AT376433B - Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und von deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und von deren saeureadditionssalzen

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AT376433B
AT376433B AT391583A AT391583A AT376433B AT 376433 B AT376433 B AT 376433B AT 391583 A AT391583 A AT 391583A AT 391583 A AT391583 A AT 391583A AT 376433 B AT376433 B AT 376433B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylengruppe, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Phenylgruppe,    R 3 Wasserstoff,   eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine    3, 4, 5-Trimethoxybenzoylgruppe, R Wasserstoff   oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, X ein Halogenatom, n 0, 1 oder 2, Q 2 oder 3 und   l   und m je für sich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,

   wobei die Summe von   l   und m den Wert 6 nicht überschreiten darf, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist und B für    rus,   worin    R seine   Phenylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen als Substituenten aufweisende Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen ist, für    R6   (worin    R 6 eine Alkanoylgruppe   mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Benzylgruppe ist), oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 (worin    R7   ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist und q gleich ist 0, 1 oder 2) steht, wobei die Seitenkette der Formel 
 EMI1.3 
 in 4-,

   5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilgerüstes steht. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen Antihistaminwirkung und Steuerwirkung auf das Zentralnervensystem, weshalb sie als Antihistaminika und Steuerungsmittel für das Zentralnervensystem nützlich sind. 



   Wie es in verschiedenen Artikeln der medizinischen und pharmazeutischen Literatur beispielsweise in Goodman, Gilman :"Pharmacology" (Band   1)     ;"YAKUBUTSU   CHIRYO NO KISO TO RINSHO" 
 EMI1.4 
 RINSHO" (Laboratorium und Klinik) Band 10, Nr. 10, S. 17 bis 27   [1976],   beschrieben ist, inhibiert im allgemeinen ein Antihistaminmittel nicht die Isolierung eines kombinierten Histamintypus, der durch die Antigen-Antikörperreaktion der Allergie gebildet wird, sondern inhibiert die Kombination (ein kompetitiver Antagonismus) eines aktiven Histamintypus mit einem Histaminakzeptor, 

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 wodurch sich die Antihistaminwirkung ergibt.

   Daher sind die erfindungsgemäss herstellbaren Antihistaminika als Behandlungsmittel und prophylaktische Mittel für verschiedenartige allergische Erkrankungen und Symptome wirksam, die sich wie chronisches Niesen bzw. Schnupfen, Brennen der Augan, Nase und Kehle, allergische Symptome der Atmungswege, Heuschnupfen, Polynosis, akute Uriticarie (Jucken, Ödeme, Schwellungen   u.     dgl.),   vaskuläre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenstiche, Dermatitis der Berührungstypus, wie"Urushi Kabure", Ulticarie bei Serumkrankheit, ödemische Störungen, allergische Rhinitis, allergisches Conjuctivitis oder Corneitis durch die Kombination von Histamin und Histamin-Akzeptor ergeben..

   Darüber hinaus kann das Antihistaminmittel auch als ein Zusatzmittel zur Heilung der allgemeinen Anaphylaxe dienen, wobei von Histamin verschiedene Autacoide eine wichtige Rolle spielen können. Darüber hinaus kann ein Antihistaminmittel auch als ein Diagnosereagens zur Messung der Magensäurekonzentration dienen. 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 in einem gewissen Ausmass eine Antihistaminwirkung (pA2 =   5, 02), {OYO   YAKURI (Angewandte Pharmacologie), Band 11, Nr. 4, S. 437 bis 462   [1976]}   zeigt. Darüber hinaus sind in die DE-OS 2302027 (die der US-PS Nr. 3, 910, 924 entspricht)   (2-Hydroxy-3-amino)-propoxy- (3, 4-dihydro)-carbostyril-   -derivate beschrieben, die eine ss-adrenergische Blockierungswirkung aufweisen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen mit Antihistaminwirkung und Steuerungswirkung auf das Zentralnervensystem sind jedoch bislang nicht bekanntgeworden. 



   Die Steuerungswirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf das zentrale Nervensystem ist dadurch gekennzeichnet, dass sie die Kampfbewegung einer Maus beeinflussen, welche von andern während eines langen Zeitraumes allein isoliert worden ist. Im Vergleich zu Diazepam, das als Verbindung mit starken derartigen Aktivitäten bekannt ist, wiesen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen aussergewöhnliche Steuerwirkungen auf die Kampfbewegung der Maus auf, weshalb die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen insbesondere als Sedativa, Drogen gegen Angst und antimanisch-depressive Psychosedrogen, einsetzbar sind. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine starke Wirkung für auf die zunehmende Anästhesie und den Schlaf, wenn sie in Kombination mit Anästhetika und Hypnoseagentien eingesetzt werden. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind auch für die Preanästhesie und als schlafinduzierende Agentien zusätzlich zu den vorstehend erwähnten starken Steuerungsmechanismen bei der Kampfbewegung der Maus nützlich. 



   Darüber hinaus haben die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen im Hinblick auf deren Steuerungswirkung auf das zentrale Nervensystem verschiedenartige pharmakologische Wirkungen, wie eine Muskelentspannungswirkung, eine   Apomorphin-Erbrechungs-Inhibitorwirkung,   Ptosiswirkung, Hypothermiewirkung, eine Steuerungswirkung auf die Spontanbewegung, eine Steuerungswirkung auf die Überbewegung von Ratten, eine Antimethanphetaminwirkung, eine Wirkung auf die Absenkung der Toxizität der Methanphetamingruppe, analgetische Wirkung und Anti-Noradrenalinwirkung, wobei jedoch nur schwache Wirkungen bei der Anticholinwirkung, Cardioinhibitorwirkung und der katalepsieinduzirenden Wirkung vorliegen.

