AT506535A1 - Mimotope - Google Patents

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Description

• · • · · · · - 1 -
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Synucleinopathien.
Synucleinopathien sind eine breit gefächerte Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, denen ein pathologisches Merkmal gemeinsam ist: bei neuropathologischen Untersuchungen können charakteristische Läsionen nachgewiesen werden, die abnorme Anhäufungen von alpha-Synuclein-(alpha-Syn)-Protein in ausgewählten Populationen von Neuronen und Gliazellen enthalten. Alpha-Syn (anfänglich als PARK1 und PARK4 identifiziert) ist ein Protein mit 140 Aminosäuren, das in großem Umfang im Neokortex, Hippocampus, Gyrus dentatus, Bulbus olfactorius, Striatum, Thalamus und Cerebellum exprimiert wird. Alpha-Syn wird auch in hämatopoetischen Zellen einschließlich B-, T- und NK-Zellen sowie in Monozyten und Thrombozyten (Blutplättchen) stark exprimiert. Die genaue Funktion in diesen Zellen ist nicht bekannt, es spielt jedoch eine Rolle bei der Differenzierung von Megakaryozyten (Vorläuferzellen der Thrombozyten).
Zu den häufigsten Synucleinopathien gehören, aber nicht ausschließlich, Lewy-Körperchen-Erkrankungen (LBDs „Lewy Body Disorders") wie Parkinson-Krankheit (PD „Parkinson's disease"), Parkinson-Krankheit mit Demenz (PDD „Parkinson's disease with dementia") und Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB „dementia with Lewy bodies") sowie Multiple Systematrophie (MSA) oder Neuro-degeneration mit Eisenablagerung im Gehirn Typ I (NBIA Typ I „Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Type I"). Derzeitige Behandlungsoptionen bei solchen Krankheiten umfassen symptomatische Medikationen wie L-Dopa, anticholinerge Arzneien sowie Monoaminoxidase-Inibitoren. Sämtliche derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten führen jedoch nur zu einer symptomatischen Erleichterung, induzieren aber keine lang anhaltende, die Krankheit verändernde Wirkung bei Patienten.
Lewy-Körperchen-Erkrankungen (LBDs) sind progressive neuro-degenerative Störungen, die durch Zittern, Steifigkeit, Brady-kinesie und den Verlust von dopaminergen Neuronen im Gehirn gekennzeichnet sind. Bei DLB- und PDD-Symptomen kommt es auch zu einer kognitiven Beeinträchtigung. Bis zu 2% der über 60-Jährigen in der westlichen Welt entwickeln typische PD/LBD-Symptome. Derzeit wird nur eine symptomatische Behandlung angeboten. Leider liefern diese Therapien nur vorübergehende_
NACHGEREICHT * · · · ··· · ··· · t * ·· ·· · · · ····· ······· ·· · • · ·· ·· ···· ·· · - 2 -
Erleichterung bei Frühsymptomen und halten das Fortschreiten der Krankheit nicht auf.
Die Pathogenese von PD/LBD wird nach wie vor nicht ganz verstanden, es scheint aber, dass eine genetische Neigung und ümweltfaktoren bei der Entstehung dieser Krankheit eine Rolle spielen. Trotz aller genetischer Fortschritte ist PD/LBD in erster Linie eine sporadische Störung mit keiner bekannten Ursache (auch idiopatische PD/LBD genannt). Patienten, die an dieser Krankheit leiden, entwickeln charakteristische ubiquitäre intrazelluläre Inklusionen, sogenannte Lewy-Körperchen (LBs) in den kortikalen und subkortikalen Arealen des Gehirns. Vor allem Bereiche mit einem hohen Gehalt an dopaminergen Neuronen oder neuronalen Projektionen zeigen dieses typische pathologische Merkmal.
In jüngster Zeit konnte anhand von mehreren Studien gezeigt werden, dass das synaptische Protein alpha-Syn eine zentrale Rolle bei der LBD-Pathogenese spielt. Bei LBD sammelt sich alpha-Syn in LBs überall in den betroffenen Gehirnarealen an. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass einzelne Punktmutationen sowie Duplikationen oder Multiplikationen im alpha-Syn-Gen mit seltenen familiären Formen von Parkinsonismus in Zusammenhang stehen. Zudem bestätigte sich anhand der Ergebnisse aus Überexpressionsstudien in transgenen (tg) Mäusen sowie in Drosophila melanogaster seine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von PD/LBD, da diese Tiermodelle mehrere Eigenheiten von PD mimikrieren.
Eine andere sehr bedeutende Synucleinopathie ist Multiple Systematrophie (MSA). MSA ist eine sporadische neurodegenerative Störung, die durch Symptome von L-DOPA-resistentem Parkinsonismus, zerebelläre Ataxie und Dysautonomie gekennzeichnet ist. Die Patienten leiden an einem multisystemischen Neuronenverlust, der verschiedene Gehirnareale einschließlich das Striatum, die Substanzia nigra, das Cerebellum, die Gehirnbrücke sowie die unteren Oliven und das Rückenmarks betrifft. MSA ist gekennzeichnet durch alpha-Syn-positive gliazytoplasmatische (GCI „glial cytoplasmic inclusion") und seltene neuronale Einschlüsse überall im Zentralnervensystem. Diese Einschlüsse sind eng verbunden mit striatonigraler Degeneration, olivoponto-cerebellarer Atrophie und der Verwicklung von autonomen Nuclei im Knochen- und Rückenmark. Die Bedeutung von GCIs für die
NACHGEREICHT
Pathogenese von MSA wird allgemein anerkannt und durch eine aktuelle Analyse von transgenen Mausmodellen bestätigt, bei denen die Auswirkung einer alpha-Syn-Oberexpression in der Oligodendroglia untersucht wurde. Bei tg-Mäusen, die humanes alpha-Syn überexprimieren, wurden sowohl GCI-ähnliche Anhäufungen als auch biochemische MSA-Marker beobachtet.
Die genauen Mechanismen, über welche alpha-Syn-Akkumulation zu den typischen Merkmalen von Neurodegeneration bei Synucleo-pathien und den charakteristischen Symptomen von Synucleopathien führt, werden zwar noch nicht ganz begriffen, doch deuten aktuelle Studien darauf hin, dass die abnorme Bildung und Akkumulation von alpha-Syn-Oligomeren an Synucleinopathien zugrunde liegenden degenerativen Prozessen beteiligt sind. Zur Zeit gilt die Meinung, dass eine derartige Bildung von Oligo-meren zum Beispiel in den synaptischen Enden und Axonen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von PD/LBD spielt. Eine Reduktion der alpha-Syn-Ablagerung und Oligomerisation sollte sich daher bei der Behandlung von Synucleinopathien, insbesondere von idiopathischer LBD/PD und MSA, als günstig erweisen und könnte eine erste Strategie zur Behandlung dieser neurodegenerativen Erkrankungen zusätzlich zur reinen Symptom-abschwächung durch derzeitige Behandlungsstrategien wie L-DOPA-Applikation darstellen.
Auch wenn Versuchstherapien unter Einsatz von neurotrophen Faktoren und der Transplantation von dopaminergen Zellen viel versprechende Ergebnisse geliefert haben, sind alternative Ansätze, die auf eine Verringerung der neuronalen Akkumulation von alpha-Syn abzielen, erforderlich.
In letzter Zeit wurden die aktive und die passive Immuntherapie zunehmend interessanter als potentielle neue Behandlungsstrategien für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit (AD), Prionkrankheit sowie Chorea Huntington und Amyloid-Lateralsklerose (ALS). Beispielsweise zeigen aktuelle Studien in AD-tg-Mausmodellen, dass Antikörper gegen beta-Amyloid 1-42 (Aß) die Entfernung von Amyloid aus dem Gehirn fördern, wodurch es zu einer verbesserten kognitiven Leistung kommt. Zudem befinden sich Aß-Moleküle hauptsächlich außerhalb der Zellen und stellen somit Epitope dar, die für das Immunsystem zugänglich sind. Im Gegensatz zu solchen „klassischen" Zielen für Immuntherapie wurden Versuche zur Bewertung des
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Potentials von Immuntherapie bei der Reduktion der Akkumulation von intrazellulären patholgenen Molekülen durchgeführt. Gegen das Prionprotein und Huntington gerichtete Impfansätze erwiesen sich als wirksam in Neuronen von tg-Mäusen bei der Reduktion der Akkumulation beider Moleküle, die sich wie alpha-Syn intrazellulär ansammeln. Darüber hinaus beschreiben aktuelle Versuche auch anti-Tau- und anti-SODl-Therapien als neue Behandlungsstrategien gegen intrazelluläre pathogene Proteinaggregate bei AD bzw. ALS. Es gibt somit zwingende Beweise dafür, dass die Immuntherapie auf intrazelluläre Aggregate in Gehirnzellen abzielen könnte. Jüngst wurde tatsächlich ein ähnliches Potential für die Behandlung von Synucleopathien gezeigt. Tg-Mäuse, die humanes alpha-Syn überexprimierten, wurden mit humanem alpha-Syn-Protein geimpft. Bei Mäusen, die nach der Impfung Antikörper mit hoher relativer Affinität produzierten, ging die Akkumulation von aggregiertem alpha-Syn in neuronalen Zellkörperchen und Synapsen zurück, was einer geringeren Neuro-degeneration zugeschrieben wurde. Weiters detektierten von immunisierten Tieren produzierte Antikörper auch abnorme aggregierte Formen von alpha-Syn in Zusammenhang mit der Nerven-membran und förderten den Abbau dieser Aggregate, wahrscheinlich über lysosomale Pfade. Ähnliche Wirkungen wurden bei Anwendung einer passiven Immuntherapie mit einem exogen applizierten alpha-Syn-spezifischen Antikörper beobachtet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Impfung wirksam bei der Reduktion der neuronalen Akkumulation von alpha-Syn-Aggregaten ist und dass sich eine Weiterentwicklung dieses Ansatzes günstig auf die Behandlung von LBD und Synucleinopathien auswirken könnte.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Synucleinopathien auf Basis einer Vakzine.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer Verbindung umfassend die Aminosäuresequenz (Formel 1) (X1)nX2X3PVX4X5X6(X7)m worin
Xi ein beliebiger Aminosäurerest ist, X2 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparaginsäure (D) und Glutaminsäure (E) ist, X3 ein beliebiger Aminosäurerest ist,
I NACHGEREICHT X4 ein beliebiger Aminosäurerest ist, -— • · · ♦ · · # · · • · · · ··· ♦ ··· · · • · ♦ · · · ♦ · · ···· ♦··♦··♦ · · · ·· ·· ·· ···· ♦· · - 5 - X5 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prolin (P) und Alanin (A) ist, X6 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparaginsäure (D) und Glutaminsäure (E) ist, Χη ein beliebiger Aminosäurerest ist, n und m unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl über 0 sind, und worin die Aminosäuresequenz gemäß Formel I nicht identisch mit dem 8-mer Polypeptidfragment von alpha-Synuclein mit der Aminosäuresequenz DMPVDPDN ist oder dieses umfasst, welche Verbindung eine Bindungskapazität an einen Antikörper aufweist, der spezifisch für ein Epitop von alpha-Synuclein mit der Aminosäuresequenz DMPVDPDN ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Synucleinopathien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die in-vivo-Bildung von Antikörpern induzieren, die gegen alpha-Synuclein gerichtet sind (bzw. an dieses binden), insbesondere das Epitop von alpha-Synuclein mit der Aminosäuresequenz DMPVDPDN (einschließlich auch von alpha-Synucleinfragmenten, die diese Aminosäuresequenz aufweisen). Antikörper, die gegen dieses Epitop gerichtet sind (bzw. an dieses binden) zeigen jedoch keine oder nur eine signifikant geringere Immunreaktivität gegen beta-Synuclein als gegen alpha-Synuclein. Im Gegensatz dazu binden Antikörper, die durch Immunisieren mit dem ursprünglichen alpha-Synuclein-Epitop umfassend DMPVDPDN induziert werden, überraschenderweise sowohl an alpha-Synuclein als auch an beta-Synuclein. Daher zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zum ursprünglichen alpha-Synuclein bzw. zu Fragment(en) desselben eine Spezifität gegenüber dem krankheitsbezogenen Mittel und vermeiden eine Kreuzreaktivität mit dem nicht krankheitsbezogenen beta-Synuclein. Das deutet stark auf eine signifikante Überlegenheit betreffend Wirksamkeit und Sicherheit hin, letztere insbesondere wegen der neuroprotektiven Merkmale, die für beta-Synuclein beschrieben wurden (Hashimoto M. et al., J Biol Chem. 2004 May 28;279(22):23622-9; Hashimoto M, Neuron. 2001 Oct 25;32(2):213-23).
