AT407043B - Simplifizierte pepstatin-a-analoga, deren herstellung und verwendung - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Patentschrift betrifft vereinfachte Pepstatin A-Analoga, deren Herstellung und Verwendung.
Pepstatin A, ein Pentapeptid, ist ein Enzymhemmer, der effizient Pepsin und andere AspartylProteasen zu hemmen vermag.
EMI1.1
Pepstatin A
Die gegenständliche Patentschrift betrifft simplifizierte Pepstatin A-Analoga der allgemeinen Formel
EMI1.2
die-im Vergleich zu Pepstatin A-nur die ersten drei Aminosäuren besitzen, wobei die Aminosaure des C-Terminus, Statin, durch eine Aminoalkoholstruktur ersetzt ist. In der allgemeinen Formel 1I bedeuten die Reste R1 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl bzw. Aralkyl, vorzugsweise tert-Butyl bzw. Benzyl, R2 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl bzw. Aralkyl, vorzugsweise n-Propyl, n-Butyl bzw. iso-Butyl, und X = H, eine Carboxy-, Hydroxy- oder Aminogruppe. Die Länge der terminalen Kette, die auch substituiert sein kann, ausgedrückt durch n, beträgt 2-14.
Die Simplifizierung der (Pepstatin A)-Struktur garantiert einen einfachen synthetischen Zugang und damit die Unabhängigkeit von natürlichen Resourcen. Enzymhemmer der allgemeinen Struktur I, worin X = H bedeutet, wurden als Pepsininhibitoren evaluiert, wobei die potentesten Vertreter eine Enzymhemmung bewirken, die in der Grössenordnung der Modellsubstanz Pepstatin A liegt.
Enzymhemmer der allgemeinen Struktur I, worin X eine Carboxy-, eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe bedeutet, besitzen eine endständige Funktionalität, die eine kovalente Bindung an eine Polymer-Matrix gestattet. Das ist einerseits für die Reinigung von Pepsin mittels Affinitätschromatographie von Bedeutung, für die beispielsweise Agarose eingesetzt wird, an das Pepstatin A immobilisiert wurde. Andererseits ist diese Enzymhemmer-Polymer-Kopplung auch für die perorale Applikation von Peptid- und Proteinwirkstoffen von Interesse. Hierbei vermag der Enzymhemmer das Wirkstoff-Peptid (bzw. -Protein) vor peptischem Abbau zu schützen, während er durch die kovalente Bindung an das Polymer nicht resorbiert werden kann. Systemische Nebenwirkungen lassen sich dadurch gänzlich ausschliessen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 aus geeignet N-geschützten L-Aminosäure-N-methoxy-N- methylamiden der allgemeinen Formel
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
in welcher R2 dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel ) und R3 unsubstituiertes oder substituiertes Alkoxycarbonyl respektive Aralkoxycarbonyl bedeutet.
Die Umsetzung dieser Amide mit Metallorganylen der allgemeinen Formel
EMI2.1
(n = 2-14), worin Y für ein Metallatom oder Metallatomäquivalent (wie Li, MgBr, Cu, CuLi) steht, die eine endständige, geeignet geschützte Funktionalität (X-SG : X : Carboxy-, Hydroxy- oder Aminogruppe, SG : Schutzgruppe) oder auch nur X-SG = H besitzen, und deren C-Kette substituiert sein kann, liefert das Keton der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher die Reste R2, R3 die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 11 und der Rest X-SG dem gleichnamigen Rest in Formel 111 entspricht.
Das Keton der allgemeinen Formel IV wird mit einem die Carbonylgruppe reduzierenden Agens, vorzugsweise Natriumborhydrid, zur Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
reduziert, worin R2, R3 und X-SG dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel IV. Durch Einsatz enantioselektiver Hydridreagentien lässt sich ein Aminoalkohol-Diastereomer bevorzugt herstellen. Alternativ wäre, falls erforderlich, eine Trennung der Diastereomere auf dieser Stufe möglich.