   Daher sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als Steuerungsagentien des Zentralnervensystems wie als zentrale Muskelrelaxierungsagen- 

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 tien, schlafinduzierende Mittel, voroperative Drogen, Antischizophreniemittel, Sedativa, Anti-Angstdrogen, antimanisch-depressive Psychosemittel, Antipyreticy, analgetische Mittel und Depressoren nützlich, ohne dass sie Nebenwirkungen wie Durstgefühl, Konstipation, Tachycardie, Parkinsonismus und/oder verzögerte Dyscinesie zeigen, die durch herkömmliche Steuerungsagentien für das Zentralnervensystem gezeigt werden. 



   Die Bezeichnung "eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeutet eine Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Beispiele Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isobutylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen,   tert. Butylgruppen, sek. Butylgruppen,   Pentylgruppen, Hexylgruppen   u. dgl.   umfassen. 



   Die Bezeichnung "eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet eine Alkenylgruppe, die eine gerade oder verzweigte Kette aufweisen kann, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 2-Butenylgruppe, 1-Methylallylgruppe   u. dgl.   umfassen.

   Beispiele für die Bezeichnung "eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" umfassen   Äthinylgruppen, 2-Propinylgruppen, 2-Butinylgruppen, 1-Methyl-2-propinylgruppen u. dgl.   Die Bezeichnung "eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist" bedeutet eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Phenylgruppe mit einer Alkylengruppe zusammengesetzt ist, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Beispiele die Benzyl, 2-Phenäthylgruppe, 1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe,   1, 1-Dimethyl-2-phenäthylgruppe u. dgl.   umfassen.

   Die Bezeichnung "eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet die Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hiefür Methylgruppen, Äthylgruppen, Propyl- 
 EMI3.1 
 Die Bezeichnung "eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet eine Alkanoyloxygruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hiefür die Formyloxygruppe, die Acetyloxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe   u. dgl.   umfassen. Die    Bezeichnung "C 3 -8 -Cycloalkylgruppe" bedeutet   eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hiefür die Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexyl- 
 EMI3.2 
 dgl.sen. 



   Bezüglich der konkreten Beispiele für die Phenylgruppe, die ein bis drei Substituentengruppen aufweisen kann, die unter Halogengruppen,    C 1-4 -Alkylgruppen   und    C 1-4 -Alkoxygruppen   ausgewählt sind, können die Phenylgruppe, 2-Methoxyphenylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 3-Meth- 
 EMI3.3 
 3-Acetyloxypropylgruppe, 4-Butyryloxybutylgruppe, 2-Acetyloxypropylgruppe, Benzylgruppe, 2-Phen- äthylgruppe,   1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe,   4-Phenylbutylgruppe,   1, 1-Dimethyl-2-phen-   äthylgruppe   u. dgl.   

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   Nachstehend sind repräsentative Beispiele der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen angegeben. Die   Bezeichnung "3, 4-Dehydroverbindung",   die in den jeweiligen Verbindungen aufgeführt wird, bedeutet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen 
 EMI4.1 
 verbindung
6-   [3-Hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   7- [4-Hydroxy-5- (4-phenylpiperazinyl)-pentyloxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-   [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
1-Äthyl-6-   [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3,

   4-Dehydroverbindung   
1-Methyl-7-   [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung    
 EMI4.2 
 und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
1-Hexyl-6-   [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung      1-Allyl-5-     [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung      1- (2-Butenyl) -6- [ 2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
1-Allyl-7-   [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3,

   4-Dehydroverbindung   
1-Benzyl-5-   [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung 1- (3-Phenylpropyl)-5- {2-hydroxy-3- [4- (4-methylphenyl)-piperazinyll-propoxyl-3, 4-dihydro-    carbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
 EMI4.3 
   (4-Phenylbutyl)-6- [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung   
6-Chlor-8-brom-7-   [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
   6-dibrom-8- [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung l-Benzyl-6- {2-hydroxy-3- [4- (3-methylphenyl)-piperazinyl] -propoxy}-3,

   4-dihydrocarbostyril    und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
1-Methyl-5-   {2-hydroxy-3- [4- (4-äthylphenyl)-piperazinyl] -propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
6-   {2-Hydroxy-3-     [4- (2-propylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung    
 EMI5.2 
 verbindung
1-Methyl-6-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   1-Hexyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril   und deren 3,

   4-Dehydroverbindung
1-Allyl-5-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Allyl-6-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   1- (l-Methylallyl) -7- [ 3- (4-phenylpiperazinyl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung      1- (2-Propinyl)-7- [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-   [2- (4-phenylpiperazinyl)-äthoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydrover-   bindung   l- (2-Phenyläthyl)-6- [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3,

   4-Dehydroverbindung    
 EMI6.1 
 verbindung   5- {3- [4- (2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   5- {3- [4- (3-Methylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   6- {3-[ 4- (4-Methylpheny1) -piperazinyl] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{2-[4-(4-Propylphenyl)-piperazinyl]-äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung 
 EMI6.2 
   {3- [4- (4-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung   
1-Benzyl-6-{2-[4-(2-bromphenyl)-piperazinyl]-äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
1-Allyl-7-{4-[4-(4-bromphenyl)-piperazinyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,

   4-Dehydroverbindung
1-Methyl-6- {3-[4-(-methylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung    
 EMI6.3 
   [4- (2-methylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung   
8-Brom-5- [3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-brom-6-[2-(4-phenylpiperazinyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
6-Fluor-7- [3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5- [2-(4-phenylpiperazinyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung 

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   6-Chlor-5-14- [4- (4-methylphenyl)-piperazinyl 1-butoxy 1-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3,