Die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen induzierten alpha-Synuclein-spezifischen Antikörper können nicht nur an monomere Formen von alpha-Synuclein, sondern auch an
NACHGEREICHT • · · · · · · t · • · · · ··· · ··· · # • ♦ · ·· · ·· · ···· ·· ·· ·· ···· ·· · - 6 - multimere Formen binden. Dadurch kann die Menge an alpha-Synuclein-Oligomeren im Körper eines zu behandelnden Individuums gesenkt werden. Die Reduktion von alpha-Synuclein ist besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Synucleopathien.
Die Aminosäuresequenz (XJ nX2X3PVX4X5X6 (X7) m wird als Mimotop des Epitops von alpha-Synuclein mit der Aminosäuresequenz DMPVDPDN betrachtet. Gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck „Mimotop" auf ein Molekül, das eine Form mit einer Topologie äquivalent zum Epitop aufweist, von dem es eine Mimikry ist. Das Mimotop bindet an dieselbe Antigen-bindende Region eines Antikörpers, der immunspezifisch an ein gewünschtes Antigen bindet. Das Mimotop ruft eine immunologische Antwort in einem Wirt hervor, der auf das Antigen reagiert, zu dem es eine Mimikry ist. Das Mimotop kann auch als Konkurrent zu dem Epitop fungieren, von dem es eine Mimikry ist, u.zw. bei in-vitro Inhibitionsversuchen (z.B. ELISA-Inhibitionsversuchen), an denen das Epitop und ein an dieses Epitop bindender Antikörper beteiligt sind. Ein erfindungsgemäßes Mimotop muss jedoch nicht notwendigerweise die Bindung des Epitops, von dem es eine Mimikry ist, in einem in-vitro-Inhibitionsversuch verhindern oder mit diesem konkurrieren, auch wenn es bei Verabreichung an einen Säuger eine spezifische Immunantwort induzieren kann.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Epitop" auf einen immunogenen Bereich eines Antigens, das von einem speziellen Antikörpermolekül erkannt wird. Im allgemeinen besitzt ein Antigen ein oder mehr Epitope, von denen jedes einen Antikörper binden kann, der das spezielle Epitop erkennt.
Die erfindungsgemäßen Mimotope können mittels auf dem Gebiet gut bekannter chemischer Syntheseverfahren synthetisch hergestellt werden, u.zw. entweder als isoliertes Peptid oder als Teil eines anderen Peptids oder Polypeptids. Alternativ kann das Peptidmimotop in einem Mikroorganismus erzeugt werden, der das Peptidmimotop erzeugt, welches dann isoliert und gewünschten-falls weiter gereinigt wird. Das Peptidmimotop kann in Mikroorganismen wie Bakterien, Hefen oder Pilzen, in eukaryontischen Zellen wie einer Säuger- oder einer Insektenzelle, oder in einem rekombinanten Virusvektor wie Adenovirus, Pockenvirus, Herpesvirus, Simliki-Forest-Virus, Baculovirus, Bakteriphagen, Sindbisvirus oder Sendaivirus produziert werden. Zu den für die Erzeugung des Peptidmimotops geeigneten Bakterien gehören
NACHGEREICHT
• · · · ··· · • · · ··· · ··· · · ·· ·· t · · · ···· ·· ·· ·· · · · ·· ·· ···· ·· · - 7 - E.coli, B.subtilis oder jedes andere Bakterium, das Peptide wie das Peptidmimotop exprimieren kann. Zu den für die Expression des Peptidmimotops geeigneten Hefetypen gehören Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, Candida, Pichia pastoris oder jede andere Hefe, die Peptide exprimieren kann. Entsprechende Verfahren sind auf dem Gebiet gut bekannt. Auch Verfahren zum Isolieren und Reinigen von rekombinant erzeugten Peptiden sind auf dem Gebiet gut bekannt und umfassen z.B. Gelfiltration, Affinitiätschromatografie, Ionenaustauschchromatograf ie etc.
Zur Erleichterung der Isolierung des Peptidmimotops kann ein Fusionspolypeptid hergestellt werden, wobei das Peptidmimotop an ein heterologes Polypeptid translatorisch fusioniert (kovalent gebunden) wird, welches die Isolierung mittels Affinitätschromatograf ie gestattet. Typische heterologe Polypeptide sind His-Tag (z.B. His6; 6-Histidin-Reste), GST-Tag (Glutathion-S-Transferase) etc.. Das Fusionspolypeptid erleichtert nicht nur die Reinigung der Mimotope, sondern kann auch verhindern, dass das Mimotoppolypeptid während der Reinigung abgebaut wird. Wenn gewünscht wird, das heterologe Polypeptid nach der Reinigung zu entfernen, kann das Fusionspolypeptid an der Verbindung zwischen dem Peptidmimotop und dem heterologen Polypeptid eine Spaltstelle aufweisen. Die Spaltstelle besteht aus einer Aminosäuresequenz, die mit einem für die Aminosäuresequenz an der Stelle spezifischen Enzym (z.B. Proteasen) abgespalten wird.
Die erfindungsgemäßen Mimotope können auch am N- und/oder C-Terminus oder in der Nähe davon modifiziert werden, so dass in diesen Positionen ein Cysteinrest daran gebunden wird. In einer bevorzugten Ausführungsform werden terminal positionierte (am N-und C-Terminus des Peptids befindliche) Cysteinreste zur Zyklisierung der Peptide über eine Disulfidbrücke verwendet.
Die erfindungsgemäßen Mimotope können auch in verschiedenen Versuchen und Sets, insbesondere in immunologischen Versuchen und Sets, verwendet werden. Daher wird besonders bevorzugt, dass die Mimotope Teil eines anderen Peptids oder Polypeptids, insbesondere eines als Reporter in immunologischen Versuchen verwendeten Enzyms, sind. Zu solchen Reporterenzymen gehören z.B. alkalische Phosphatase oder Meerrettichperoxidase.
Die alpha-Synuclein-Mimotope gemäß der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise antigene Polypeptide, die in ihrer
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Aminosäuresequenz von der Aminosäuresequenz von alpha-Synuclein oder alpha-Synuclein-Fragmenten variieren. Dabei können die erfindungsgemäßen Mimotope nicht nur Aminosäuresubstitutionen von einem oder mehr natürlich vorkommenden Aminosäureresten, sondern auch von einer oder mehr nicht natürlichen Aminosäure(n) (d.h. nicht aus den 20 „klassischen" Aminosäuren) umfassen, oder sie können zur Gänze aus solchen nicht natürlichen Aminosäuren zusammengesetzt sein. Außerdem können die erfindungsgemäßen Antigene, die anti-alpha-Synuclein-Antikörper induzieren, aus D-oder L-Aminosäuren oder DL-Aminosäure-Kombinationen zusammengesetzt und gegebenenfalls durch weitere Modifikationen, Ringschließungen oder Derivatisierungen verändert worden sein. Geeignete anti-alpha-Synuclein-Antikörper induzierende Antigene können von handelsüblichen Peptidbibliotheken zur Verfügung gestellt werden. Vorzugsweise sind diese Peptide mindestens 7 Aminosäuren lang, und vorzugsweise kann die Länge bis zu 16, vorzugsweise bis zu 14 oder 20 Aminosäurereste (z.B. 7 oder 8 bis 20, 7 oder 8 bis 16 etc.) betragen. Erfindungsgemäß können jedoch auch längere Peptide genauso gut als anti-alpha-Synuclein-Antikörper induzierende Antigene eingesetzt werden. Weiters können die Mimotope der vorliegenden Erfindung auch Teil eines Polypeptids sein und daher an ihrem N- und/oder C-Terminus mindestens einen weiteren Aminosäurerest aufweisen.
Zur Herstellung von alpha-Synuclein-Mimotopen (d.h. anti-alpha-Synuclein-Antikörper induzierenden Antigenen) eignen sich natürlich auch Phagenbibliotheken, Peptidbibliotheken, die zum Beispiel mittels kombinatorischer Chemie hergestellt oder mittels Hochdurchsatz-Durchmusterungsverfahren für die unterschiedlichsten Strukturen erhalten werden (Display: A Laboratory Manual by Carlos F. Barbas (Editor), et al.; Willats WG Phage display: practicalities and prospects. Plant Mol. Biol. 2002 Dec.; 50(6):837-54).