Nach selektiver Entfernung der N-Schutzgruppe mit geeigneten Methoden wird der entstandene Aminoalkohol der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin die Reste R2 und X-SG die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel IV, mit dem Dipeptid der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin R1 substituiertes Alkyl oder Aralkyl, vorzugsweise tert-Butyl bzw. Benzyl bedeutet, unter konventionellen Bedingungen (Dicyclohexylcarbodiimid oder 2-Ethoxy-1-ethoxy-carbonyl-1, 2-
<Desc/Clms Page number 3>
dihydrochinolin) umgesetzt. Im letzten Schritt wird, wenn X eine Carboxy-, Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt, die für die kovalente Bindung erforderliche Funktionalität durch Entfernung der Schutzgruppe SG freigelegt, sodass als Zielverbindung das "Tripeptid" der allgemeinen Formel I entsteht.
Beispiel 1:
EMI3.1
(Benzyloxycarbonylamino) -2-methyl-nonan-5-onMetallorganyl 111 (Y = MgBr, Z-SG = H) bei 0 OC unter Argon zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 3 h gerührt (DC-Kontrolle) und sodann mit HCI (1N, 5 ml) gequencht. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Reinigung erfolgt mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel 60, Ethylacetat-Petrolether. 1 : 1), wobei IV (R2 = iso-Butyl, R3 = Benzyloxycarbonyl) in einer Ausbeute von 65% anfällt
Farbloses 01, IR (KBr/liquid film, cm-\ 3330 (NH) ; 1718 (N-CO-O), 1705 (C=O) ; 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS): # 0,80 - 1.80, 1.20 - 1,43, 1,45 - 1.64 1.70 (m, m, m, m, 11 H, 6H, 2H, 1 H,
EMI3.2
48Keton IV (R2 = iso-Butyl, R3 = Benzyloxycarbonyl, Z-SG = H) (1. 67 g, 5 mmol) werden in 25 mi Methanol gelöst und mit 250 mg Natriumborhydrid bei Raumtemperatur versetzt. Nach 30-minütigem Rühren (DC-Kontrolle) wird die Lösung mit 2N HCI neutralisiert, aufkonzentriert und mit Wasser versetzt.
Dreimalige Extraktion mit Dichlormethan, Vereinigung der organischen
EMI3.3
N-geschütztenBeispiel 111 4-Amino-2-methyl-undecan-5-ol
Der geschützte Aminoalkohol V (R2 = iso-Butyl, R3 = Benzyloxycarbonyl, Z-SG = H) (1. 0 g, 3 mmoi) wird in Methanol gelöst (20 ml) und nach Zusatz von wenigen Tropfen Eisessig bei Normaldruck über Nacht hydriert (Katalysator : Palladium/Kohle, 80 mg, 10%).
Nach Filtration wird die Lösung im Vakuum eingedampft, in Dichlormethan gelöst und gewaschen (Na2C03-Lösung, 2N, 2 x 20 ml ; gesättigte Kochsalziösung, 2 x 20 mi). Nach Trocknung über Na2S04 wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht, wobei der freie Aminoalkohol vil (R2 = iso-Butyl, Z-SG = H) in einer Ausbeute von 87% anfällt.
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
1H-NMRBeispiel in
4- (N-tert-Butoxycarbonyl-L-valyl-L-valyl-amino)-2-methyl-u8ndecan-5-ol
Zu einer Mischung von freiem Aminoalkohol VI (R2 = iso-Butyl, Z-SG = H) (230 mg, 1 mmoi) und dem Dipeptid Boc-Val-Val-OH (320 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran und Dichlormethan (10 ml + 10 ml) wird EEDQ (2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline) (300 mg, 1.2 mmol) zugegeben und diese Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über 24 h gerührt. Dann wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und gewaschen (HCI, 2x10 mil ; gesättigte NaHCOg-Lösung, 2 x 20 ml ; gesättigte Kochsalzlösung, 2 x 20 ml). Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingedampft.
Flash-Chromatographie des Rückstands (Kieselgel 60, Ethylacetat-Petrolether: 1+1) liefert das reine "Tripeptid" I (R1 = tert-butyl, R2 = iso-butyl, X = H) in 65% Ausbeute.