   4-Dehydroverbindung    l-Allyl-6-chlor-7-   {2- [4- (4-methoxyphenyl)-piperazinyl]-äthoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
 EMI7.1 
 deren   3, 4-Dehydroverbindung     1-Benzyl-6, 8-dichlor-5- {2- [4- (2-bromphenyl)-piperazinyl]-äthoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril    und deren   3, 4-Dehydroverbindung     7- {3- [4- (2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   7- {3- [4- (3-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   7- {3- [4- (4-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)-piperazinyl]-propoyx}-3,

  4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7- {3- [4- (2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbrostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
1-Allyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung    
 EMI7.2 
   {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung   
7- {3- [4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
5-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-{3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   l-Benzyl-7- ${3-[4-(3,4-dichlorphenyl)

  -piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
7-{3-[4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
5- [2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-propyx]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung 
 EMI7.3 
 verbindung
4-Methyl-6-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-   [4-Methyl-5- (4-phenylpiperazinyl)-pentyloxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7- [2-Äthyl-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydro- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 verbindung   1-Methyl-7-     [2-methyl-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3,

   4-Dehydroverbindung      1-Benzyl-7-     [2-methyl-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
1-Allyl-7-   [2-methyl-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung      1- (2-Propinyl) -7- [ 2-methyl-3- (4-phenylpiperazinyl) -propoxy ] - , 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
6-Chlor-5-   [ 2-methyl-3- (4-phenylpiperazinyl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
6-Chlor-8-brom-7-   [ 2-methyl-3- (4-phenylpiperazinyl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3,

   4-Dehydroverbindung   
 EMI8.1 
 deren   3, 4-Dehydroverbindung  
7-   [ 2-Methyl-3- (3-methyl-4-phenylpiperazinyl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
5-   [2-Acetyloxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Methyl-6-   [2-propionyloxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
 EMI8.2 
 deren   3, 4-Dehydroverbindung  
1-Benzyl-   {2-acetyloxy-3- [4- (4-chlorphenyl)-piperazinyl] -propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   l-Allyl-8-   [2-acetyloxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,

   4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
6-Chlor-5-   [2-acetyloxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
1-Äthyl-7-   [2-acetyloxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
1-(2-Propinyl)-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propyx]-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
7- {2-Isobutyryloxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
4-   [2-Acetyloxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-   [2-acetyloxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,

   4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung    
 EMI8.3 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
   (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung   
7-   [3- (3-Methyl-4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-   {3- [ 3-Methyl-4- (4-chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung    
 EMI9.2 
 verbindung   7- {3- [ 3-Methyl-4- (2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
8-   [ 3- (3-Äthyl-4-phenylpiperazinyl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
4-   [3- (3-Methyl-4-phenylpiperazinyl)

  -propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   1-Methyl-t3- (3-methyl-4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-[3-(2-methyl-4-phenylpiperazinyl)-propoyx]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7- [3-   (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-   {3- [4- (2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung    
 EMI9.3 
 dung
4-Äthyl-7-{3-[4-2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung      1, 4-Dimethyl-7- [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3,

   4-Dehydroverbindung   1-Benzyl-4-phenyl-7-   {3-[4-(2-chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
5- [2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
6-[2-Acetyloxy-3-(4-cycloheptylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-   [3- (4-Cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydrover-   bindung 
 EMI9.4 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

   (4-Cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung   
5-   [3- (4-Cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydrover-   bindung   4-Methyl-7- [3- (4-cyclohexylpiperazinyl)

   -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-6-   [2-methyl-3- (4-cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung      l- (2-Propinyl)-7- [4- (4-cyclohexylpiperazinyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung      6, 8-Dichlor-5- [ 3- (4-cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
5-   [2-Acetyloxy-3- (4-benzylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   6- [2-Hydroxy-3- (4-benzylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung 
 EMI10.1 
 [3- (4-Benzylpiperazinyl)-propoxy]-3,

   4-dihydrocarbostyril1-Methyl-7-   [2-methyl-3- (4-benzylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
1-Benzyl-7-   [3- (4-benzylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   4-Methyl-7-     [3- (4-benzylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-   [3- (4-benzylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Allyl-6-   [4- (4-benzylpiperazinyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   1- (2-Propinyl)-8- [2- (4-benzylpiperazinyl)-äthoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   6, 8-Dichlor-5- [3- (4-benzylpiperazinyl)

  -propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-   [2-Acetyloxy-3- (4-benzylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(1-Phenyläthyl)-piperazinyl]-propoyx}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Phenylbutyl)-piperazinyl]-propoyx}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung 
 EMI10.2 
 [4- (2-acetyloxyäthyl)-piperazinyl] -propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril7-{3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
8-{2-Methyl-3-[4-(2-acetyloxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
4-{3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Butyryloxybutyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,

  4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung l-Methyl-7- {3-[4-(2-acetyloxyäthyl)-piperaziyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
4-Phenyl-7- {3-[4-(2acetyloxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
7- {2-Hydroxy-3- [4-(2-acetyloxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 deren   3, 4-Dehydroverbindung  
5-   {2-Acetyloxy-3- [4- (2-hydroxyäthyl)-piperazinyl] -propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung     7- {3- [4- (2-Hydroxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3,   4-Dehy-   droverbindung   7- {3-[ 4- (4-Hydroxybutyl) -piperazinyl] -propoxy} -3,

   4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   7- {3- [4- (l-Hydroxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydroearbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung   4- (2- [4- (2-Hydroxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7- {3-   [4- (2-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung      7- {2-Hydroxy-3- [4- (2-hydroxyäthyl)-piperazinyl] -propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
5-   [3- (4-Benzoylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbin-   dung
7-[2-Acetyloxy-3-(4-benzoylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,