Weiters können erfindungsgemäß auch anti-alpha-Synuclein-Antikörper induzierende Antigene auf Basis von Nucleinsäuren („Aptamere") eingesetzt werden, und auch diese sind bei den unterschiedlichsten (Oligonukleotid-) Bibliotheken zu finden (z.B. mit 2-180 Nucleinsäureresten) (z.B. Burgstaller et al., Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 5(5) (2002), 690-700; Famulok et al., Acc. Chem. Res. 33 (2000), 591-599; Mayer et al., PNAS 98 (2001), 4961-4965, etc.). Bei anti-alpha-Synuclein-Antikörper
NACHGEREICHT 9 induzierenden Antigenen auf Basis von Nucleinsäuren kann das Nucleinsäure-Grundgerüst z.B. durch die natürlichen Phosphordiesterverbindungen oder auch durch Phosphorthioate oder Kombinationen oder chemische Variationen (z.B. als PNA) vorgesehen werden, wobei erfindungsgemäß als Basen in erster Linie U, T, A, C, G, H und mC Verwendung finden können. Die 2'-Reste der Nucleotide, die erfindungsgemäß zum Einsatz gelangen können, sind vorzugsweise H, OH, F, CI, NH2, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl oder O-Butyl, wobei die Nucleinsäuren auch unterschiedlich modifiziert sein können, d.h. beispielsweise mit Schutzgruppen, wie sie üblicherweise bei der Oligonucleotidsynthese eingesetzt werden. Anti-alpha-Synuclein-Antikörper induzierende Antigene auf Aptamerbasis werden somit auch als anti-alpha-Synuclein-Antikörper induzierende Antigene im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung schließt der Ausdruck „Synucleinopathie" sämtliche neurodegenerativen Störungen mit ein, die durch pathologische Synuclein-Aggregationen gekennzeichnet sind. Mehrere neurodegenerative Störungen einschließlich Parkinson-Krankheit (PD), Lewy-Körperchen-Erkrankung (LBD), Diffuse Lewy-Körperchen-Erkrankung (DLBD), Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB), Parkinsonismus mit Demenz (PDD) , Multiple Systematrophie (MSA) und Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn Typ I (NBIA Typ I) fallen kollektiv in die Gruppe der Synucleinopathien.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nicht nur zur Behandlung von Synucleinopathien, sondern auch zur Prävention dieser Krankheiten bei Personen verwendet werden, bei denen die Gefahr der Entstehung einer Synucleinopathie besteht (z.B. bei für die Entstehung einer Synucleinopathie prädisponierten, beispielsweise genetisch prädisponierten, Personen).
Die Abkürzungen für die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Aminosäurereste folgen den IUPAC-Empfehlungen:
NACHGEREICHT
Aminosäure 3-Buchstaben-Code 1-Buchstaben-Code Alanin Ala A Arginin Arg R Asparagin Asn N
Aminosäure 3-Buchstaben-Code 1-Buchstaben-Code Aspartinsäure Asp D Cystein Cys C Glutaminsäure Glu E Glutamin Gin Q Glycin Gly G Histidin His H Isoleucin Ile I Leucin Leu L Lysin Lys K Methionin Met M Phenylalanin Phe F Prolin Pro P Serin Ser S Threonin Thr T Tryptophan Trp W Tyrosin Tyr Y Valin Val V
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Xi und/oder X7 ein acetylierter Aminosäurerest oder Cystein (C).
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X2 Glutaminsäure, wobei die Glutaminsäure auch zu Pyroglutaminsäure derivatisiert sein kann. Wenn X2 Pyro-glutaminsäure umfasst, dann ist Xi 0.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X3 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutamin (Q), Serin (S), Threonin (T), Arginin (R), Asparagin (N) , Valin (V), Histidin (H), Methionin (M), Tyrosin (Y), Alanin (A) und Leucin (L).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X4 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutamin (Q), Tryptophan (W), Threonin (T),
NACHGEREICHT 11
Arginin (R), Asparaginsäure (D), Isoleucin (I), Valin (V), Histidin (H), Prolin (P), Tyrosin (Y), Alanin (A), Serin (S) und Leucin (L).
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch Teil eines Polypeptids mit 7 bis 16 Aminosäureresten sein. Daher können n und m unabhängig voneinander eine ganze Zahl ausgewählt aus der Gruppe 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20 und 25 sein.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann aus der Aminosäuresequenz (Xi) 0X2X3PVX4X5X6 (X7) m bestehen, worin n und m unabhängig voneinander 0 oder 1 oder Teil eines Polypeptids mit mindestens 7 Aminosäureresten, vorzugsweise mindestens 10 Aminosäureresten, bevorzugter mindestens 15 Aminosäureresten und/oder maximal 50 Aminosäureresten, vorzugsweise maximal 30 Aminosäureresten, bevorzugter 16 Aminosäureresten, sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verbindung ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C)DQPVLPD, (C)DMPVLPD, (C)DSPVLPD, (C)DSPVWAE, (C)DTPVLAE, (C)DQPVLPDN, (C)DMPVLPDN, (C)DSPVLPDN, (C)DQPVTAEN, (C)DSPVWAEN, (C)DTPVLAEN, (C)HDRPVTPD, (C)DRPVTPD, (C)DVPVLPD, (C)DTPVYPD, (C)DTPVIPD, (C)HDRPVTPDN, (C)DRPVTPDN, (C)DNPVHPEN, (C)DVPVLPDN, (C)DTPVYPDN, (C)DTPVIPDN, (C)DQPVLPDG, (C)DMPVLPDG, (C)DSPVLPDG, (C)DSPVWAEG, (C)DRPVAPEG, (C)DHPVHPDS, (C)DMPVSPDR, (C)DSPVPPDD, (C)DQPVYPDI, (C)DRPVYPDI, (C)DHPVTPDR, (C)EYPVYPES, (C)DTPVLPDS, (C) DMPVTPDT, (C) DAPVTPDT, (C) DSPWPDN, (C) DLPVTPDR, (C)DSPVHPDT, (C)DAPVRPDS, (C)DMPVWPDG, (C)DAPVYPDG, (C)DRPVQPDR, (C)YDRPVQPDR, (C)DMPVDPEN, (C)DMPVDADN, DQPVLPD(C), DMPVLPD(C), (C)EMPVDPDN und (C)DNPVHPE. Überraschenderweise zeigte sich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bzw. aus den oben angeführten Aminosäuresequenzen zur Verwendung für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Synucleinopathien besonders geeignet sind. Diese Peptide (Mimotope) können die in-vivo-Bildung von Antikörpern induzieren, die gegen das ursprüngliche Epitop von die Aminosäuresequenz DMPVDPDN umfassendem humanem alpha-Synuclein und humanes alpha-Synuclein-Protein selbst gerichtet sind. Diese Peptide (Mimotope) können jedoch nicht oder nur zu einem sehr beschränkten Ausmaß eine Reaktivität gegen humanes beta-
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Synuclein-Protein induzieren. Überraschenderweise binden Antikörper, die durch ursprüngliches alpha-Synuclein (mit der Aminosäuresequenz DMPVDPDN) induziert werden, spezifisch sowohl an alpha-Synuclein als auch an beta-Synuclein. Somit induzieren diese Peptide (Mimotope) eine bessere Immunantwort (Antikörper) als das ursprüngliche Peptid. Durch Mimotope induzierte Immunantworten unterscheiden jedoch nicht zwangsläufig zwischen alpha-Synuclein und beta-Synuclein. Die Peptid-induzierten Antikörper sind für die Entfernung von alpha-Synuclein (das bei der Bildung von alpha-Synuclein-Aggregaten, Lewy-Körperchen, eine Rolle spielt) und/oder für die Auflösung von alpha-Synuclein-Aggregaten (Lewy-Körperchen) bei einem Individuum verantwortlich.
Die oben angeführten Peptide können am N-Terminus gegebenenfalls den Cysteinrest aufweisen, natürlich kann der C-Rest auch an den C-Terminus angefügt werden. Daher umfasst die vorliegende Erfindung die folgenden Peptide ohne Cysteinrest am N-Terminus oder am C-Terminus: DQPVLPD, DMPVLPD, DSPVLPD, DSPVWAE, DTPVLAE, DQPVLPDN, DMPVLPDN, DSPVLPDN, DQPVTAEN, DSPVWAEN, DTPVLAEN, HDRPVTPD, DRPVTPD, DVPVLPD, DTPVYPD, DTPVIPD, HDRPVTPDN, DRPVTPDN, DNPVHPEN, DVPVLPDN, DTPVYPDN, DTPVIPDN, DQPVLPDG, DMPVLPDG, DSPVLPDG, DSPVWAEG, DRPVAPEG, DHPVHPDS, DMPVSPDR, DSPVPPDD, DQPVYPDI, DRPVYPDI, DHPVTPDR, EYPVYPES, DTPVLPDS, DMPVTPDT, DA P VT P DT, DSPWPDN, DLPVTPDR, DSPVHPDT, DAPVRPDS, DMPVWPDG, DAPVYPDG, DRPVQPDR, YDRPVQPDR, DMPVDPEN, DMPVDADN, EMPVDPDN und DNPVHPE.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Herstellung eines Medikaments, insbesondere einer Vakzine, verwendet werden, die zur Behandlung von alpha-Synucleinopathien einsetzbar sind, wobei sich das Medikament insbesondere zur Behandlung einer Synucleinopathie ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Parkinson-Krankheit (PD), Lewy-Körperchen-Erkrankung (LBD), Diffuser Lewy-Körperchen-Erkrankung (DLBD), Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB), Parkinsonismus mit Demenz (PDD), Multipler Systematrophie (MSA) und Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn Typ I (NBIA Typ I) eignet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung an einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, vorzugsweise KLH (Keyhole-Limpet-Hemocyanin), Tetanus-toxoid, Albumin-bindendes Protein, Rinderserumalbumin, ein
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Dendrimer (MAP; Biol. Chem. 358: 581), Peptidlinker (oder flankierende Regionen) sowie die in Singh et al., Nat. Biotech. 17 (1999), 1075-1081 (insbesondere in der Tabelle 1 dieses Dokuments), und O'Hagan et al., Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9) (2003), 727-735 (insbesondere die dort beschriebenen endogenen immunpotentierenden Verbindungen und Abgabesysteme) beschriebenen Adjuvanzien und andere oder Mischungen davon gekoppelt. Dabei kann die Konjugationschemie (z.B. über heterobifunktionelle Verbindungen wie GMBS und natürlich auch andere, wie in „Bioconjugate Techniques", Greg T. Hermanson beschriebene Verbindungen) aus dem Fachmann bekannten Reaktionen gewählt werden. Die Vakzine-Zusammensetzung kann außerdem mit einem Hilfsstoff, vorzugsweise einer niedrig löslichen Aluminiumzusammensetzung, insbesondere Aluminiumhydroxid, formuliert werden. Adjuvanzien wie MF59-Aluminiumphosphat, Calciumphosphat, Cytokine (z.B. IL-2, IL-12, GM-CSF), Saponine (e.g., QS21), MDP-Derivative, CpG-Oligos, IC31, LPS, MPL, Polyphosphazene, Emulsionen (z.B. Freund's, SAF), Liposome, Virosome, Iscome, Cochleate, PLG-Mikropartikel, Poloxamerpartikel, virusähnliche Partikel, in Wärme instabiles Enterotoxin (LT), Choleratoxin (CT), mutante Toxine (z.B. LTK63 und LTR72), Mikropartikel und/oder polymerisierte Liposome können natürlich ebenfalls verwendet werden.
Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung an den Träger oder das Adjuvans über einen Linker gebunden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NHS-Poly (Ethylenoxid) (PEO) (z.B. NHS-PE04-Maleimid) .
Eine die vorliegende Verbindung (Mimotop) und den pharmazeutisch akzeptablen Träger enthaltende Vakzine kann auf jede geeignete Applikationsweise, z.B. i.d., i.v., i.p., i.m., intranasal, oral, subkutan, etc., und mit jeder geeigneten Applikationsvorrichtung (O'Hagan et al., Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9), (2003), 727-735) verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung ist vorzugsweise für intravenöse, subkutane, intradermale oder intramuskuläre Verabreichung formuliert (siehe z.B. „Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations", Sarfaraz Niazi, CRC Press Inc, 2004).
