AT394044B - Verfahren zur herstellung neuer quaternaerer aminthiolverbindungen - Google Patents
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Description
AT 394 044 B
GegenstanddervorhegendenErfmdungisteinVerfahrenzurHerstellungneuerquaternärerAminthiolverbmdungen der allgemeinen Formel VH HS - A - R14 X®
VII worin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder R10 R12 - c-0 -
I I R11 R13 steht, worin R^, R^, R^ und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten, X®ein Gegenanion darstellt und R*4 einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Hydroxylmethyl, Methylthio oder Amino ein- oder mehrfach substituierten Pyridin-, Imidazol-, Thiomorpholin- oder Morpholinring bedeutet, der über ein Ring-Stickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird.
Aminthiole der allgemeinen Formel Vü sind u. a. wertvolle Ausgangsverbindungen für die Herstellung von in 2-Stellung durch -S-A-R14 substituierte Carbapenemprodukte.
Erfindungsgemäß werden diese Aminthiole der allgemeinen Formel Vü dadurch hergestellt, daß man ein Sulfid der allgemeinen Formeln
R12 oder worin R^, R^, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten, mit einer starken Säure und entweder (a) mit einem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl, Methylthio oder Amin ein- oder mehrfach substituierten Pyridin oder Imidazol oder (b) mit einem N-methylsubstituierten Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt.
Vorteilhaft wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -20 °C bis etwa 100 °C durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa 50 bis 70 °C.
Als starke Säure verwendet man günstigerweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure.
Mit Vorteil wird die Umsetzung in Gegenwart eines unpolaren, organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Methylenchlorid, Benzol, Xylol oder Toluol durchgeführt.
Wenn die Amin- und Sulfidreagentien flüssig sind oder wenn das Aminreagens ein in dem flüssigen Sulfidreagens löslicher Feststoff ist, wird die Umsetzung günstigerweise ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßtdie Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen
Formel Vü, worin der Substituent A für -CI^CHg-» -CHCH- ch3
oder -CHgCH-CH* steht. -2-
AT 394 044 B
Falls in einigen Verbindunge der allgemeinen Formel VII der Substituent A ein Cycloalkylen- oder verzweigter Alkylenrest ist, können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, was zur Bildung von Diastereoisomeren führt. Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung von Mischungen dieser Diastereoisomeren und auch der einzelnen, gereinigten Diastereoisomeren beansprucht
Eine bevorzugte Klasse von Substituenten sind solche der allgemeinen Formel
-O die für eine Pyridinium-, Dimethylpyridinium-, Hydroxymethylpyridinium-, Methylpyridinium-, Methoxypyri-dinium-, N-Methylimidazolium-, Aminopyridinium-, Thiomorpholinium- oder Morpholiniumgruppe steht.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung werden das Sulfidreagens, das aromatische Amin und die Säure vorzugsweise so verwendet, daß das Sulfid und die Säure in etwa äquimolaren Mengen vorliegen, wobei das Amin im Überschuß verwendet wird, z. B. 2 bis 3 Mol Amin pro Mol Sulfid oder Säure.