   4-Dehydroverbindung
7- [3-(4-Benzoylpiperazinyl)-propoyx]-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbin-   dung 
 EMI11.1 
 verbindung
4-Phenyl-7-[3-(4-benzoylpiperazinyl)-propoyx]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-(2-Propinyl)-5-[2-(4-benzoylpiperazinyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5- [4-(4-benzoylpiperazinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung 
 EMI11.2 
 [3- (4-Acetylpiperazinyl) -propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril8- [2-Acetyloxy-3-(4-acetylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7- [3-(4-acetylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-   [3- (4-acetylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3,

   4-Dehydroverbindung 
 EMI11.3 
 dung   l-Methyl-     [4- (4-propionylpiperazinyl)-butoxy]-3, 4-dihydroearbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
8-Brom-5-   [3- (4-acetylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7- [3-(4-Phenylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoyx]-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung    
 EMI11.4 
   3- (4-Phenylhexahydro-1, 4-diazepin-1-yl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung   
5- [3-(4-Phenylhexahydlro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
4-[4-(4-Phenylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)-btoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
7-   {3- [ 4- (2-Methoxyphenyl)

   -hexahydro-1, 4-diazepin-1-yl ] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
 EMI12.1 
   {2- [4- (4-ChlorphenyI)-hexahydro-l, 4-diazepin-l-yl]-äthoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril3, 4-Dehydroverbindung   
7-   [ 2-Hydroxy-3- (4-phenylhexahydro-1, 4-diazepin-1-yl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
5- [2-Methyl-3-   (4-phenylhexahydro-1, 4-diazepin-1-yl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
1-Methyl-7-   [ 3- (4-phenylhexahydro-1, 4-diazepin-1-yl) -propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
1-Benzyl-7-   [ 3- (4-phenylhexahydro-l, 4-diazepin-1-yl) -propoxy ] -3,

   4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung     4-Phenyl-7-   [3-   (4-phenylhexahydro-1, 4-diazepin-l-yl)-propoxy ] -3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
8-Chlor-5-[3-(-phenylhexahydro-1,4-diazepin-1-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
7- {2-Hydroxy-3-   [4- (4-chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung   
6-Chlor-7- {2-hydroxy-3-   [4- (2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3, 4-Dehydroverbindung  
4-Methyl-7-   [2-hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren   3,

   4-Dehydroverbindung   
6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoyx]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
5-{2-[4-(-Methylphenyl)-piperazinyl]-äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
8-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Methylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
6-Chlor-7- [3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung 
 EMI12.2 
 verbindung
7-{3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,

   4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Allyl-7-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Hexyl-7-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril   und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(3-Fluorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydro- 

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 verbindung
5-{3-[4-(2-Fluorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Fluorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,

  4-dihydrocarbostyril und deren 3, 4-Dehydroverbindung
5- {3- [4-(3-Fluorphenyl)-piperazinyl}-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazinyl]-propoyx}-3,4-dihydrocarbostyril und deren   3, 4-Dehydroverbindung.    
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 
 EMI13.3 
 stoff, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   R'X' (lIla) R'X' (IIIb) (R6) 0 (IIIb')    oder 
 EMI13.4 
 worin    R s, R 6, R 7 und   q die oben angegebene Bedeutung besitzen und jeder der Reste X', X'   und X4 4 ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbin-   
 EMI13.5 
 (IV) (V) worin R3b eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder die   3, 4,

   5-Trimethoxybenzoylgruppe     und X2 2 ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung   der allgemeinen Formel (I) mit, der Bedeutung von Wasserstoff für    RI in   eine Verbindung mit einer der übrigen Bedeutungen von   R übergeführt   wird, gewünschtenfalls ein erhaltenes Carbostyrilderi- 

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 vat zu einem   3, 4-Dihydrocarbostyrilderivat   hydriert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   in ein Säureadditionssalz übergeführt wird. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 erläutert werden. 



   Reaktionsschema 1 : 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 stoff-Bindung zwischen der 3- und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes und die Stellung der Seitenkette die vorher angegebene Bedeutung. Die   C-Alkylgruppe R   kann als Substituenten   auch eine Hydroxygruppe oder eine C-Cycloalkylgruppe aufweisen. 



  Bei dem Reaktionsschema 1 kann man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II)   leicht erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 EMI15.1 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI15.2 
 umsetzt. Weiterhin kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch katalytische Reduktion und Debenzylierung einer der allgemeinen Formel (I), in welcher B eine Benzylgruppe bedeutet, entsprechenden Verbindung. 



   Die Debenzylierungsreaktion kann unter ähnlichen Bedingungen wie bei einer üblichen katalytischen Reduktion durchgeführt werden. So kann die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, ein niedriger Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äthylacetat, Essigsäure, Toluol, Xylol od. dgl. Beispiele für bei dieser Reaktion verwendbare Katalysatoren sind Palladium auf Kohle, Palladiumschwarz, Platin, Raney-Nickel u. dgl. Die Debenzylierung wird bei einem Druck zwischen 1 bis 30 bar, vorzugsweise 1 bis 3 bar, bei Raumtemperatur bis   100 C,   vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 60 C, während 30 min bis 6 h durchgeführt.

   Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   (lIla)   kann in Abwesenheit oder in 
 EMI15.3 
 werden. Als inertes Lösungsmittel kann man einen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol, Dimethyläther u. dgl., einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol   u. dgl.,   einen niedrigen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropanol u. dgl., oder ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd   u. dgl.   verwenden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt.

   Die bei der Umsetzung verwendete basische Verbindung kann aus einer grossen Vielzahl bekannter basischer Verbindungen wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, einem tertiären Amin wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin oder Chinolin ausgewählt werden. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines Alkalijodids wie Kaliumjodid oder Natriumjodid als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt werden.