Typischerweise enthält die Vakzine die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von 0,1 ng bis 10 mg, vorzugsweise 10 ng bis 1 mg, insbesondere 100 ng bis 100 pg, oder alternativ
NACHGEREICHT • · 9 9999 • ··· 9 9 - 14 - z.B. 100 fmol bis 10 μπιοί, vorzugsweise 10 pmol bis 1 μπιοί, insbesondere 100 pmol bis 100 nmol. Typischerweise kann die Vakzine auch Hilfsstoffe, z.B. Puffer, Stabilisatoren etc., enthalten.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C)DQPVLPD, (C)DMPVLPD, (C)DTPVLAE, (C)DQPVLPDN, (C)DMPVLPDN, (C)DSPVWAEN, (C)DTPVLAEN, (C)HDRPVTPD, (C)DTPVIPD, (C)HDRPVTPDN, (C)DTPVYPDN, (C)DTPVIPDN, (C)DSPVWAEG, (C)DQPVYPDI, (C) DMPVTPDT, (C)DAPVRPDS, (C)YDRPVQPDR, (C)DMPVDPEN, (C)DMPVDADN (C)EMPVDPDN und (C)DNPVHPE. (C)DTPVYPD, (C)DVPVLPDN, (C)DSPVLPDG, (C)DSPVPPDD, (C)DTPVLPDS, (C)DSPVHPDT, (C)DRPVAPEG, (C)DRPVYPDI, (C) DAPVTPDT, (C)DMPVWPDG, (C)DSPVLPD, (C)DSPVWAE, (C)DSPVLPDN, (C)DRPVTPD, (C)DRPVTPDN, (C)DQPVLPDG, (C)DHPVHPDS, (C)DHPVTPDR, (C) DSPWPDN, (C)DAPVYPDG, , DQPVLPD(C), (C)DQPVTAEN, (C)DVPVLPD, (C)DNPVHPEN, (C)DMPVLPDG, (C)DMPVSPDR, (C)EYPVYPES, (C)DLPVTPDR, (C)DRPVQPDR, DMPVLPD(C),
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Peptid an einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, vorzugsweise KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin) gekoppelt.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, vorzugsweise eine Vakzine, umfassend mindestens ein Peptid gemäß der vorliegenden Erfindung und ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C)DQPVLPD, (C)DMPVLPD, (C)DSPVLPD, (C)DSPVWAE, (C)DTPVLAE, (C)DQPVLPDN, (C)DMPVLPDN, (C)DSPVLPDN, (C)DQPVTAEN, (C)DSPVWAEN, (C)DTPVLAEN, (C)HDRPVTPD, (C)DRPVTPD, (C)DVPVLPD, (C)DTPVYPD, (C)DTPVIPD, (C)HDRPVTPDN, (C)DRPVTPDN, (C)DNPVHPEN, (C)DVPVLPDN, (C)DTPVYPDN, (C)DTPVIPDN, (C)DQPVLPDG, (C)DMPVLPDG, (C)DSPVLPDG, (C)DSPVWAEG, (C)DQPVYPDI, (C) DMPVTPDT, (C)DAPVRPDS, (C)DRPVAPEG, (C)DRPVYPDI, (C)DAPVTPDT, (C)DMPVWPDG, (C)DMPVSPDR, (C)EYPVYPES, (C)DLPVTPDR, (C)DRPVQPDR, (C)DSPVPPDD, (C)DTPVLPDS, (C)DSPVHPDT, (C)DHPVHPDS, (C)DHPVTPDR, (C) DSPWPDN, (C)DAPVYPDG, (C)YDRPVQPDR, (C)DMPVDPEN, (C)DMPVDADN, DQPVLPD(C), DMPVLPD(C), (C)EMPVDPDN und (C)DNPVHPE.
Die pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung, die als Vakzine für z.B. subkutane, intravenöse und/oder intramuskuläre Verabreichung formuliert sein kann, kann zur Behandlung jeder Art von Synucleinopathie verwendet werden. Die vorliegende Erfindung ist in den folgenden Figuren und
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Beispielen weiter veranschaulicht, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Fig. 1 zeigt den Nachweis von alpha-Synuclein-spezifischen Epitopen mittels ELISA unter Verwendung eines für humanes alpha-Synuclein in der Position 115-122 spezifischen monoklonalen Antikörpers.
Die Peptide p4446 (alpha-Synuclein), p4449 und p4448 (humane Epitope) werden vom Antikörper detektiert. Die negativen Kontrollpeptide p4447 (beta-Synuclein) und p4450, p4451 (Maus-Epitope) werden nicht detektiert. Das irrelevante Peptid pl252 zeigt keine Bindung im ELISA. Die Daten sind auf einer linearen Skala dargestellt.
Fig. 2 zeigt einen Nachweis von Mimotopen mittels ELISA unter Verwendung eines für humanes alpha-Synuclein in der Position 115-122 spezifischen monoklonalen Antikörpers.
Es sind die Daten für zwei Mimotope (p4553, p4557) dargestellt. Das Peptid p4557 zeigt eine schwächere Bindung als das ursprüngliche Peptid p4448. Das Peptid p4553 zeigt eine starke Bindung an den Detektionsantikörper. Das irrelevante Peptid pl353 zeigt, wie erwartet, keinerlei Bindung im ELISA. Beide Mimotope induzieren Titer von >1/20000 nach der Impfung von Mäusen und werden als starke Bindemittel betrachtet.
Fig. 3 zeigt den Nachweis der Konkurrenz von Mimotopeln mittels ELISA unter Verwendung eines für humanes alpha-Synuclein in der Position 115-122 spezifischen monoklonalen Antikörpers.
Die dargestellten Werte werden mittels ELISA unter Verwendung von 40 pg Peptid im Inhitibionsversuch gemessen. Das irrelevante Peptid pl253 und das Mimotop p4492 zeigen keine Konkurrenz im Vergleich zum ursprünglichen Peptid p4448. Die Mimotope p4490 und p4491 zeigen eine ähnliche Konkurrenz wie das ursprüngliche Peptid p4448. Die Konkurrenz wird anhand eines Vergleichs der OD im ELISA bei einer Peptidkonzentration von 40 pg mit dem ursprünglichen Epitop berechnet. Mit diesem Referenzwert werden sämtliche Mimotope verglichen, wodurch sich ein Konkurrenzindex ergibt. Werte um 1 weisen auf ein hohes Inibitionsvermögen hin. Peptide mit einem Konkurrenzindex von über 5 werden als nicht konkurrierend eingestuft.
Fig. 4 zeigt eine Immunantwort gegen injiziertes Peptid und ein irrelevantes Peptid. A) Seren von immunisierten Mäusen zeigen hohe Titer gegen ihre
NACHGEREICHT • ··· • · · · • · • ··· · · • · · ·· ····· • · · · · · · ·· ···· ·· 9 - 16 - injizierten Peptide (ursprüngliches Epitop (p4448) und Mimotope (p4456, p4466 bzw. p4467) nach 4 Impfungen. Die im ELISA gemessenen Titer betragen etwa 1:10.000 (OD halbmax), die Daten sind auf einer logarithmischen Skala dargestellt. Als positive Kontrolle für den ELISA wurde ein alpha-Synuclein-spezifischer monoklonaler Antikörper verwendet (CTRL pos). B) Dieselben Seren von immunisierten Mäusen versagen beim Nachweis eines irrelevanten Peptids (pl253). Die im ELISA gemessenen Titer liegen unter 1:100 (OD halbmax), über 100 Mal unter einem Signal aus einem für das irrelevante Peptid spezifischen Antikörper (CTRL pos). Als negative Kontrolle wird kein primärer Antikörper verwendet. Die Daten sind auf einer linearen Skala dargestellt.
Fig. 5 zeigt eine Immunantwort gegen Synucleine im Anschluss an wiederholte Mimotop-Immunisierungen. A) Gepoolte Seren aller Tiere innerhalb der jeweiligen Gruppe zeigen Antikörpertiter gegen p4448, ein im C-terminalen Teil von alpha-Synuclein liegenden Peptid. Die Daten sind auf einer logarithmischen Skala dargestellt. B) Gepoolte Seren von immunisierten Mäusen (p4448, p4457 und p4463) zeigen Titer gegen alpha-Synuclein nach 4 Impfungen. Gepoolte Seren von immunisierten Mäusen (p4466 und p4467) liefern keinen Nachweis von alpha- oder beta-Synuclein (die im ELISA gemessene Titer sind viel geringer als 1:100 halbmax). Gepoolte Seren von mit dem ursprünglichen Epitop (p4448) immunisierten Mäusen weisen alpha- und beta-Synuclein nach.
Titer im ELISA, die unter 1:100 halbmax liegen, sind mit einem Sternchen versehen und entsprechen Werten nahe dem Hintergrund. Die meisten getesteten Mimotope induzieren Antikörper, die mit beta-Synuclein nicht kreuzreagieren. Die Daten sind auf einer logarithmischen Skala dargestellt. BEISPIELE:
Ein Antikörper, der für die erfindungsgemäße Mimotop-Identifizierung verwendet werden kann, detektiert die von humanem alpha-Synuclein abgeleitete Aminosäuresequenz DMPVDPDN (= ursprüngliches Epitop, SEQ ID No. 1) und das humane alpha-Synuclein voller Länge. Er erkennt nicht humanes beta-Synuclein. Der Antikörper kann eine monoklonale oder ein polyklonale Antikörperpräparation oder ein beliebiger Antikörperteil oder Derivat davon sein und bindet spezifisch an das DMPVDPDN-Epitop
NACHGEREICHT von humanem alpha-Synuclein, d.h. er bindet zwar an das Peptid und das Protein voller Länge, nicht aber an humanes alpha-Synuclein.
Die Mimotope werden mit solchen monoklonalen Antikörpern (die eine Sequenz innerhalb der Aminosäuren 115-122 des humanen alpha-Synuclein-Proteins nachweisen) und Peptidbibliotheken identifiziert und weiter charakterisiert.
Beispiel 1: Erzeugung von monoklonalen Antikörpern zur spezifischen Detektion des ursprünglichen humanen alpha-Svnuclein-Epitops C-DMPVDPDN und von humanem alpha-Synuclein, nicht aber von humanem beta-Svnuclein.
Von der Fusion „AFFiRiS 3" abgeleiteter monoklonaler Antikörper: Balb/c-Mäuse wurden mit dem ursprünglichen alpha-Synuclein-Epitop C-DMPVDPDN, gekoppelt an BTG (bovines Thyro-globulin) und CFA (komplettes Freund-Adjuvans; erste Injektion) sowie IFA (inkomplettes Freund-Adjuvans; 3 Nachimpfungen) als Adjuvans, immunisiert. DMPVDPDN-Peptid-spezifische, Antikörper produzierende Hybridome werden mittels ELISA nachgewiesen (DMPVDPDN-Peptid-beschichtete ELISA-Platten). Humanes alpha-Synuclein (rekombinantes Protein) wird als positives Kontroll-peptid verwendet: Hybridome, die das auf ELISA-Platten immobilisierte rekombinante Protein erkennen, sind mit eingeschlossen, weil sie sowohl das Peptid als auch das alpha-Synuclein voller Länge spezifisch binden. Humanes beta-Synuclein (rekombinantes Protein) wird als negatives Kontrollpeptid verwendet: Hybridome, die beide auf ELISA-Platten immobilisierten rekombinanten Proteine erkennen, werden ausgeschlossen, weil sie nicht zwischen den zwei verschiedenen Synuclein-Proteinen unterscheiden können.