Die hergestellten quaternären Aminthiol-Verbindungen weisen ein damit verbundenes Gegenanion auf, das sich von der vewendeten Säure ableitet. Es ist natürlich möglich, an diesem Punkt das Anion nach üblichen Verfahren durch ein anderes Gegenanion zu ersetzen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:
Beispiel 1: A. 1 -(2-Mercaptoethvl)-pvridinium-methansulfonat
/1 2 3 4 5\ + N
+ MsOH 55°C, 16 h *
MaO
Man stellt eine Suspension von Pyridiniummethansülfonat in Pyridin her, indem man unter Kühlen tropfenweise Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,03 Mol) zu Pyridin (8,0 ml, 0,099 Mol) gibt Zu dieser Suspension gibt man Ethylensulfid (1,96 ml, 0,033 Mol). Die erhaltene Mischung rührt man 16 h bei 55 °C, engt bei vermindertem Druck zu einem dicken Sirup ein, den man mit wenigen ml Wasser mischt und gießt die Lösung auf eine Säule (40 x 16 cm) von μ-Bondapak C-18, die man mit Wassor eluiert. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen führt zu einem farblosen Sirup; Ausbeute 6,5 g (91 %). IR (Film) vmax: 2300-2600 (br, SH), 1635 (Pyridinium), 1490,1200 (Sulfonat), 1068,1060,1045,791, 780 cm'*
.. Pennutit S-1 CI MsO -—Ψ
er
Eine wäßrigeLösung von rohem l-(2-Mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat (9,4 g, 0,04 Mol) gibt man auf eine Säule (2,5 x 41 cm) von Permutit S-1 CI'. Die Säule eluiert man mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min, -3- 1 H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,32 (3H, s, CH3SO3·), 2,61,2,70,2,73,2,82 (1H, B-Teil des AjB-Systems, SH), 2 3,07 (2H, m [mit D20:3,08 (2H, t, J = 6,5 Hz)], CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, C^N*), 8,19 (2H, m, Hm von 3
Pyridinium), 8,6 (1H, m, Ho von Pyridinium), 9JL8 (2H, dd, J = 6,8 Hz, J = 1,4 Hz, Ho von Pyridinium) UV (H20) λ^: 206 (ε 5230), 258 (ε 3760) mp. 4
Verfahren A 5 B. 1 -(2-Mercaptoethvl)-pvridiniumchlorid
AT 394 044 B vereinigt die geeigneten Fraktionen und lyophilisiert, wobei man einen gelben Sirup erhält, Ausbeute 7,0 g (100 %), den man so für die nächste Stufe verwendet. 1H-NMR (D20) δ: 3,22 (2H, m, CH2S), 4,88 (m, O^N*), 8,18 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,7 (1H, m, Hp von Pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho von Pyridinium).
Verfahren B Δ
N
CI
CI
Zu vorgekühltem (Eisbad) Pyridin (5,6 ml, 70 mMol) gibt man Pyridinhydrochlorid (4,05 g, 35 mMol) und Ethylensulfid (2,1 ml, 35 mMol). Die Mischung erwärmt man auf 65 °C und rührt 75 min, wobei man ein zweiphasiges System erhält Die leichtere Phase entfernt man. Das verbleibende Öl wäscht man mit Ether (5 x 10 ml) und legt ein hohes Vakuum an, wobei man die Titelverbindung (90-100 %) erhält.
Beispiel 2: l-f2-Mercaptoethvl'>-3.5-dimethvlpvridinium-methansulfonat
*
MsO"
Zu einer Suspension von 3,5-Lutidinium-methansulfonat in 3,5-Lutidin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 3,5-Lutidin (2,51 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die erhaltene Mischung24 h unter Stickstoffatmosphäre bei 55 °C, kühlt auf 23 °C und verdünnt mit Wasser (5 ml) und Ether (5 ml). Die organische Schicht trennt man ab und wäscht die wäßrige Lösung mit Ether (6x4 ml). Die Spuren von Ether entfernt man im Vakuum und gibt die Lösung auf eine Säule (2,5 x 6,0 cm) von μ-Bondapak C-18. Die Säule eluiert man mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man einen farblosen Sirup erhält, Ausbeute 2,4 g (91 %). IR (Film) vmax: 2520 (SH), 1628 (Pyridinium), 1600,1495,1325,1305,1283,1200 (Sulfonat), 1040,938,765, 680 cm‘* ^-NMR (DMSO-dg) δ: 2,31 (3H, s, CH3SO3·), 2,47 (6H, s, CH3 des Pyridiniums), 2,57,2,66,2,69,2,78 (1H, B-Teil des A2B-Systems, SH), 3,06 (2H, m [mit zugesetztem D20 (2H, t, J = 6,5, Hz)], CH2S), 4,65 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, s, Hp von Pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho von Pyridinium)
UV (H20) Xmax: 271 (ε 4860) mR
Analyse: für CjQH^NOßS^O.S^O berechnet: C 44,09% H6,66% N5,14% S 23,54% gefunden: 44,26 6,49 5,17 24,18.