   Das Verhältnis der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (11) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (III) bei der obigen Umsetzung unterliegt keiner besonderen Beschränkung und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden, jedoch ist es im allgemeinen wünschenswert, die letztere äquimolar oder im Überschuss, vorzugsweise äquimolar bis zu der 5fachen molaren Menge der ersteren Verbindung, insbesondere äquimolar bis zum 1, 2fachen der molaren Menge der ersteren Verbindung, zu verwenden.

   Weiterhin können bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   (IIIb)   die gleichen Reaktionsbedingungen angewendet werden wie bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel   (Ia)   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (V), wie dies im folgenden Reaktionsschema 2 gezeigt wird. 



   Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der all- 

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 gemeinen Formel (IIIc) wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem geeigneten inerten Lösungsmittel vorgenommen. Beispiele für solche inerte Lösungmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol u. dgl., niedrige Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol   u. dgl.,   Pyridin, Aceton, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoryltriamid u. dgl. Beispiele für basische Kondensierungsmittel sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhy- 
 EMI16.1 
 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (IIIc) wird in wenigstens der äquimolaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel   (II),   vorzugsweise in der äquimolaren bis 3fachen molaren Menge der letzteren, verwendet. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur bis 180 C, vorzugsweise bei 100 bis 1500C während 3 bis 30 h vorgenommen werden. 



   Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin    R'eine Alkanoyloxygruppe   mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine   3, 4, 5-Trimethoxybenzoyloxygruppe   ist, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema 2 herstellen. 



   Reaktionsschema 2 
 EMI16.2 
 
 EMI16.3 
 (CH2) q3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes und die Stellung der Seitenkette 
 EMI16.4 
 die vorher angegebene Bedeutung haben. 



   Man kann somit eine Verbindung der allgemeinen Formel   (I'b) gemäss   der Erfindung herstellen, indem man ein Hydroxyalkoxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (I'a) mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formeln (IV) oder (V) umsetzt. 



   Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (IV) oder (V) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels und in Gegenwart oder in Abwesenheit einer geeigneten basischen Verbindung erfolgen. 



  Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. 

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   Als Lösungsmittel kann bei der obigen Reaktion ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, ein Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, Aceton, Pyridin, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid   u. dgl.   verwendet werden. Als basische Verbindung kann bei der oben erwähnten Umsetzung ein tertiäres Amin wie Triäthylamin oder Pyridin, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Natriumhydrid   u. dgl.   verwendet werden. 



   Das Verhältnis der Menge der Verbindung der allgemeinen Formeln (IV) oder (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'a) kann so sein, dass die erstere in einer wenigstens äquimolaren Menge der letzteren, vorzugsweise in einer äquimolaren bis zur 5fachen molaren Menge der letzteren verwendet wird. Die obige Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur bis   150oC,   vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur und   100 C   mehrere Stunden, bis zu 15 h durchgeführt. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können leicht in die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren überführt werden. Beispiele für solche Säuren sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff- 
 EMI17.1 
 dünnung, Umkristallisieren, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie isoliert und gereinigt werden. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen schliessen auch die optischen Isomeren ein. 



   Als Antihistaminmittel und Mittel zur Kontrolle des Zentralnervensystems können die Verbindungen der Formel   (I)   in Form von pharmazeutischen Präparaten zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet werden. Die verwendeten Träger hängen von der Art des pharmazeutischen Präparats ab und schliessen Verdünnungsmittel und Exzipientia, wie Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallsmittel, oberflächenaktive Stoffe und Gleitmittel ein. 



   Hinsichtlich der Verabreichungseinheiten bestehen keine besonderen Beschränkungen und die Verbindungen können in jeder gewünschten Einheitsform als Antihistaminmittel und Mittel zur Kontrolle des Zentralnervensystems verwendet werden. Typische Einzeldosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionspräparate (Lösungen und Suspensionen) und Salben.

   Für die Formgebung zu 
 EMI17.2 
 line Cellulose oder Kieselsäure, Bindemittel wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfache Sirupe, Glukose, Stärkelösungen, Gelatinelösungen, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmittel wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-Agarpulver, Laminalien-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke, Lactose, Zerfallsinhibitoren wie Rohrzucker, Stearin, Kokosnussbutter, hydriertes Öl, Absorptionsbeschleuniger wie quaternäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel wie Glycerin oder Stärke, Absorptionsmittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, colloidale Kieselsäure, Gleitmittel wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver,

   Polyäthylenglykol und festes Polyäthylenglykol. 



   Zur Verformung zu Pillen können die hiefür bekannten Träger, z.   B.   Exzipientia wie Glucose, Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talk, Bindemittel wie gepulvertes Gummi arabicum, gepulvertes Traganth, Gelatine und Äthanol, Zerfallsmittel wie Laminarien und Agar-Agar verwendet werden. Tabletten können mit üblichen Überzugsmaterialien wie Zucker, Gelatineüberzügen oder mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden, wobei auch einfache, doppelte oder vielschichtige Überzüge vorgesehen werden können. 



   Suppositorien werden unter Verwendung von auf diesem Gebiet bekannten Trägern,   z. B.   Poly- äthylenglykol, Kokosnussbutter, höheren Alkoholen, Estern von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetischen Glyceriden hergestellt. 



   Injizierbare Präparate, Lösungen und Suspensionen werden sterilisiert und sind vorzugsweise isoton zu Blut. Bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten können alle für solche Präpa- 

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 den. In diesem Falle können die Präparate mit angemessenen Mengen an Natriumchlorid, Glukose oder Glycerin isoton gemacht werden. Ausserdem können den gewünschten Präparaten erforderlichenfalls die üblichen Lösungsmittel, Puffer, Analgesierungsmittel, Konservierungsmittel und ebenso auch farbgebende Mittel, Duftstoffe, Geschmacksstoffe, Süssstoffe und andere Arzneimittel zugesetzt werden. 