Der Hybridomklon (AFFiRiS3/9 (interne Bezeichnung „A509"; IgGl) wurde auf spezifische Detektion des natürlichen humanen alpha-Synuclein-Epitops DMPVDPDN untersucht. A509 erkennt das injizierte Epitop sowie das alpha-Synuclein-Protein voller Länge (rekombinantes Protein; erhalten von rPeptide, Bogart, GA, USA) im ELISA. Es detektiert jedoch kein beta-Synuclein-Protein (rekombinantes Protein, erhalten von rPeptide, Bogart, GA, USA) im ELISA. Weiters detektieren die A509-Antikörper nicht das für die Mausvariante von alpha-Synuclein codierende Peptid. Ähnliche Ergebnisse lassen sich mit handelsüblichen mAB-Klonen (d.h. alpha-Synuclein (LB509) Monoclonal Antibody Cataloq Number_
NACHGEREICHT • · · · · ··· · • · · · ··· · ··· · · • · · ·· · ·· · ···· ·♦····· ·· · ·· ·· ·· *#·· ·· · - 18 - SIG-39725; Covance (Princton, NJ, USA)) erzielen.
Beispiel 2: Phagen-Display, in-vitro-Bindung und Inhibitions-ELISA
Die in diesem Beispiel verwendeten Phagen-Display-Bibliotheken waren: Ph.D. 7: New England BioLabs E8102L (lineare 7mer-Bibliothek) und Ph.D. 12: New England BioLabs E8111L (lineare 12mer Bibliothek). Das Phagen-Display erfolgte nach dem Protokoll des Herstellers (www.neb.com).
Nach 2 oder 3 aufeinander folgenden Panning-Runden wurden einzelne Phagenklone gepickt, und die Phagenüberstände wurden einem ELISA auf Platten unterzogen, die mit dem Antikörper beschichtet waren, der für das Panning-Verfahren verwendet wurde. Phagenklone, die im ELISA positiv waren (starkes Signal für das Target, aber kein Signal für unspezifische Kontrolle), wurden sequenziert. Aus DNA-Sequenzen wurden Peptidsequenzen abgeleitet. Diese Peptide wurden synthetisiert und in einem Bindungs- und Inhibitions-ELISA charakterisiert. An manche Peptide wurden zusätzliche Aminosäuren am C-Terminus angefügt. Darüber hinaus wurden durch Kombinieren von Sequenzinformationen aus im Screen identifizierten Mimotopen einige neue Mimotope kreiert. Beide Gruppen, die neu designte Mimotope enthalten, wurden zur Unterstützung der Identifizierung einer Consensus-Sequenz für eine Mimotopenvakzination verwendet. 1. In-vitro-Bindungsversuch (ELISA)
Aus dem Phagen-Display abgeleitete Peptide sowie C-terminal verlängerte Varianten davon wurden an BSA gekoppelt und an ELISA-Platten gebunden (1 μΜ; wie in den entsprechenden Figuren angezeigt) und anschließend mit dem für das Screening-Verfahren verwendeten monoklonalen Antikörper inkubiert, um die Bindungskapazität von identifizierten Peptiden zu analysieren. 2. In-vitro-Inhibitionsversuch (ELISA)
Unterschiedliche Mengen von aus dem Phagen-Display abgeleiteten Peptiden (Konzentrationen von 40 pg bis 0,3 pg (Serienverdünnungen), wie in den entsprechenden Figuren angezeigt) wurden mit dem für das Screening-Verfahren verwendeten monoklonalen Antikörper inkubiert. Peptide, die die anschließende Bindung des Antikörpers an das ursprüngliche humane alpha-Synuclein-Epitop (Aminosäuren 115-122 von humanem alpha-Synuclein-Protein), aufgebracht auf ELISA-Platten, verringerten, wurden in diesem Versuch als hemmend eingestuft.
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Beispiel 3: In-vivo-Untersuchuna von Mimotooen: Analyse von Immunoaenizität und Kreuzreaktivität 1. In-vivo-Untersuchung von Mimotopen
Hemmende sowie nicht hemmende Peptide wurden an KLH gekoppelt und zusammen mit einem entsprechenden Adjuvans (Aluminiumhydroxid) Mäusen (Wildtyp-C57/B16-Mäusen) injiziert (subkutane Injektion in die Flanke). Die Tiere wurden 4-6-mal in zweiwöchentlichen Intervallen geimpft und Seren wurden ebenfalls zweiwöchentlich entnommen. Bei jedem Serum wurden die Titer gegen injizierte Peptide sowie gegen ein irrelevantes Peptid bestimmt. Beginnend mit Serum 3 wurden die Titer gegen das rekombinante humane alpha-Synuclein-Protein bzw. das rekombinante humane beta-Synuclein bestimmt. Gepoolte Seren wurden gegen das ursprüngliche humane alpha-Synuclein-Epitop (aall5-122) getestet. Im allgemeinen wurden die Seren durch Reaktion gegen an Rinderserumalbumin (BSA) gekoppelte Peptide und auf ELISA-Platten immobilisierte rekombinante Proteine voller Länge untersucht. Die Titer wurden unter Verwendung von anti-Maus-IgG-spezifischen Antikörpern bestimmt. Für detaillierte Ergebnisse siehe Fig. 4 und 5. 2. Ergebnisse 2.1. Identifikation eines alpha-Svnuclein-spezifischen mAB:
Fig. 1 zeigt die Charakterisierung des alpha-Synuclein- spezifischen monoklonalen Antikörpers AFFiRiS3/9 (interne Bezeichnung „A509"; IgGl), der von der Fusion AFFiRiS 3 abgeleitet ist. 2.2. Screening mit alpha-Svnuclein-spezifischem mAB: 2.2.1. Phagen-Display-Bibliothek Ph.D. 7 und 12 2.2.1.1. Screening mit gegen DMPVDPDN gerichtetem monoklonalem Antikörper 51 Sequenzen wurden durch Screenen der PhD7- und PhD12-Phagen-Display-Bibliotheken in diesem Screen identifiziert: Tabelle 1 fasst die identifizierten Peptide und ihre Bindungskapazität im Vergleich zum ursprünglichen Epitop zusammen.
Tabelle 1: alpha-Synuclein-Mimotope, die an den parentalen Antikörper binden
Interne Peptid- SEQ ID No. Sequenz Bindungs- kapazität NACHGEREICHT ····· ··· · • · · · ··· · ··· · · • · · · · · · · · ···· ······· ·· # - 20 - nurnmer p4456 2 CDQPVLPD 3 p4457 3 CDMPVLPD 3 p4458 4 CDSPVLPD 3 p44 60 5 CDSPVWAE 1 p44 61 6 CDTPVLAE 1 p4462 7 CDQPVLPDN 3 p44 63 8 CDMPVLPDN 3 p4464 9 CDSPVLPDN 3 p4465 10 CDQPVTAEN 3 p4466 11 CDSPVWAEN 3 p44 67 12 CDTPVLAEN 3 p4484 13 CHDRPVTPD 3 p4485 14 CDRPVTPD 3 P4486 15 CDNPVHPE 1 .p4487 16 CDVPVLPD 3 p4488 17 CDTPVYPD 3 p4489 18 CDTPVIPD 3 p4490 19 CHDRPVTPDN 3 p4491 20 CDRPVTPDN 3 p4492 21 CDNPVHPEN 3 p4493 22 CDVPVLPDN 3 p4494 23 CDTPVYPDN 3 p4495 24 CDTPVIPDN 3 p4496 25 CDQPVLPDG 3 p4 4 97 26 CDMPVLPDG 3 p4 4 98 27 CDSPVLPDG 3 p4 4 99 28 CDSPVWAEG 3 p4553 29 CDRPVAPEG 3 p4 554 30 CDHPVHPDS 3 p4 555 31 CDMPVSPDR 3 p4556 32 CDSPVPPDD 3 p4 557 33 CDQPVYPDI 3 p4558 34 CDRPVYPDI 3 p4559 35 CDHPVTPDR 1 p4560 36 CEYPVYPES 3 p4561 37 CDTPVLPDS 3
NACHGEREICHT • · • · • · ··♦ ♦ · • · ···· - 21 - p4562 38 CDMPVTPDT 3 p4563 39 CDAPVTPDT 3 p4564 40 CDSPWPDN 3 p4566 41 CDLPVTPDR 3 p4567 42 CDSPVHPDT 3 p4568 43 CDAPVRPDS 3 p4569 44 CDMPVWPDG 3 p4570 45 CDAPVYPDG 3 p4571 46 CDRPVQPDR 3 p4572 47 CYDRPVQPDR 3 p4635 48 CDMPVDPEN 3 p4636 49 CDMPVDADN 3 p4640 50 DQPVLPDC 3 p4641 51 DMPVLPDC 3 P4648 52 CEMPVDPDN 3
Legende zu Tabelle 1: die Bindungskapazität ist durch den folgenden Bindungscode codiert: 1:X beschreibt den Verdünnungsfaktor des parentalen AB.
Bindungscode OD halbmax 1:X 0 keine Bindung : 0 1 schwache Bindung :<5000 2 mittlere Bindung :5000-20000 3 Bindung wie ursprüngliches Epitop (starke Bindung) :20000-128000 2.3. In-vitro-Charakterisierunq von beim Screenen von Phaqen-Displav-Bibliotheken mit einem gegen alpha-Svnuclein gerichteten monoklonalen Antikörper identifizierten Mimotopen Die Fig. 2 und 3 zeigen repräsentative Beispiele für Bindungs- und Inhibitionsversuche zur in-vitro-Charakterisierung von Mimotopen. Die erhaltenen Daten sind in Tabelle 1 bzw. 2 zusammengefasst.
Von den 51 dargestellten Sequenzen hemmen 29 Sequenzen die Bindung des alpha-Synuclein-spezifischen monoklonalen Antikörpers bei in-vitro-Konkurrenzversuchen: Es wurden weitere 22 Sequenzen identifiziert, die die Bindung des monoklonalen Antikörpers bei in-vitro-Konkurrenzversuchen nicht hemmen, die
NACHGEREICHT 22
Bindungskapazität an den parentalen Antikörper aber nach wie vor beibehalten.