Beispiel 3: 3-Hvdroxvmethvl-1 -f2-mercaptoethv0-pvridinium-trifluormethansulfonat d ch2oh + CPjSOjH + s\. hsch2ch2 ‘ύ ch2oh CFjSOj" -4-
AT 394 044 B
Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) gibt man tropfenweise zu 3-Pyridinmethanol (2,91 ml, 0,030 Mol) und gibt anschließend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) zu. Die erhaltene, homogene Mischung erwärmt man (Ölbad) 20 h unter N2 auf 50 bis 70 °C, nimmt die Reaktionsmischung dann in Wasser (15 ml) auf und extrahiert mit CH2CI2 (5x5 ml). Die wäßrige Phase engt man im Vakuum ein und gibt sie dann auf eine C^g-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser und engt dann die geeigneten Fraktionen ein, wobei man ein schwach gelbes Öl erhält. Dieses Material Chromatographien man wiederum, wobei man ein fast farbloses Öl erhält. Nachdem man im Vakuum (P2O5) getrocknet hat, erhält man das Produkt (4,50 g; 94 %) als viskoses ÖL IR (Film) vmax: 3450 (st,-OH), 2560 (schw, SH) cm*1 ^-NMR (dg-Aceton) δ: 9,10-8,05 (m,4H, aromatisch), 5,01 (t,J=5,5 Hz, 2H,N-CH2),4,93 (s, 2H, -CHjOH), 4,43 (br.s, 1H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 234-2,10 (m, 1H, SH).
Beispiel 4: 4-Hvdroxvmethvl-l-(2-mercaptoethvl)-pvridinium-trifluormethansulfonat 2oh + CP3S03H + / \ ksch2ch2 ch2oh CPjSOj*
Zu einer Lösung von 4-Pyridinmethanol (1,635 g, 0,015 Mol) in 10 ml CH2CI2 gibt man unter N2 bei 0 °C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) zu. Ein gelbbraunes Ol trennt sich schnell ab. Dann gibt man ein zusätzliches Äquivalent 4-Pyridinmethanol (1,635 g, 0,015 Mol) zu dieser Mischung und entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man ein Öl erhält. Zu diesem Öl gibt man Ethylensulfid (0,891 ml, 0,015 Mol) und erhitzt die erhaltene, homogene Mischung auf einem Ölbad 3 h auf etwa60 °C. Die Reaktionsmischung nimmt man dann in 15 ml Wasser auf und wäscht die wäßrige Lösung mit CH2CI2 (5x5 ml). Nachdem man restliches, organisches Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, gibt man die wäßrige Lösung auf eine Cjg-Um-kehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser und engt die geeigneten Fraktionen anschließend ein, wobei man ein Öl erhält, das man im Vakuum über P2Og weiter trocknet, wobei man das Produkt (4,64 g, 97 %) als farbloses Öl erhält. IR (Film) Vmax: 3455 (st, OH), 2565 (schw, SH) cm*1 JH-NMR (dg-Aceton) δ: 9,07,8,18 (ABq, J = 6,8 Hz, 4H, aromatisch), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (1, J = 6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br.s, 1H, -OH).
Beispiel 5: l-f2-Mercaptoethvll-2-methvlnvridinium-methansulfonat
Zu einer Suspension von 2-Methylpyridinium-methansulfonat in 2-Methylpyridm, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 2-Methylpyridin (2,17 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 21 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 55 °C, kühlt auf 23 °C und verdünnt mit 5 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mitEther (6x4 ml) gewaschen. Man entfernt Spuren von organischen Lösungsmitteln durch Abpumpen. Die Lösung gibt man dann auf eine Säule (2,5 x 10,0 cm) von μ-Bondapak C-18, eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktion»!, wobei man 2,13 g (85 %) der Titelverbindung erhält. IR (Film) vmax: 2520 (SH), 1623 (Pyridinium), 1574,1512,1485,1412,1195 (Sulfonat), 1038 cm*1 -5-
AT 394 044 B ^-NMR (DMSO-dg+D20) δ: 237 (3H, s, CH3S03*), 2,83 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 3,09 (2H, J=6,9 Hz, CH2S), 4,71 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2N*), 7,93 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,44 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,89 (1H, m, Ho von Pyridinium) UV (H20) λιη3χ: 266 (ε 3550) mp.