   Für die Herstellung von Pasten oder Cremen werden die für dieses Gebiet bekannten Verdünnungsmittel wie weisse Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivat, Polyäthylenglykol, Silikone und Bentonit verwendet. 



   Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   oder eines Säureadditionssalzes hievon, die in den Antihistaminmitteln oder in den Mitteln für die Kontrolle des Zentralnervensystems enthalten sind, ist nicht besonders beschränkt und beträgt vorzugsweise 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Präparat. 



   Die erwähnten Antihistaminmittel und Mittel zur Kontrolle des Zentralnervensystems können ohne Beschränkung für den jeweiligen Zweck in den verschiedenen Formen angewendet werden. 



  Zum Beispiel kann man Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral und injizierbare Präparate intravenös einzeln oder mit Injektionstransfusionen wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen oder erforderlichenfalls intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreichen. 



   Die Dosis der Antihistaminmittel und Mittel zum Steuern des Zentralnervensystems wird je nach der Verwendung, dem Zweck und den Bedingungen und Symptomen gewählt, wobei im allgemeinen das pharmazeutische Präparat 3- bis 4mal täglich bei einer täglichen Wirkstoffmenge von 40   tig   bis 2 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. 
 EMI18.2 
 
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg gesamt 200 mg Beispiel für die Herstellung von Tabletten (2) 
 EMI18.3 
 
Maisstärke 130 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 42 mg gesamt 200 mg 
Die Tabletten werden aus den obigen Bestandteilen nach üblichen Verfahren hergestellt. 



   Nachfolgend werden die Ergebnisse von pharmakologischen Prüfungen erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen gebracht. 



     (I)   Prüfung auf Antihistaminwirkung
Zur Bestimmung der Antihistaminwirkung einer Verbindung in vitro wird ein Verfahren angewendet, bei dem ein ausgeschältes Ileum eines Meerschweinchens verwendet wird. 



   Ein männliches Meerschweinchen mit 300 bis 500 g Körpergewicht wird durch Ausbluten getötet. Ein Stück Ileum einer Länge von 15 cm wird aus der ileozäkalen Region ausgeschält und 
 EMI18.4 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

    8NaHCO,     0, 065   g   NaH2 P04. 2H2 0 und 0, 2135   g   MgCl ;,. 6H O   und Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 1000 ml) getaucht. Dann wird das Ileumgewebe zu Längen von 2, 5 bis 30 cm geschnitten und in einem Organbad, das mit 30 ml Tyrode's Lösung gefüllt ist, suspendiert.

   Das Organbad wird auf einer Temperatur von 36 C gehalten, wobei durch das Bad ein Mischgas aus 5%   CO   und 95%   0 2   geblasen   wird. 10   min nach dem Einblasen setzt man dem Bad   zum   Histamin zu, um die Sensitivität des Gewebes zu messen, wobei man eine Reaktionskurve (Kontrolle) hinsichtlich der Dosierung von Histamin erhält. Sobald die Dosierung der Histaminreaktionskurve (Kontrolle) konstant wird, gibt man   10-6   g/ml der zu prüfenden Verbindung zu dem Bad und weiterhin gibt man 5 min später Histamin zu, um eine Dosierungs-Reaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion des Ileums wird über ein isotones Übertragungsgerät (TD-112S, hergestellt von Nihon Koden) aufgezeichnet.

   Die Antihistaminwirkung der geprüften Verbindung wird als   pA 2 -Wert   nach der "Van Rossam"-Methode (J. M. Van Rossam : Arch. Inst. Pharmacodyn., 143,299 [1963]) ausgedrückt,   u. zw.   so, dass die maximale Retraktion des Ileums, wie sie durch Histamin bewirkt wird, in der Kontrollkurve 100% ist. 



   Die Ergebnisse werden in Tabelle I gezeigt. 



   Geprüfte Verbindungen (Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen Nr. 1 bis 39). 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> Name <SEP> der <SEP> Verbindungen
<tb> 1 <SEP> 5- <SEP> [2-Hydroxy-3- <SEP> (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, <SEP> 4-di- <SEP> 
<tb> hydrocarbostyril. <SEP> Monohydrochlorid <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 7-[2-Hydroxy-3- <SEP> (4-phenylpiperazinyl) <SEP> -propoxy] <SEP> -3, <SEP> 4-di- <SEP> 
<tb> hydrocarbostyril. <SEP> Monohydrochlorid
<tb> 3 <SEP> 8-Chlor-5- <SEP> {2-hydroxy-3- <SEP> [4- <SEP> (4-chlorphenyl)-piperazinyl]- <SEP> 
<tb> - <SEP> propoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril. <SEP> Monohydrochlorid
<tb> 4 <SEP> 6,8-Dichlor-5-[2-hydlroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy] <SEP> -3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril. <SEP> Monohydrochlorid <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 5-[4-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril. <SEP> Dihydrochlorid <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.

   <SEP> Dihydrochlorid <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril. <SEP> Monohydrochlorid
<tb> 8 <SEP> 1-Benzyl-5-[2-hydlroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoyx]-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril. <SEP> Monohydrochlorid
<tb> 9 <SEP> l-Methyl-S- <SEP> [3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.