Tabelle 2: In der vorliegenden Erfindung identifizierte alpha-Synuclein-Mimotope, die in Inhibitionsversuchen positive Ergebnisse liefern
NACHGEREICHT
Inberne Peptid-nuimner SEQ ID No. Sequenz Inhibition p4462 7 CDQPVLPDN 2 p4463 8 CDMPVLPDN 2 p4464 9 CDSPVLPDN 2 p4490 19 CHDRPVTPDN 2 p4491 20 CDRPVTPDN 1 p4493 22 CDVPVLPDN 2 p4494 23 CDTPVYPDN 2 p4495 24 CDTPVIPDN 1 p44 96 25 CDQPVLPDG 1 p4497 26 CDMPVLPDG 1 p4498 27 CDSPVLPDG 1 p4554 30 CDHPVHPDS 1 p4555 31 CDMPVSPDR 1 p4557 33 CDQPVYPDI 1 p4558 34 CDRPVYPDI 2 p4559 35 CDHPVTPDR 1 p4561 37 CDTPVLPDS 2 p4562 38 CDMPVTPDT 2 p4563 39 CDAPVTPDT 1 p4564 40 CDSPWPDN 1 p4566 41 CDLPVTPDR 1 p4567 42 CDSPVHPDT 1 p4569 44 CDMPVWPDG 1 p4570 45 CDAPVYPDG 1 p4571 46 CDRPVQPDR 1 p4 572 47 CYDRPVQPDR 1 p4640 50 DQPVLPDC 2 p4641 51 DMPVLPDC 2 P4648 52 CEMPVDPDN 1 ····· · · · · • · · · ··· · ··· · · • ·· ·· · · · · ···« • · I · t β · · φ φ ·· ·· ·· ···· ·· · - 23 -
Legende zu Tabelle 2: Die Inhibitionskapazität ist durch den folgenden Code codiert.:
Schwache Inhibition bedeutet, dass mehr Peptid zur Senkung der AB-Bindung erforderlich ist als beim ursprünglichen Epitop; starke Inhibition bedeutet, dass ähnliche Peptidmengen für das Mimotop und das ursprüngliche Epitop zur Senkung der AB-Bindung erforderlich sind. Mimotope werden mit dem ursprünglichen Peptid als Standard verglichen. OD bei 40 pg Peptid wird im Versuch zur Berechnung der Konkurrenzfähigkeit im Vergleich zum ursprünglichen Peptid verwendet.
Konkurrenzcode 0 keine Inhibition (OD von 40 pg Peptid über 5-mal des ursprünglichen Peptids) 1 Schwächer als ursprüngliches Epitop (OD von 40 pg Peptid unter 5-mal des ursprünglichen Peptids) 2 starke Inhibition (wie ursprüngliches Epitop; OD von 40 pg Peptid unter 2-mal des ursprünglichen Peptids)
Tabelle 3: Nicht-Mimotope-Peptide und -Proteine:
Interne Peptid-nummer SEQ ID No. Sequenz 1 DMPVDPDN p4446 Humanes alpha-Syn (voller Länge; NCBI Acc. No. NP 000336) p4447 Humanes beta-Syn (voller Länge; CBI Acc. No. NP 001001502) p4448 53 CDMPVDPDN p4449 54 DMPVDPDNC p445Q 55 CDMPVDPGS p4451 56 DMPVDPGSC 2.4. In-vivo-Charakterisierunq von beim Screenen von Phaaen-Displav-Bibliotheken mit einem gegen alpha-Svnuclein gerichteten monoklonalen Antikörper identifizierten Mimotopen
Weibliche C57/B16-Mäuse, 5-6 Mäuse pro Gruppe, wurden subkutan mit 30 pg an KLH gekoppeltem Peptid immunisiert.
NACHGEREICHT • · • · • · • · • · · · • ··· · ··· · · • · · · · · ···« • · · · · · · Ι· ···· Μ · - 24 -
Kontrollgruppen wurde das p4448-KLH-Konjugat verabreicht. Als Adjuvans wurde Alaun verwendet (immer 1 mg pro Maus). Die verabreichten Peptide konnten alle an monoklonale Antikörper binden, die aall5-122 von humanem alpha-Synuclein spezifisch binden, auch wenn manche Peptide die Bindung des ursprünglichen Epitops an seinen parentalen Antikörper in vitro nicht hemmten (in einem in-vitro-Inhibitionsversuch). Der in-vitro-ELISA zur Bestimmung des Antikörpertiters wurde mit Seren von einzelnen Mäusen oder mit gepoolten Seren (siehe Fig. 5) nach jeder Impfung in einem zweiwöchigen Intervall durchgeführt (siehe Fig. 4 bzw. 5). Die Vertiefungen der ELISA-Platte wurden mit Mimotop-BAS-Konjugat und einem irrelevanten Peptid-BAS-Konjugat (negative Kontrolle) beschichtet. Die positive Kontrolle erfolgte durch Umsetzung des parentalen Antikörpers mit dem entsprechenden Mimotop-BSA-Konjugat. Die Detektion erfolgte mit anti-Maus-IgG. Darüber hinaus wurden rekombinante Proteine auf ELISA-Platten immobilisiert und die Seren entsprechend umgesetzt. Für alle bei C57/B16-Mäusen getesteten Mimotope konnten nach wiederholter Impfung auf das einzelne injizierte Peptid reagierende Antikörper nachgewiesen werden. Darüber hinaus entwickelten 2 von 4 dargestellten Mimotopen (siehe Fig. 5 bzw. Tabelle 1) Antikörper, die mit humanem alpha-Synuclein, nicht aber mit humanem beta-Synuclein reagierten. 2/4 zeigten keine Kreuzreaktivität mit rekombinanten Proteinen. Zudem führte das ursprüngliche Epitop DMPVDPDN zu einer Immunantwort, die nicht zwischen den beiden rekombinanten Synuclein-Proteinen unterschied.
Die Fig. 4 und 5 zeigen repräsentative Beispiele für Versuche zur Charakterisierung von Mimotopen in vivo. Fig. 4 zeigt ein Beispiel für in-vivo-Charakterisierungen der durch eine Mimotopenimpfung hervorgerufenen Immunantwort durch Analysieren der Immunantwort gegen injiziertes Peptid und irrelevantes Peptid enthaltend eine nicht verwandte Sequenz. Das ursprüngliche Epitop p4448, das positivive Kontrollpeptid und die Mimotope p4456, p4466 und p4467 bewirkten (selbst) Immunantworten gegen das injizierte Peptid, konnten aber keine unspezifische Immunantwort gegen eine nicht verwandte Sequenz (pl253) herbeiführen.
Fig. 5 zeigt ein Beispiel für in-vivo-Charakterisierungen
NACHGEREJCHT 9 • · • ··· • · • · · • ··· • · · · • · - 25 -der durch eine Mimotopenimpfung hervorgerufenen Immunantwort gegen alpha-Synuclein und beta-Synuclein voller Länge. Sämtliche in diesem Beispiel getesteten Vakzinen lieferten eine nachweisbare Immunantwort gegen das ursprüngliche alpha-Synuclein-Epitop 115-122. Nahezu alle Mimotope und das ursprüngliche Epitop, die in diesem Beispiel getestet wurden (Ausnahme: p4466 und p4467), zeigten weiters auch eine Reaktivität bei alpha-Synuclein voller Länge. Die durch das ursprüngliche Epitop induzierte Immunantwort detektierte jedoch auch das beta-Synuclein-Protein voller Länge, wodurch die Spezifität für alpha-Synuclein und die Fähigkeit, zwischen den beiden Proteinen zu unterscheiden, verloren gingen. Im Gegensatz zu dieser Erkenntnis konnten die meisten (aber nicht alle) durch Mimotope induzierten Seren beta-Synuclein nicht detektieren, wodurch sie die Fähigkeit behielten, zwischen den beiden Synuclein-Proteinen zu unterscheiden, und eine hohe anti-alpha-Synuclein-Spezifität eines aktiven Immunisierungsprogramms garantieren, um Wirksamkeit und ein hervorragendes Sicherheitsprofil zu erzielen.
NACHGEREICHT 4 • · 4 • · ···· ··· · • • • • • • • · ··· ·· 1
SEQUENCE LISTING <110> Affiris Forschungs- und Entwicklungs GmbH <120> Mimotope <130> R 51123 <160> 57 <170> Patentin Version 3.4 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 1
Asp Met Pro val Asp Pro Asp Asn 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 2
Cys Asp Gin Pro Val Leu Pro Asp 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 3 cys Asp Met Pro val Leu Pro Asp 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 4
Cys Asp Ser Pro val Leu Pro Asp 1 5 <210> 5 <211> 8 2 ·· ·· ·· • · · · ι • · · · « · · • · · · ·
• · ·· ···· ··· ··# <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 5 5 1
Cys Asp Ser pro Val Trp Ala Glu <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 6 5 1
Cys Asp Thr Pro val Leu Ala Glu <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 7
Cys Asp Gin Pro Val Leu Pro Asp Asn 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 8
Cys Asp Met Pro Val Leu Pro Asp Asn 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 9
Cys Asp Ser Pro val Leu Pro Asp Asn 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <21B> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 10
Cys Asp Gin Pro Val Thr Ala Glu Asn 1 5 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 11
Cys Asp Ser Pro Val Trp Ala Glu Asn 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 12
Cys Asp Thr Pro Val Leu Ala Glu Asn 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 13
Cys His Asp Arg Pro Val Thr Pro Asp 1 5 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 14
Cys Asp Arg Pro Val Thr Pro Asp 1 5 <210> 15 <211> 8 4 • · <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 15 cys Asp Asn Pro Val His Pro Glu 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 16
Cys Asp Val Pro Val Leu Pro Asp 1 5 <210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 17 cys Asp Thr Pro Val Tyr Pro Asp 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 18
Cys Asp Thr Pro Val Ile Pro Asp 1 5 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 19
Cys His Asp Arg Pro val Thr pro Asp Asn 15 10 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 20
Cys Asp Arg Pro Val Thr Pro Asp Asn 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 21
Cys Asp Asn Pro val His pro Glu Asn 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 22
Cys Asp Val Pro Val Leu Pro Asp Asn 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 23
Cys Asp Thr Pro Val Tyr Pro Asp Asn 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 24
Cys Asp Thr Pro val Ile Pro Asp Asn <210> 25 <211> 9 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 25
Cys Asp Gin Pro Val Leu Pro Asp Gly 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 26
Cys Asp Met Pro Val Leu Pro Asp Gly 1 5 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 27 cys Asp Ser Pro Val Leu Pro Asp Gly 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 28 cys Asp Ser Pro val Trp Ala Glu Gly 1 5 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 29
Cys Asp Arg Pro val Ala Pro Glu Gly 1 5 <210> 30 <211> 9 • · <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 30 Cys Asp His Pro val His Pro Asp Ser 1 5 <210> 31 <211> 9 <212> PRT <213> Artifi cial <220> <223> artificial peptide <400> 31 Cys Asp Met Pro val ser Pro Asp Arg 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 32 Cys Asp Ser Pro val Pro Pro Asp Asp 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 33 Cys Asp Gin Pro val Tyr Pro Asp Ile 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 34
Cys Asp Arg Pro val Tyr Pro Asp Ile 1 5 <210> 35 <211> 9 <212> <213>
PRT
Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 35 cys Asp His Pro Val Thr Pro Asp Arg 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 36
Cys Glu Tyr Pro Val Tyr Pro Glu Ser 1 5 <210> 37 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 37
Cys Asp Thr Pro Val Leu Pro Asp Ser 1 5 <210> 38 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 38
Cys Asp Met Pro Val Thr Pro Asp Thr 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 39