Beispiel 6: A. l-(2-MercaDtoethvl)4-methvlpvridinium-methansulfonat z!\ + κ
MeO“
Zu einerSuspensionvon4-Picoliniummethansulfonatin 4-Picolin,hergestelltdurch Zugabevon Metbansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu 4-Picolin (2,14 ml, 0,022 Mol), gibt man unter Kühlen Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 55 °C, kühlt auf 23 °C und verdünnt mit Wasser (5 ml) und Ether (10 ml). Die organische Schicht trennt man ab, wäscht die wäßrige Schicht mit Ether (5 x 5 ml) und gibt auf eine m-Bondapak Cjg-Säule (2,5 x 10 cm), nachdem man Spuren von Ether bei vermindertem Druck entfernt hat Man eluiert die Säule mit einer 15 % Acetonitril-85 % Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen. Dabei erhält man 2,66 g (100 %) eines farblosen Sirups. IR (Film) vmax: 2500 (SH), 1640 (Pyridinium), 1572,1520,1478,1200 (Sulfonat), 1040,833 und 768 cm'1 ^-NMR (DMSO-dg) δ: 2,31 (3H, s, CH3S03·), 2,62 (s, CH3 am Pyridinium), 23-2,9 (4H, SH, CH3 am
Pyridinium), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 (2H, t, J = 6,4 Hz, C^N*), 8,01 (2H, m, CH2N+), 8,01 (2H, d, J = 6,6 Hz, Hm von Pyridinium), 8,89 (2H, d, J = 6,6 Hz), Ho von Pyridinium) UV (H20) Xmax: 256 (ε 4100), 221 (ε 7544) mp. B. 1 -f2-Mercaptoethvll-4-methvlpvridinium-p-toluolsulfonat
Zu einer Suspension von p-Toluolsulfonsäure (1,72 g, 0,01 Mol) in Benzol (63 ml) gibt man 4-Picolin (1,17 ml, 0,012 Mol), rührt die erhaltene Mischung 30 min unter einer S tickstoffatmosphäre bei 23 °C, behandelt mit Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) und rührt 24 h bei 75 °C. Man gibt mehr Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) zu, rührt weitere 24 h bei 75 °C, kühlt die Reaktionsmischung auf 23 °C und verdünnt mit 5 ml Wasser und 8 ml Ether. Die wäßrige Schicht trennt man ab, wäscht mit Ether (3x8 ml), entfernt Spuren organischer Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert auf μ-Bondapak C-18 unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Man erhält 2,94 g (90 %) der Titelverbindung als farblosen Sirup.
818 ein IR vmax: 2510 (SH), 1640 (Pyridinium), 1595,1582,1475,1475,1200 (Sulfonat), 1031,1010, 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,29 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 2,61 (s, CH3 Ph), 2,4-2,8 (4H, SH, CH3Ph), 3,03 (2H, m [Zugabe von D20 ergibt ein t, J = 6,4 Hz, bei 3,04], CH2S), 4,68 (2H, t, J = 6,4 Hz, CH2N+), 7,11,7,49 (4H, 2d, J=7,9 Hz, Phenyl), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,89 (2H, d, J=63 Hz, Ho von Pyridinium) UV (H20) λ^: 256 (ε 4315), 222 (ε 17045) mp. -6-
AT 394 044 B
Beispiel.?: 4-Methvlthio-N-(2-mercaptoethvlVDvridinium-methansulfonat
CH,SO,H —_— -» 50-60°
4-Methylthiopyridin (2,75 g,22,0mMol)gibtman langsam unter Kühlen in einemEisbadzuMethansulfonsäure+ (0,65 ml, 10,5 mMol). Zu diesen Feststoff gibt man Ethylensulfid+ (0,66 ml, 11,0 mMol; Aldrich) und erwärmt die Mischung 21 h auf 50 bis 60 °C. Mit fortschreitender Umsetzung geht der Feststoff in Lösung. Nach dem Abkühlen löst man die Reaktionsmischung in 5 ml Wasser, wäscht mit E^O (5x4 ml), filtriert die flockige, wäßrige Schicht über Celite und reinigt das Filtrat durch Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie (C^g-Mikro-Bondapak 10 g), wobei man mit Wasser eluiert. Es wurden jeweils Fraktionen von 10 ml gesammelt. Die Fraktionen 2 und 3 vereinigt man und reinigt sie wiederum mit der Umkehrphasensäule. Fraktion 2 ergibt 1,258 g (4,48 mMol; Ausbeute 42,6 %) der Titelverbindung als viskoses Öl. !H-NMR (DMSO-d6, CFT-20) δ: 2,32 (3H, s, MeS03‘), 2,72 (3H, s, -SMe), 2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t, J = 6,4 Hz, -CHjN4), 7,97 (2H, d,J = 7,2 Hz, aromaL Hs) und 8,72 ppm (2H, d, J = 7,2 Hz, aromaL Hs) IR (rein) vmgY: 1630,1200 (br., -S03'), 785 und 770 cm'1. + Diese Reagentien wurden vor ihrer Verwendung destilliert.