   <SEP> Monohydrochlorid
<tb> 10 <SEP> 5- <SEP> {4-[4-(4-Methylphenyl)-piperazinyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
<tb> 11 <SEP> 1-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]-
<tb> - <SEP> propoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 1-Benzyl-7- <SEP> [3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydro
<tb> carbostyril
<tb> 13 <SEP> 4-Methyl-7- <SEP> [3- <SEP> (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril
<tb> 14 <SEP> 7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI20.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Name <SEP> der <SEP> Verbindungen
<tb> 15 <SEP> 7- <SEP> {3- <SEP> [4- <SEP> (4-Methylphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril
<tb> 16 <SEP> 7- <SEP> {3- <SEP> [4- <SEP> (4-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,

   <SEP> 4-dihydrocarbostyril
<tb> 17 <SEP> 7- <SEP> {3-[ <SEP> 4- <SEP> (2-Methoxyphenyl) <SEP> -piperazinyl} <SEP> -propoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-di- <SEP> 
<tb> hydrocarbostyril
<tb> 18 <SEP> 7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril. <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 19 <SEP> 8-[3- <SEP> (4-Phenylpiperazinyl) <SEP> -propoxy]-3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril
<tb> 20 <SEP> 5- <SEP> [2-Acetyloxy-3- <SEP> (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, <SEP> 4-di- <SEP> 
<tb> hydrocarbostyril
<tb> 21 <SEP> 5- <SEP> [2- <SEP> (3, <SEP> 4, <SEP> 5-Trimethoxybenzoyloxy)-3- <SEP> (4-phenylpiperazinyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> propoxy]-3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 7- <SEP> {3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-carbostyril.

   <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 23 <SEP> 1- <SEP> (2-Propinyl)-7- <SEP> [3- <SEP> (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, <SEP> 4-di- <SEP> 
<tb> hydrocarbostyril. <SEP> Dihydrochlorid <SEP> 
<tb> 24 <SEP> 7- <SEP> {3-[4-(3-Fluorphenyl)-piperazinyl]-propoyx}-3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril
<tb> 25 <SEP> 7- <SEP> [2-Methyl-3- <SEP> (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> 
<tb> carbostyril
<tb> 26 <SEP> 4- <SEP> [3- <SEP> (4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril
<tb> 27 <SEP> 4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril
<tb> 28 <SEP> 6-Chlor-8-brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-
<tb> - <SEP> dihydrocarbostyril. <SEP> Dihydrochlorid <SEP> 
<tb> 29 <SEP> 7-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril.

   <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 30 <SEP> 5-[ <SEP> [3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
<tb> 31 <SEP> 5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
<tb> 32 <SEP> 5- <SEP> {3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril
<tb> 33 <SEP> 5-(3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
<tb> 34 <SEP> 5- <SEP> [3- <SEP> (4-Acetylpiperazinyl)-propoxy]-3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril
<tb> 35 <SEP> 5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI21.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Name <SEP> der <SEP> Verbindungen
<tb> 36 <SEP> 6-[3- <SEP> (4-Phenylpiperazinyl) <SEP> -propoxy]-carbostyril <SEP> 
<tb> 37 <SEP> 7- <SEP> [3- <SEP> (4-Phenylpiperazinyl)

  -propoxy]-carbostyril <SEP> 
<tb> 38 <SEP> 1-Hexyl-7-[3- <SEP> (4-phenylpiperazinyl) <SEP> -propoxy]-3, <SEP> 4-dihydr0- <SEP> 
<tb> carbostyril. <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 39 <SEP> 7- <SEP> {3-[4-(3-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoyx}-3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril
<tb> 
 Tabelle I 
 EMI21.2 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte <SEP> Geprüfte
<tb> Verbindung <SEP> Verbindung
<tb> Nr. <SEP> pA <SEP> Nr.

   <SEP> pA <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 8, <SEP> 08 <SEP> 21 <SEP> 9, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> 22 <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 8, <SEP> 31 <SEP> 23 <SEP> 9, <SEP> 23 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 8, <SEP> 95 <SEP> 24 <SEP> 9, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 8, <SEP> 87 <SEP> 25 <SEP> 9, <SEP> 21 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 9, <SEP> 34 <SEP> 26 <SEP> 8, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP> 27 <SEP> 9, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 10, <SEP> 80 <SEP> 28 <SEP> 9, <SEP> 64 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 10, <SEP> 58 <SEP> 29 <SEP> 8, <SEP> 57. <SEP> 
<tb> 



  10 <SEP> 8, <SEP> 90 <SEP> 30 <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 9, <SEP> 21 <SEP> 31 <SEP> 9, <SEP> 58 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 8, <SEP> 21 <SEP> 32 <SEP> 7, <SEP> 52 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 9, <SEP> 39 <SEP> 33 <SEP> 7, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 9, <SEP> 10 <SEP> 34 <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> 35 <SEP> 8, <SEP> 58 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 9, <SEP> 63 <SEP> 36 <SEP> 7, <SEP> 99 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 9, <SEP> 06 <SEP> 37 <SEP> 9, <SEP> 53 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> 8, <SEP> 66 <SEP> 38 <SEP> 8, <SEP> 93 <SEP> 
<tb> 19 <SEP> 7, <SEP> 99 <SEP> 39 <SEP> 9, <SEP> 74 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 8, <SEP> 91 <SEP> 
<tb> 
 (II) Anästhesie- und schlaferhöhende Wirkung (A) Die Anästhesie durch Halothan verstärkende Wirkung
Es wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 g vom ddy-Stamm verwendet. 



  Eine Versuchsgruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine wässerige Gummiarabikum-Suspension der zu prüfenden Verbindung (80 mg einer zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummiarabikum/100 ml physiologische   NaCl-Lösung)   wurde jeder Maus in einer Dosis von 80 mg der Prüfverbindung/kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 h nach der Verabreichung wurde jede Maus in eine Gasrespirationskammer   (13 x   13 x 24 cm) gegeben und Sauerstoffgas, enthaltend   4% Halothan (2-Brom-2-chlor-1, 1, 1-     - trifluoräthan)   wurde in die Kammer während 3 min in einer Menge von 2 l/min geblasen. Die anästhesierte Maus wurde aus der Kammer genommen, worauf die Zeit zwischen der Einleitung der Anästhesie bis zum Aufwachen gemessen wurde.