Cys Asp Ala Pro Val Thr Pro Asp Thr 1 5 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 40
Cys Asp Ser Pro val Val Pro Asp Asn 1 5 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 41
Cys Asp Leu Pro val Thr Pro Asp Arg 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Arti fi ci al <220> <223> artificial peptide <400> 42
Cys Asp Ser Pro val His Pro Asp Thr 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 43
Cys Asp Ala Pro Val Arg Pro Asp Ser 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 44
Cys Asp Met Pro val Trp Pro Asp Gly 1 5 <210> 45 <211> 9 10 • 0 • •«Λ Α ~ . 10 • 0 • •«Λ Α ~ . • ·· · <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 45
Cys Asp Ala Pro Val Tyr Pro Asp Gly 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 46
Cys Asp Arg Pro Val Gin Pro Asp Arg <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 47 cys Tyr Asp Arg Pro Val Gin Pro Asp Arg 15 10 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 48
Cys Asp Met Pro Val Asp Pro Glu Asn 1 5 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 49
Cys Asp Met Pro val Asp Ala Asp Asn 1 5 <210> 50 <211> 8 11 • · <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 50
Asp Gin Pro Val Leu Pro Asp Cys 1 5 <210> 51 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 51
Asp Met Pro val Leu Pro Asp cys 1 5 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 52
Cys Glu Met Pro Val Asp Pro Asp Asn 1 5 <210> 53 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 53
Cys Asp Met Pro val Asp Pro Asp Asn 1 5 <210> 54 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 54
Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Cys 1 5 <210> 55 <211> 9 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 55 Cys Asp Met Pro val Asp Pro Gly ser <210> 56 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> artificial peptide <400> 56 Asp Met Pro val Asp pro Gly ser cys 1 5 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> CI)..(1) <223> xaa = (any amino acid residue)n, whereby n = C more than 0 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = an amino acid residue selected from the aspartic acid (D) and glutamic acid (e) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> xaa = any amino acid residue <220> <221> MISC_FEATURE<222> (6)..(6) <223> xaa = any amino acid residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = an amino acid residue selected from the proline (P) and alanine (A) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> xaa = an amino acid residue selected from the aspartic acid (D) and glutamic acid (e) or an integer of group consisting of group consisting of group consisting of <220> - • 0 • · • · • · «· ·· # · · · • · · # · · • ·· • ···· • ··« ··♦· • • • · • • ·· ·· ···· **· • ··· • · • · 13 <221> MISCL.FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (any amino acid residue)n, whereby n = 0 or an integer of more than 0 <400> 57
Xaa xaa Xaa Pro Val Xaa Xaa Xaa xaa 1 5

Claims (14)

  1. • · · • « · • t · • ♦ · • · • ♦·· • · · • · · • ··· • ·
    26 Patentansprüche: 1. Verwendung mindestens einer Verbindung umfassend die Aminosäuresequenz (Formel 1) (XjlAXaPVXÄXefX,)» worin Xi ein beliebiger Aminosäurerest ist, X2 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparaginsäure (D) und Glutaminsäure (E) ist, X3 ein beliebiger Aminosäurerest ist, X4 ein beliebiger Aminosäurerest ist, X5 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prolin (P) und Alanin (A) ist, X6 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparaginsäure (D) und Glutaminsäure (E) ist, X7 ein beliebiger Aminosäurerest ist, n und m unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von über 0 sind, und worin die Aminosäuresequenz gemäß Formel I nicht identisch mit dem 8-mer Polypeptidfragment von alpha-Synuclein mit der Aminosäuresequenz DMPVDPDN ist oder dieses umfasst, welche Verbindung eine Bindungskapazität an einen Antikörper aufweist, der spezifisch für ein Epitop von alpha-Synuclein mit der Aminosäuresequenz DMPVDPDN ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Synucleinopathien.
  2. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Xi und/oder X7 ein acetylierter Aminosäurerest oder Cystein (C) ist.
  3. 3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X3 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutamin (Q), Serin (S), Threonin (T), Arginin (R), Asparagin (N), Valin (V), Histidin (H), Methionin (M), Tyrosin (Y) , Alanin (A) und Leucin (L) ist.
  4. 4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X4 ein Aminosäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutamin (Q), Tryptophan (W), Threonin (T), Arginin (R), Asparaginsäure (D), Isoleucin (I), Valin (V), NACHGEREICHT ····· · · · · • · · · ··· · ··· · · • · · · · · · ♦ · «··· ······· ·· · - 27 - Histidin (H), Prolin (P), Tyrosin (Y), Alanin (A), Serin (S) und Leucin (L) ist.
  5. 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein Polypeptid mit 7 bis 16 Aminosäureresten ist.
  6. 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C)DQPVLPD, (C)DMPVLPD, (C)DSPVLPD, (C)DSPVWAE, (C)DTPVLAE, (C)DQPVLPDN, (C)DMPVLPDN, (C)DSPVLPDN, (C)DQPVTAEN, (C)DSPVWAEN, (C)DTPVLAEN, (C)HDRPVTPD, (C)DRPVTPD, (C)DVPVLPD, (C)DTPVYPD, (C)DTPVIPD, (C)HDRPVTPDN, (C)DRPVTPDN, (C)DNPVHPEN, (C)DVPVLPDN, (C)DTPVYPDN, (C)DTPVIPDN, (C)DQPVLPDG, (C)DMPVLPDG, (C)DSPVLPDG, (C)DSPVPPDD, (C)DTPVLPDS, (C)DSPVHPDT, (C)DMPVSPDR, (C)EYPVYPES, (C)DLPVTPDR, (C)DRPVQPDR, (C)DSPVWAEG, (C)DQPVYPDI, (C) DMPVTPDT, (C)DAPVRPDS, (C)DRPVAPEG, (C)DRPVYPDI, (C)DAPVTPDT, (C)DMPVWPDG, (C)DHPVHPDS, (C)DHPVTPDR, (C)DSPVVPDN, (C)DAPVYPDG, (C)YDRPVQPDR, (C)DMPVDPEN, (C)DMPVDADN, DQPVLPD(C), DMPVLPD(C), (C)EMPVDPDN und (C)DNPVHPE umfasst.
  7. 7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Synucleinopathie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lewy-Körperchen-Erkrankungen (LBDs), vorzugsweise Parkinson-Krankheit (PD), Parkinson-Krankheit mit Demenz (PDD) und Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) sowie Multiple Systematrophie (MSA) oder Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn Typ I (NBIA Typ I).
  8. 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung an einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, vorzugsweise KLH (Keyhole Limpet Hemocanin) , gekoppelt ist.
  9. 9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung für intravenöse, subkutane, intradermale oder intramuskuläre Verabreichung formuliert ist.
  10. 10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch NACHGEREICHT ····· ··· · • · · · ··· · ··· ι · • I · ·· · · · · ···· ···♦··· ·· · - 28 -gekennzeichnet, dass die Verbindung mit einem Adjuvans, vorzugsweise Aluminiumhydroxid, formuliert ist.
  11. 11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in einer Menge von 0,1 ng bis 10 mg, vorzugsweise 10 ng bis 1 mg, insbesondere 100 ng bis 10 pg, in dem Medikament enthalten ist.
  12. 12. Peptid mit einer Aminosäuresequenz ausgewählt aus der Gruppe (C)DSPVWAE, (C) DQPVTAEN, (C)DVPVLPD, (C)DNPVHPEN, , (C)DMPVLPDG, , (C)DMPVSPDR, , (C)EYPVYPES, , (C)DLPVTPDR, , (C)DRPVQPDR, , DMPVLPD(C) , bestehend aus (C)DQPVLPD, (C)DMPVLPD, (C)DSPVLPD, (C)DTPVLAE, (C)DQPVLPDN, (C)DMPVLPDN, (C)DSPVLPDN, (C)DSPVWAEN, (C)DTPVLAEN, (C)HDRPVTPD, (C)DRPVTPD, (C)DTPVYPD, (C)DTPVIPD, (C)HDRPVTPDN, (C)DRPVTPDN, (C)DVPVLPDN, (C)DTPVYPDN, (C)DTPVIPDN, (C)DQPVLPDG (C)DSPVLPDG, (C)DSPVWAEG, (C)DRPVAPEG, (C)DHPVHPDS (C)DSPVPPDD, (C)DQPVYPDI, (C)DRPVYPDI, (C)DHPVTPDR (C) DTPVLPDS, (C) DMPVTPDT, (C)DAPVTPDT, (C)DSPWPDN fC)DSPVHPDT, (C)DAPVRPDS, (C)DMPVWPDG, (C)DAPVYPDG (C)YDRPVQPDR, (C)DMPVDPEN, (C)DMPVDADN, DQPVLPD(C) (C)EMPVDPDN und (C)DNPVHPE.
  13. 13. Peptid nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid an einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, vorzugsweise KLH (Keyhole Limpet Hemocanin) , gekoppelt ist.
  14. 14. Pharmazeutische Formulierung, vorzugsweise Vakzine, umfassend mindestens ein Peptid nach Anspruch 12 oder 13. NACHGEREICHT
AT0029708A 2008-02-22 2008-02-22 Vaccine enthaltend alpha-synuclein-mimotope auf basis von peptiden AT506535B1 (de)

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AT0029708A AT506535B1 (de) 2008-02-22 2008-02-22 Vaccine enthaltend alpha-synuclein-mimotope auf basis von peptiden
JP2010547001A JP5804707B2 (ja) 2008-02-22 2009-02-23 神経変性疾患治療のためのαシヌクレインのミモトープ及びそれらのワクチン
KR1020107019372A KR101627763B1 (ko) 2008-02-22 2009-02-23 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 알파-시뉴클레인의 미모토프 및 이의 백신
EP09712380.6A EP2334326B1 (de) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotope von alpha-synuclein und impfstoffe dafür zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
SI200931295T SI2334326T1 (sl) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopi alfa-sinukleina in njihova cepiva za zdravljenje nevrodegenerativnih motenj
PCT/AT2009/000071 WO2009103105A2 (en) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotope
HUE09712380A HUE025963T2 (en) 2008-02-22 2009-02-23 Alpha-synuclein for the treatment of neurodegenerative diseases of mimotopes and vaccines
DK15173612.1T DK2946790T3 (en) 2008-02-22 2009-02-23 MIMOTOPES OF ALFA SYNUCLEIN AND VACCINES THEREOF FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS
HUE15173612A HUE039860T2 (hu) 2008-02-22 2009-02-23 Alfa-synuclein mimotópok, valamint vakcinák ellene, neurodegeneratív betegségek kezelésére
EP18173825.3A EP3388074B1 (de) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotop
PT15173612T PT2946790T (pt) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopos de alfa-sinucleína e suas vacinas para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
PL15173612T PL2946790T3 (pl) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopy alfa-synukleiny i ich szczepionki do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych
BRPI0908097A BRPI0908097A2 (pt) 2008-02-22 2009-02-23 uso de pelo menos um composto, peptídeo, e, formulação farmacêutica.