Beispiel S; l-(2-MercantoethvlV3-methoxvnvridinium-methansulfonat
MsOH ->
Η·°-@ * Δ
Zu vorgekühltem (5 °C) 3-Methoxypyridin (698 mg, 6,4 mMol) gibt man tropfenweise Methansulfonsäure (0,216 ml, 3,05 mMol) und Ethylensulfid (0,19 ml, 3,2 mMol). Die Mischung erwärmt man dann 18 h auf 60 °C, kühlt auf 20 °C, verdünnt mit Wasser (10 ml) und wäscht mit Ether (3 x 10 ml). Die wäßrige Phase behandelt man 15 min bei hohem Vakuum und gibt auf eine Cjg-Umkehrphasensäule. DieTitelverbindung eluiert man mit Wasser. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt bei hohem Vakuum ein, wobei man das gewünschte Thiol erhält (61,6 mg, Ausbeute 76,3 %). IR (CH2C12) vmax: 2550 (schw, SH) und 1620,1600,1585 cm'1 (m, aromaL) ^-NMR (DMSO-dg) 5:8,90-7,90 (4H, m, aromaL C-H),4,72 (2H, t, J=6,6Hz, CH^M.Ol (CH, s,OCH3), 3,5-3,0 (m, versteckt. CH2S), 2,66 (1H, dd, J = 9,5 Hz, J = 7,5 Hz, SH) und 2,31 ppm (3H, s, CH3S03·).
Beispiel 9: 3-Methvlthio-l-(2-mercaptoethvD-pvridiniumchlorid SMe
+ HCl +
4 HSCH2CH2 N
SMe CI" -7-
AT 394 044 B
Zu einer Lösung von 3-Methylthiopyridin (2,00 g, 0,016 Mol) (hergestellt nach dem Verfahren von J. A. Zoltewiez und C. Nisi, J. Org. Chem. 24,765,1969) in 10 ml Ether gibt man 15 ml IN HCl, schüttelt die Mischung gründlich, trennt die wäßrige Phase ab, wäscht mit 10 ml Ether und engt dann ein. Das zurückgebliebene Hydrochlorid trocknet man dann im Vakuum (P^j), wobei man einen weißen Feststoff eihält. Zu diesem Hydrochlorid-Feststoff gibt man 3-Methylthiopyridin (1,88 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) und erwärmt die erhaltene Mischung (Ölbad) 15 h unter N2 auf 55 bis 65 °C. Man erhält ein leicht getrübtes Öl, das man in 125 ml Wasser aufnimmt und mit CH2CI2 wäscht. Die wäßrige Lösung konzentriert man auf etwa 25 ml, gibt dann einige Tropfen Acetonitril zu, um die Mischung homogen zu machen, gibt die erhaltene, wäßrige Lösung auf eine C jg-Umkehiphasensäule, eluiert mit Wasser und engt anschließend die relevanten Fraktionen ein, wobei man das Produkt als schwachgelbes, viskoses öl erhält (2,66 g, 80 %). IR (Film) vmax: 2410 (br, -SH) cm'1 ^-NMR (dg-DMSO + DzO) δ: 8,88-7,88 (m, 4H, aromat.), 4,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (schräges t, J = 6,5 Hz, 2H, S-CH2), 2,64 (s, 3H, S-Me).