Farbloser feststoff, 1H-NR (300 MHz, CDCl3): # 0,80 - 0.95 (m, 21H, CH3), 1. 15-1. 48 (m, 12H, CH2 der Kette), 1.41 [s, 9H, C(CH3)3], 2.19 2.38[m, m, 1H, 1H, CH(CH3)2], 3.33, 3.48. 3.95,
EMI4.2
37calcd. 499. 3985.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Vereinfachte Pepstatin A-Analoga der allgemeinen Formel
EMI4.3
worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl bzw. Aralkyl, vorzugsweise tert-Butyl bzw. Benzyl bedeutet, worin R2 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl bzw. Aralkyl, vorzugsweise n-Propyl, n-Butyl bzw. iso-Butyl, bedeutet, und worin X = H, eine Carboxy-, eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe bedeutet und die Länge der terminalen Kette, die auch substituiert sein kann, ausgedrückt durch n, 2-14 beträgt.
Claims (1)
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein geeignet N-geschütztes L-Aminosäure-N-methoxy-N-methylamid der allgemeinen Formel EMI4.4 in welcher R2 dieselbe Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel 1 und der Rest R3 unsubstituiertes oder substituiertes Alkoxycarbonyl respektive Aralkoxycarbonyl bedeutet, mit Metallorganylen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 (n = 1-5), worin Y ein Metallatom oder Meta ! iatomäquivaient (wie Li, MgBr, Cu, CuLi) symbolisiert, und die eine endständige, geeignet geschützte Funktionalität (X-SG : X :Carboxy-, Amino-oder Hydroxylgruppe, SG'Schutzgruppe) oder auch nur X-SG = H tragen, zum Keton der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher die Reste R2 und R3 die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 11 und der Rest X-SG dem gleichnamigen Rest in Formel 111 entspricht, umgesetzt wird, im weiteren das Keton der allgemeinen Formel IV mit einem die Carbonylgruppe reduzierendem Agens, vorzugsweise Natriumborhydrid, zur Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R2, R3 und X-SG dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel IV, reduziert wird, weiters nach selektiver Entfernung der N-Schutzgruppe mit geeigneten Methoden der Aminoalkohol der allgemeinen Formel EMI5.4 gewonnen wird und mit dem Dipeptid der allgemeinen Formel EMI5.5 worin R 1 substituiertes Alkyl oder Aralkyl, vorzugsweise tert-Butyl bzw.Benzyl bedeutet, unter konventionellen Bedingungen (Dicyclohexylcarbodiimid oder 2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin) umgesetzt und letztlich, im Falle einer endständigen Funktionalität X = Carboxy-, Hydroxy- oder Aminogruppe, durch Entfernung der Schutzgruppe die für die kovalente Bindung erforderliche Funktionalität unter Bildung des "Tripeptids" der aligemeinen Formel I freigelegt wird.3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin X = H, eine Carboxy-, eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe bedeutet, als Enzymhemmer. <Desc/Clms Page number 6>4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Carboxy-, Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, kovalent an Polymere gebunden, als pharmazeutische Hilfsstoffe zur affinitätschromatographischen Reinigung, Anreicherung und Isolierung von Enzymen wie z. B. Pepsin.5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Carboxy, Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, kovalent an (bioadhäsive) Polymere gebunden, als pharmazeutische Hilfsstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur peroralen Applikation von Peptid- und Proteinwirkstoffen.6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin X eine Carboxy-, Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, kovalent an (bioadhäsive) Polymere gebunden, als pharmazeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Inaktivierung von Pepsin bei Hypersekretion des Magens.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| AT11198A AT407043B (de) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | Simplifizierte pepstatin-a-analoga, deren herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA11198A ATA11198A (de) | 2000-04-15 |
| AT407043B true AT407043B (de) | 2000-11-27 |
Family
ID=3481819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT11198A AT407043B (de) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | Simplifizierte pepstatin-a-analoga, deren herstellung und verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT407043B (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0192554A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-27 | Sanofi | Peptid-Derivate, Renin- und Säureprotease hemmende Mittel |
-
1998
- 1998-01-23 AT AT11198A patent/AT407043B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0192554A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-27 | Sanofi | Peptid-Derivate, Renin- und Säureprotease hemmende Mittel |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| C.A. 115 (5) 1991: 50276H, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA11198A (de) | 2000-04-15 |
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