CN202211233768.4A CN116327905A (zh) 2008-02-22 2009-02-23 用于治疗神经退行性变疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模拟表位
ES15173612.1T ES2688118T3 (es) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopos de alfa-sinucleína y vacunas de los mismos para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos
CA2716007A CA2716007C (en) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotope
SI200931880T SI2946790T1 (sl) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopi alfa-sinukleina in cepiva le-teh za zdravljenje nevrodegenerativnih motenj
ES09712380.6T ES2550781T3 (es) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopos de alfa-sinucleína y vacunas de los mismos para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos
PT97123806T PT2334326E (pt) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopos de alfa-sinucleína e suas vacinas para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
CN201510561387.2A CN105250999B (zh) 2008-02-22 2009-02-23 用于治疗神经退行性变疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模拟表位
AU2009217216A AU2009217216B2 (en) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopes of alpha-synuclein and vaccines thereof for the treatment of neurodegenerative disorders
LTEP15173612.1T LT2946790T (lt) 2008-02-22 2009-02-23 Alfa sinukleino mimitopai ir jų vakcinos, skirtos neurodegeneracinių ligų gydymui
ES18173825T ES2962346T3 (es) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopo
US12/918,077 US9724399B2 (en) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopes of alpha-synuclein and vaccines thereof for the treatment of neurodegenerative disorders
CN200980105866.6A CN101969989B (zh) 2008-02-22 2009-02-23 用于治疗神经退行性变疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模拟表位
CN201710228381.2A CN107261133A (zh) 2008-02-22 2009-02-23 用于治疗神经退行性变疾病的α‑突出核蛋白和其疫苗的模拟表位
DK09712380.6T DK2334326T3 (en) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopes OF ALFA-synuclein AND VACCINES THEREOF FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS
EP15173612.1A EP2946790B1 (de) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotope von alpha-synuclein und impfstoffe dafür zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
PL09712380T PL2334326T3 (pl) 2008-02-22 2009-02-23 Mimotopy alfa-synukleiny i ich szczepionki do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych
JP2014107332A JP2014177483A (ja) 2008-02-22 2014-05-23 神経変性疾患治療のためのαシヌクレインのミモトープ及びそれらのワクチン
CY20151100940T CY1116841T1 (el) 2008-02-22 2015-10-21 Μιμοτοποι της αλφα-συνουκλεϊνης και εμβολια αυτων για την θεραπεια νευροεκφυλιστικων διαταραχων
HRP20151148TT HRP20151148T1 (hr) 2008-02-22 2015-10-29 Mimotopi od alfa-sinukleina i njihova cjepiva za lijeäśenje neurodegenerativnih poremeä†aja
HK16102825.9A HK1214769A1 (zh) 2008-02-22 2016-03-11 用於治療神經退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模擬表位
JP2016135134A JP6410764B2 (ja) 2008-02-22 2016-07-07 神経変性疾患治療のためのαシヌクレインのミモトープ及びそれらのワクチン
US15/375,234 US10517935B2 (en) 2008-02-22 2016-12-12 Mimotopes of alpha-synuclein and vaccines thereof for the treatment of neurodegenerative disorders
HK18104829.9A HK1245136A1 (zh) 2008-02-22 2018-04-13 用於治療神經退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模擬表位
JP2018111725A JP2018154650A (ja) 2008-02-22 2018-06-12 神経変性疾患治療のためのαシヌクレインのミモトープ及びそれらのワクチン
HRP20181512TT HRP20181512T1 (hr) 2008-02-22 2018-09-24 Mimotopi od alfa-sinukleina i njihova cjepiva za liječenje neurodegenerativnih poremećaja
CY181101007T CY1120709T1 (el) 2008-02-22 2018-09-28 Μιμοτοποι της αλφα-συνουκλεϊνης και εμβολια αυτων για την θεραπεια νευροεκφυλιστικων διαταραχων
US16/709,999 US11534484B2 (en) 2008-02-22 2019-12-11 Mimotopes of alpha-synuclein and vaccines thereof for the treatment of synucleinopathy
US18/057,273 US20230201320A1 (en) 2008-02-22 2022-11-21 Mimotopes of alpha-synuclein and vaccines thereof for the treatment of synucleinopathy

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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009536157A (ja) 2006-04-13 2009-10-08 ペプチミューン，インコーポレイテッド エピトープ透過性の指向された拡張を介した指向性配列ポリマー組成物の設計方法および合成方法
AP3467A (en) 2007-10-16 2015-11-30 Peptimmune Inc Methods for designing and preparing vaccines comprising directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitopes
AT506535B1 (de) * 2008-02-22 2010-04-15 Affiris Forschungs & Entwicklungs Gmbh Vaccine enthaltend alpha-synuclein-mimotope auf basis von peptiden
AU2009236583B2 (en) 2008-04-17 2015-07-16 Declion Holdings Llc Design and synthesis of directed sequence polymer compositions and antibodies thereof for the treatment of protein conformational disorders
BRPI0923157B1 (pt) 2008-12-19 2021-12-28 University Of Zürich Anticorpos anti-alfa-sinucleína e seus fragmentos, seus usos e método de preparação, composição compreendendo-os, bem como kit e métodos para o diagnóstico e monitoramento de uma doença sinucleinopática
PT2723379T (pt) 2011-06-23 2018-11-14 Univ Of Zuerich Moléculas de ligação anti-alfa-sinucleína
ES2496341T3 (es) 2011-10-04 2014-09-18 Affiris Ag Procedimiento para detectar anticuerpos Aß-específicos en una muestra biológica
DK2807188T3 (da) * 2012-01-27 2019-10-07 Prothena Biosciences Ltd Humaniserede antistoffer, der genkender alpha-synuclein
EP2659906A1 (de) * 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Zusammensetzungen
EP2659907A1 (de) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Zusammensetzungen
CA2924268C (en) * 2013-11-21 2021-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
CA2954687A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Affiris Ag Substances and methods for the use in prevention and/or treatment in huntington's disease
EP3267992A4 (de) * 2015-03-09 2018-12-05 Immune Modulation, Inc. Hypoestrioxid, derivate, verwandte verbindungen und agonisten davon zur behandlung oder prävention von neurodegenerativen erkrankungen
AU2016348610B2 (en) * 2015-11-03 2023-08-31 Ac Immune Sa Method for vaccination against a self-antigen in a human patient
CA3029676A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 The Regents Of The University Of California Structure-based peptide inhibitors of alpha-synuclein aggregation
TWI644673B (zh) * 2017-07-27 2018-12-21 百朗克股份有限公司 頭孢曲松的用途
EP4192493A1 (de) 2020-08-04 2023-06-14 AC Immune SA Immunogene verbindungen
WO2022265091A1 (ja) * 2021-06-18 2022-12-22 住友ファーマ株式会社 ヒトαシヌクレインのエピトープペプチド及び該ペプチドを含む医薬組成物
WO2023152260A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Ac Immune Sa Anti-alpha-synuclein therapeutic vaccines
AT525943A2 (de) * 2022-02-28 2023-09-15 Tridem Bioscience Gmbh & Co Kg Konjugat bestehend aus oder umfassend zumindest ein ß-Glucan oder ein Mannan
WO2023161527A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Tridem Bioscience Gmbh & Co Kg A CONJUGATE CONSISTING OF OR COMPRISING AT LEAST A ß-GLUCAN OR A MANNAN
WO2023161528A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Tridem Bioscience Gmbh & Co Kg A CONJUGATE COMPRISING AT LEAST A ß-GLUCAN

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030170229A1 (en) * 1999-02-25 2003-09-11 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine
US8106174B2 (en) * 2000-05-08 2012-01-31 Monsanto Technology Llc Nucleic acid molecules and other molecules associated with plants and uses thereof for plant improvement
US7834146B2 (en) * 2000-05-08 2010-11-16 Monsanto Technology Llc Recombinant polypeptides associated with plants
KR20030085528A (ko) * 2001-02-07 2003-11-05 앵스띠뛰 파스퇴르 포토랍두스 루미네센스 균주 ｔｔ01 게놈 및 그 용도
JP4863341B2 (ja) * 2001-09-06 2012-01-25 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 ヒラメラブドウイルス感染魚類用ｄｎａワクチン
CA2466841A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 New York University Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid .beta., prion protein, amylin, .alpha.-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
GB0216972D0 (en) * 2002-07-22 2002-08-28 Univ Lancaster Peptides and peptide derivaties for the treatment of &-synuclein-related diseases
TW200509968A (en) * 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
US9034337B2 (en) * 2003-10-31 2015-05-19 Prothena Biosciences Limited Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US20080014194A1 (en) * 2003-10-31 2008-01-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease
WO2008103472A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US8506959B2 (en) * 2002-11-01 2013-08-13 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US7521481B2 (en) * 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US20070155771A1 (en) * 2003-04-11 2007-07-05 David Rubinsztein Methods and means for treating protein conformational disorders
US7358331B2 (en) * 2003-05-19 2008-04-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Truncated fragments of alpha-synuclein in Lewy body disease
ES2640669T3 (es) * 2003-05-19 2017-11-03 Prothena Biosciences Limited Fragmentos truncados de alfa-sinucleína en enfermedad con cuerpos de lewy
JPWO2004113535A1 (ja) 2003-06-22 2007-09-20 早出　広司 凝集抑制作用を有するシヌクレイン変異体
CN103301094A (zh) * 2004-11-17 2013-09-18 乔安妮·麦克劳林 用于治疗蛋白聚集疾病的含鲨肌醇衍生物的组合物和方法
CN101142482A (zh) * 2005-02-25 2008-03-12 阿拉巴马大学董事会 蛋白错误折叠和聚集的调节因子及其使用方法
AU2006219823A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Metanomics Gmbh Process for the production of fine chemicals
WO2007044083A2 (en) * 2005-05-18 2007-04-19 Maxygen, Inc. Evolved interferon-alpha polypeptides
WO2007094916A2 (en) * 2006-01-19 2007-08-23 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid polypeptides having modulated immunogenicity
US20070197452A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Mclaurin Joanne Treatment of amyloid-related diseases
JP2009526834A (ja) * 2006-02-17 2009-07-23 ジョアン マクローリン， タンパク質凝集の疾患の治療のための組成物および方法
CA2670405A1 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Waratah Pharmaceuticals Inc. Combination treatments for alzheimer's disease and related neurodegenerative diseases
US8147833B2 (en) * 2007-02-23 2012-04-03 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
US20120142902A1 (en) * 2007-02-23 2012-06-07 The Regents Of The University Of California Prevention and Treatment of Synucleinopathic and Amyloidogenic Disease
AT505574B1 (de) * 2007-08-10 2009-09-15 Affiris Forschungs & Entwicklungs Gmbh Mimotope zur behandlung von atherosklerose
AT506535B1 (de) * 2008-02-22 2010-04-15 Affiris Forschungs & Entwicklungs Gmbh Vaccine enthaltend alpha-synuclein-mimotope auf basis von peptiden
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
CA2716007C (en) 2019-09-03
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JP2011512363A (ja) 2011-04-21
LT2946790T (lt) 2018-10-25
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CY1116841T1 (el) 2017-03-15
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PT2946790T (pt) 2018-11-02

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AT509611B1 (de) Vakzin

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