Beispiel 10: l-f2-MercaptoethvlV2.6-dimethvlpvridinium-methansulfonat
/S\ + N
+ MflOH 100°C, 42 h
Eine Mischung von 2,6-Dimethylpyridin (19,2 ml, 0,165 Mol) und Methansulfonsäure (3,27 ml,0,050Mol) rührt man 15 min, behandelt mit Ethylensulfid (4,17 ml, 0,070 Mol) und rührt 42 h unter Stickstoffatmosphäre bei 100 °C. Nach Kühlen auf 25 °C verdünnt man die Reaktionsmischung mitEther (45 ml) und Wasser (30 ml), trennt die beiden Schichten und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (2 x 5 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (2x15 ml), entfernt im Vakuum Spuren organischer Lösungsmittel und gießtauf eine μ-Bondapak C-18-Säule (3,0 x 12 cm). Man eluiert mit einer 3 % Acetonitril-97 % Wasser- Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 2,5 g der unreinen Titelverbindung als Sirup erhält Diesen Sirup reinigt man wiederum durch HPLC (μ-Bondapak C-18), wobei man 0,90 g (7 %) der Titelverbindung »hält IR (Film) vmax: 2520 (SH), 1640 und 1625 (Pyridinium), 1585,1490,1200 cm'1 (Sulfonat) ^-NMR (DMSO-dg + D20) & 2,36 (3H, s, CH3S03‘),4,62(2H,m,CH2N+),7,74 (2H,m,Hm vonPyridinium), 8,24 (1H, m, Hp von Pyridinium) UV (H20) Xmax: 272 (ε 4080) mp.
Beispiel 11: 2-Methvlthio-3-methvl-l-(2-mercaPtoethvlVimidazolium-trifluormethansulfonat
Snc
Trifluormethansulfonsäure (1,38 ml, 0,015 Mol) gibt man tropfenweise zu 2-Methylthio-l-methylimidazol (4,0 g, 0,03 Mol) (hergestellt, wie von A. Wohl und W, Marckwald in Chem. Ber. 22,1353 (1889), beschrieben) bei 0 °C unter N2, gibt dann Ethylensulfid (0,9 ml, 0,015 Mol) zu, erwärmt die Mischung unter N224h auf 55 °C, verreibt die Reaktionsmischung mit Ether (3 x) und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Dann filtriert man und verdampft. Man erhält so das Produkt (4,2 g, 82 %) als semi-kristallinen Feststoff, den man ohne weitere Reinigung verwendet -8-
AT 394 044 B IR (Film) v: 2550 (schw, Sch.) cm’* ^-NMR (d6-Aceton) 8:7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J = 7 Hz, 2H, Methylen), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3,20 (d von t, J = 7 Hz, J’ = 9 Hz, 2H, Methylen), 2,72 (s, 3H, S-Me), 2,20 (t, J = 9 Hz, 1H, -SH).
Beispiel 12: 3-Amino-1 -f2-mercaptoeth vl Vpyridiniumchlorid
HSCH2CH2
2 3-Aminopyridin (1,50 g, 0,016 Mol) nimmt man in 15 ml IN methanolischer HCl auf, verdampft die erhaltene Lösung, wobei man das Hydrochlorid als öl erhält, gibt 3-Aminopyridin (1,32 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) zu diesem Öl und erwärmt die erhaltene Mischung (Ölbad) 2 h unter N2 auf 60 bis 65 °C. Ein weiteres Äquivalent Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) gibt man zu und erwärmt weiterhin 65 h bei 55 bis 65 °C. Die Reaktionsmischung wäscht man mit CH2CI2 und nimmt dann in 25 ml Wasser auf. Die wäßrige Lösung gibt man auf eine C j g-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert. Nach Verdampfen der relevanten Fraktionen erhält man das Produkt (1,26 g, 44 %) als farbloses, viskoses Öl. IR (Film) vmax: 3180 (NH2) cm'* *H-NMR (d^-DMSO) 8:8,19-7,59 (m, 4H, aromat.), 4,59 (t, J=6,2Hz, 2H, N-C%), 3,5 (brs, 2H, -NH«), 3,20-2,77 (m,3H)
Beispiel 13: dl-l-(2-Mereapto-2-methvlethvB-pvridinium-methansulfonat dl-l-^-Mercapto-l-methvlethvB-pyridininm-methansulfonat /
> + MsOH SS*
SH
HsO
Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,030 Mol) gibt man langsam zu kaltem Pyridin (7,83 ml, 0,097 Mol), rührt die erhaltene Mischung 15 min bei 40 °C, behandelt mit dl-Propylensulfid (2,59 ml, 0,033 Mol) undrührt 90 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60 °C. Das Pyridin entfernt man im Vakuum, mischt den Rückstand mit Wasser undreinigt chromatographisch (HPLC, präparative BondapakC-18).DiegeeignetenFraktionenvereinigtmanundlyophilisiert, wobei man dl-l-(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridinium-methansulfonat (1,14 g, 15 %) als farbloses Sirup erhält. -1 IR (Film) vmax: 2520 (SH), 1640 (Pyridinium), 1180 (st, CH3SO3I,1040 (CH3SO3·) cm 1H-NMR(DMSO-d6)8:l,35(d,J=6,8Hz,3H,CH3CHS),2,30(s,3H,CH3SO3'),2,90(d,J=8,5Hz,lH,SH), 3,2-3,7 (m, C2SH), 4,52 (dd, J = 12,9 Hz, J = 8,4 Hz, CHCH-jN^, 4,87 (dd, J = 12,9 Hz, J = 6,0 Hz, CHCH2N^, 8,0-8,4 (m,2H, Hm von Pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,04 (dd, J = 1,4 Hz, J = 6,7 Hz, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H20) Xgggt 208 (ε 5207), 259 (ε 3338) -9-
AT394 044B
Analyse: für CqH^NO^^F^O berechnet: C 37,88% H6,71% N4,91% S 22,47% gefunden: 37,49 6,85 4,86 22,09
Ferner erhält man dl-l-(2-Mercapto-l-methylethyl)-pyridinium-methansulfonat (0,82 g, 11 %) als farblosen Sirup. IR (Film) vmax: 2500 (SH), 1628 (Pyridinium), 1180 (Sulfonat), 1035 (Sulfonat) cm*1 1H-NMR (DMSO-dg) 5:1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H, Q^CHN+X 2,31 (s, 3H, CH3SO3-), 3,0-33 (m, 2H, CH2S), 43-53 (m, 1H, CHN^), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,0-93 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H20) λ,^: 209 (ε 4987), 258 (ε 3838)
Analyse: für C9H ^ ^N03S2.1,5H20 berechnet: C 39,11% H6,56% N5,07% gefunden: 39,13 5,92 5,20
Beispiel 14: dl-l-(2-Mercapto-l-cvclohexvlVpvridinium-methansulfonat
+ MeOH -J α
MaO"
Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,01 Mol) gibt man tropfenweise unter Kühlen zu Pyridin (2,42 ml, 0,03 Mol), rührt die Mischung 10 min unter einer Stickstoffatmosphäre, behandelt mit dl-Cyclohexensulfid (1,377 g (85%ige Reinheit), 0,0102 Mol) und rührt 25 h bei 72 °C. Überschüssiges Pyridin entfernt man in Vakuum. Spuren werden zusammen mit Wasser destilliert. Den Rückstand mischt man mit Wasser und chromatographiert über eine präp. Bondapak C- 18-Säule (5x13 cm) mit 0-2 % Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Nach Lyophilisation erhält man 1,57 g (53 %) eines farblosen Sirups. IR (Film) v,^: 2500 (SH), 1625 (Pyridinium), 1190 (SC^-) ^-NMR (DMSO-dß) & 1,2-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,32 (s, 3H, CH3SO3·), 2,82 (d, J = 9,8 Hz, SH), 3,0- 33 (m, 1H, CHSH), 43-4,9 (m, 1H, CHN"*'), 8,0-83 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von
Pyridinium), 8,9-93 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H20) λρ,^: 214 (ε 5365), 258 (ε 3500)
Analyse: für C^Hj^NC^S^^O berechnet: C 46,88% H6,88% N4,56% gefunden: 46,61 6,46 4,65
Beispiel 15: N-Methvl-N-f2-mercaptoethvl’)-thiomorpholinium-methansulfonat
1) HS OH "Δ
-10-
Claims (5)
- AT 394 044 B Zu vorgekühltem (Eisbad) N-Methylthiomorpholin (5,00 g, 42,7 mMol) (s. J. M. Lehn und J. Wagner, Tetrahedron, 26,4227 (1970)) gibt man Methansulfonsäure (1,47 ml, 20,5 mMol) und Ethylensulfid (1,30 ml, 21,4 mMol), erhitzt die Mischung 24 h auf 65 °C und verdünnt mit 25 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3 x 25 ml), pumpt unter Vakuum und gießt auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die Titel Verbindung eluiert man mit Wasser. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt ein, wobei man das Thiol als Öl erhält (4,80 g, Ausbeute 86 %). IR (Film) vmax: 2550 cm'1 (schw, SH) ^-NMR (DMSO-dß) & 3,25-2,95 (6H, m, CH2N+), 3,32 (3H, s, O^N*), 3,20-2,65 (7H, m, CH2S, SH) und 2,32 ppm (3H, s, CH3SO3). PttSPfcl W, l-Methvl-l-Q-mercantoethvlVmornholinium-trifluormethansulfonatMe MeZu N-Methylmorpholin (3,29 ml, 0,030 Mol) gibt man bei 10 °C tropfenweise Trifhiormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) und anschließend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol), erhitzt die entstehende, gelbbraune Lösung 18 h unter N2 auf dem Ölbad bei 50 bis 60 °C, entfernt dann flüchtiges Material im Vakuum und nimmt das verbleibende Öl in 10 ml Wasser auf. