurs heures, la matière solide qui a précipité est recueillie sur un filtre et est lavée avec 10 cc d'eau gla- cée,puis avec de l'éthanol à 95 %. Les filtrats et les liquides de lavage combinés sont retenus pour la préparation de d-artérénol décrite ci-dessous.
La matière solide lavée est séchée, ce qui donne 88 grammes d'un produit sensiblement pur fondant à 94 - 98 C, qui est purifié par recristallisation dans un poids égal d'eau. On obtient ainsi 60 - 85 grammes de d-tartrate aci- de de 1-artérénol monohydraté, fondant à 102 - 104,5 C et présentant un in- dice [[alpha]] 25-29 C. -10.7 (solution à 1,6 % dans l'eau). Pour éliminer l'eau d'hydratation, si on le désire, une partie de l'hydrate est dissoute dans 10 parties de méthanol, de préférence à 35 C, et la solution est laissée au repos à température ambiante pendant plusieurs heures. La matière solide qui cristallise pendant ce temps est alors recueillie sur un filtre, lavée au méthanol et à l'éther et séchée sous pression réduite.
On obtient ainsi du d-tartrate acide de 1-artérénol fondant à 160 C environ. Le 1-artérénol est préparé en dissolvant une partie d'un sel de 1-artérénol, par exemple le d- tartrate acide, dans 19 parties d'eau et en rendant la solution alcaline par addition de 0,5 partie d'hydroxyde ammonique concentré, de préférence à 10 - 15 C. Au repos, il se sépare du dl-artérénol de la solution. Ce solide est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau, au méthanol et à l'éther et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 0,5 partie de 1-artérénol, fondant à 216,5 - 218 C, [[alpha]] 25D-29 C. -37,3 (solution à 5 % dans acide chlor- hydrique dilué).
Cette base réagit avec les acides de la manière habituelle pour donner des sels, tels que le sulfamate de 1-artérénol fondant à 105 -
<Desc/Clms Page number 4>
1070 C, le sulfate de 1-artérénol fondant à 90 --940 ce le chlorhydrate de 1-artérénol fondant à 146,5 - 147,5 C et l'indice [[alpha]] 25-29 C.
[[alpha]] D -39 (solution à 6% dans l'eau), et le d-malate de 1-ar- térénol, fondant-à 160 - 162 C.
B. Préparation de d'artérénol.
Les deux portions de filtrat et de liquides de lavage provenant des cristallisations effectuées dans la préparation du 1-artérénol (Cfr su- pra sub A) sont combinées et concentrées jusqu'à siccité sous pression ré- duite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 200 ce de méthanol à 50 % à 50 - 60 C. A la solution claire, on ajoute 1500 ce de méthanol. Cette so- lution est laissée au repos à 25 C pendant plusieurs heures en étant de temps à autre agitée et soumise à un grattage sur les bords du récipient de cristal- lisation. Une masse de cristaux précipite. Ceux-ci sont recueillis sur un filtre et bien lavés au méthanol. Le filtrat et les liquides de lavage combi- nés sont retenus en vue de la récupération des isomères des liqueurs-mères (cfr infra sub C). La matière solide obtenue est séchée à l'air.
On obtient ainsi 100 - 110 grammes de d-tartrate acide de d-artérénol, fondant à 161 - 165 C. Si on le désire, ce produit peut être purifié par recristallisation dans du méthanol à 94 %. Le composé pur fond à 164 - 165 C et possède un 25-29 [[alpha]] D 39,90 (solution à 1,6 % dans l'eau). Du d-artérénol, point de fusion : 216 - 217 C, [[alpha]] 25-29 C.
D : 37,40 (solution à 1,6 % dans l'eau), est obtenu par addition d'hydroxyde ammonique à une solution aqueuse d'un sel de d-artérénol, en utilisant un procédé analogue à celui employé ci-dessus pour le 1-arté- rénol. Les sels de cette base sont obtenus de la manière habituelle, par in- teraction avec des acides. Parmi ces sels, on peut citer le chlorhydrate de d-artérénol, fondant à 146 - 147 C, la N-benzoyl-1-thréonine de d-artéré- nol fondant à 110 - 112 C et le 1-malate de d-artérénol fondant à 160 - 162 C.
C. Récupération des isomères dans les liqueurs-mères.
Le filtrat et les liquides de lavage retenus dans la préparation du d-artérénol ci-dessus sont évaporés jusqu'à siccité, sous pression ré- duiteo Le résidu, qui est constitué par un mélange en proportions sensiblement égales de d-tartrate acide de 1-artérénol mono-hydraté et de d-tartrate aci- de de d-artérénol, est dissous dans 150 ce d'eau et la solution est refroi- die à 0 C pendant plusieurs heures. Une seconde récolte de d-tartrate acide de 1-artérénol monohydraté sensiblement pur, pesant 30 grammes, est ainsi ob- tenue. De la liqueur-mère, une seconde résulte de d-tartrate acide de d-arté= rénol, pesant 25 grammes et fondant à 160 - 165 C, est obtenue en adoptant le procédé décrit ci-dessus sub B.
D. Racémisation du d-artérénolo
120 grammes de d-artérénol sont dissous dans 1 litre d'eau désio- nisée et 100 cc d'acide chlorhydrique (préalablement chauffé à l'ébullition pendant environ 30 minutes pour chasser l'air dissous). La solution est lais- sée au repos à 80 - 90 C pendant 2 heures, en empêchant l'accès de l'air au moyen d'un courant d'azote. La solution est refroidie à 10 C, puis rendue alcaline par addition de 80 cc d'hydroxyde ammonique concentré. La solution alcaline est laissée au repos à 10 C pendant une heure. Pendant ce temps du dl-artérénol cristallise. La matière solide est recueillie sur un filtre, la- vée avec 2 portions de 100 cc chacune d'eau, puis au moyen de méthanol et d' éther, et finalement séchée sous pression réduite.
On obtient ainsi 100 gram- mes de dl-artérénol, fondant à 189 - 191 C.
Il est évident que, lorsque, dans l'exemple ci-dessus, on se sert de méthanol à 94 % au lieu d'eau comme solvant, il se sépare du d-tartrate de d-artérénol de la solution du mélange d'isomères et le d-tartrate de 1-ar- térénol reste en solution. Ce dernier sel peut- être isolé de la solution, par
<Desc/Clms Page number 5>
élimination du solvant et cristallisation fractionnée du résidu.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour décomposer le dl-artérénol en ses formes dextro- gyre et lévogyre optiquement actives, dans lequel procédé on traite du dl- artérénol à l'aide d'un acide optique.ment actif choisi dans le groupe com- prenant l'acide tartrique, l'acide malique et la N-benzoylthréonine, en pré- sence d'un solvant contenant au moins 5 % d'eau, on sépare les sels diasté- réoisomères ainsi formés par cristallisation fractionnée et on récupère chacun des deux isomères, à savoir le d-artérénol et le 1-artérénol, des sels aminés séparés.