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3x5 ml), entfernt dann restliche organische Lösungsmittel im Vakuum und gibt die entstehende, wäßrige Lösung auf eine Cjg-Umkehr-phasensäule, die man mit Wasser, dann 5 % Acetonitril-H20 und schließlich 10 % Acetonitril-H20 eluiert Verdampfen der relevanten Fraktionen liefert einen weißen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wird (P2O5), wobei man das Produkt erhält (1,92 g, 41 %). IR (KBr) vmax: 2560 (-SH) cm'1 XH-NMR (d6-Aceton) 5:4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H). PATENTANSPRÜCHE -11- 1 Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Aminthiolverbindungen der allgemeinen Formel HS - A - R14 X Φ (VII), worin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder AT 394 044 B R10 R12 1 I — c-c- I I R11 R13 steht, worin R^, R11, R^ und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C ^-Alkylgruppe bedeuten, X® ein Gegenanion darstellt und einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Hydioxymethyl, Methylthio oder Amino ein- oder mehrfach substituierten Pyridin-, Imidazol-, Thiomorpholin- oder Morpholinring bedeutet, der über ein Ring-Stickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfid der allgemeinen FormelnRl°Ä R12 oder 'Ύ— c (m), i11 Ft13 worin R^, R^, R^ und R^ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cj^-Alkylgruppe bedeuten, mit einer starken Säure und entweder (a) mit einem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Hydioxymethyl, Methylthio oder Amin ein- oder mehrfach substituierten Pyridin oder Imidazol oder (b) mit einem N-methylsubstituierten Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -20 °C bis etwa 100 °C durchfühlt
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure einsetzt
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines unpolaren, organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Methylenchlorid, Benzol, Xylol oder Toluol, durchführt
- 5. Verfahren nach einem da1 Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung ohne zusätzliches Lösungsmittel durchführt Ms die Amin- und Sulfidreagentien flüssig sind oder falls das Amin-Reagens ein Feststoff ist das Sulfidreagens flüssig ist und das feste Amin in dem flüssigen Sulfidreagens löslich ist -12-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0292686A AT394044B (de) | 1983-03-08 | 1986-11-03 | Verfahren zur herstellung neuer quaternaerer aminthiolverbindungen |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47137883A | 1983-03-08 | 1983-03-08 | |
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| AT0076984A AT387968B (de) | 1983-03-08 | 1984-03-07 | Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA292686A ATA292686A (de) | 1991-07-15 |
| AT394044B true AT394044B (de) | 1992-01-27 |
Family
ID=27506213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0292686A AT394044B (de) | 1983-03-08 | 1986-11-03 | Verfahren zur herstellung neuer quaternaerer aminthiolverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT394044B (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2238371A1 (de) * | 1971-08-05 | 1973-02-15 | Unilever Nv | Neue detergensverbindungen |
-
1986
- 1986-11-03 AT AT0292686A patent/AT394044B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2238371A1 (de) * | 1971-08-05 | 1973-02-15 | Unilever Nv | Neue detergensverbindungen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA292686A (de) | 1991-07-15 |
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