   Die Mäuse der Kontrollgruppe erhielten oral eine l% ige wässerige Lösung von Gummiarabikum in einer Dosis von 0, 1 ml/10 g Körpergewicht (Referenz : M. J. Turnbull und   J. W. Watkins :   Br. J. Pharmac., 58,27 bis 35 [1976]). 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



   Tabelle II (Dosis : 8 mg/kg) 
 EMI22.1 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte <SEP> Geprüfte
<tb> Verbindung <SEP> Zeit <SEP> Verbindung <SEP> Zeit
<tb> Nr. <SEP> (min) <SEP> Nr. <SEP> (min)
<tb> 1 <SEP> 9,3 <SEP> ¯ <SEP> 4,9 <SEP> 21 <SEP> 8,1 <SEP> ¯ <SEP> 3,9
<tb> 2 <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 22 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 7,9 <SEP> ¯ <SEP> 3,4 <SEP> 23 <SEP> 7,6 <SEP> ¯ <SEP> 4,2
<tb> 4 <SEP> 7,4 <SEP> ¯ <SEP> 2,7 <SEP> 24 <SEP> 11,6 <SEP> ¯ <SEP> 6,7
<tb> 5 <SEP> 16,9 <SEP> ¯ <SEP> 7,9 <SEP> 25 <SEP> 7,8 <SEP> ¯ <SEP> 3,3
<tb> 6 <SEP> 16,8 <SEP> ¯ <SEP> 6,2 <SEP> 26 <SEP> 8,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,7
<tb> 7 <SEP> 8,9 <SEP> ¯ <SEP> 2,4 <SEP> 27 <SEP> 7,8 <SEP> ¯ <SEP> 3,2
<tb> 8 <SEP> 7,m5 <SEP> ¯ <SEP> 3,3 <SEP> 28 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> ! <SEP> :

   <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 9,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,2 <SEP> 29 <SEP> 9,3 <SEP> ¯ <SEP> 4,4
<tb> 10 <SEP> 7,9 <SEP> ¯ <SEP> 3,7 <SEP> 30 <SEP> 7,9 <SEP> ¯ <SEP> 3,7
<tb> 11 <SEP> 6,8 <SEP> ¯ <SEP> 2,2 <SEP> 31 <SEP> 8,2 <SEP> ¯ <SEP> 3,9
<tb> 12 <SEP> 7,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,5 <SEP> 32 <SEP> 7,9 <SEP> ¯ <SEP> 3,1
<tb> 13 <SEP> 8,1 <SEP> ¯ <SEP> 2,7 <SEP> 33 <SEP> 7,4 <SEP> ¯ <SEP> 2,6
<tb> 14 <SEP> 7,5 <SEP> ¯ <SEP> 4,3 <SEP> 34 <SEP> 7,8 <SEP> ¯ <SEP> 3,4
<tb> 15 <SEP> 12,7 <SEP> ¯ <SEP> 3,5 <SEP> 35 <SEP> 8,2 <SEP> ¯ <SEP> 3,7
<tb> 16 <SEP> 11,4 <SEP> ¯ <SEP> 5,6 <SEP> 36 <SEP> 15,3 <SEP> ¯ <SEP> 3,1
<tb> 17 <SEP> 13,6 <SEP> ¯ <SEP> 5,2 <SEP> 37 <SEP> 13,1 <SEP> ¯ <SEP> 6,0
<tb> 18 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 38 <SEP> 
<tb> 19 <SEP> 9,3 <SEP> ¯ <SEP> 3,5 <SEP> 39 <SEP> 15,0 <SEP> ¯ <SEP> 2,9
<tb> 20 <SEP> 9,8 <SEP> ¯ <SEP> 3,7
<tb> 
 (B)

   Die Anästhesie durch Halothan verstärkende Wirkung
Es wird das gleiche Verfahren wie unter (II)- (A) beschrieben mit der Ausnahme angewendet, dass die Menge der oral verabreichten zu prüfenden Verbindung auf 4 Dosierungsstufen von 0, 5, 1, 2 und 4 mg/kg aufgeteilt wird, und die Beziehung zwischen der Dosis und dem Grad der anästhesieverstärkenden Wirkung gemessen wird. 



   Die Ergebnisse werden in Tabelle III gezeigt. 



   Tabelle III 
Anästhesieverstärkende Wirkung (min) 
 EMI22.2 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> 0 <SEP> ng/kg <SEP> 0,5 <SEP> ng/kg <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> 4 <SEP> mg/kg
<tb> Bezugsbeispiel
<tb> Haloperidol <SEP> 5,6 <SEP> ¯ <SEP> 3,1 <SEP> 5,3 <SEP> ¯ <SEP> 2,9 <SEP> 5,1 <SEP> ¯ <SEP> 2,5 <SEP> 9,3 <SEP> ¯ <SEP> 3,1 <SEP> 10,2 <SEP> ¯ <SEP> 3,7
<tb> Pantobarbital <SEP> 5,1 <SEP> ¯ <SEP> 3,5 <SEP> 5,3 <SEP> ¯ <SEP> 2,6 <SEP> 4,9 <SEP> ¯ <SEP> 3,5 <SEP> 6,3 <SEP> ¯ <SEP> 2,3 <SEP> 8,1 <SEP> ¯ <SEP> 3,1
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte <SEP> Verbindung
<tb> Verbindung <SEP> 5 <SEP> 4,9 <SEP> ¯ <SEP> 2,5 <SEP> 5,2 <SEP> ¯ <SEP> 2,1 <SEP> 8,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,5 <SEP> 9,6 <SEP> ¯ <SEP> 4,1 <SEP> 12,7 <SEP> ¯ <SEP> 3,9
<tb> 6 <SEP> 5,5 <SEP> ¯ <SEP> 2,1 <SEP> 8,2 <SEP> ¯ <SEP> 2,6 <SEP> 10,3 <SEP> ¯ <SEP> 3,3 <SEP> 12,1 <SEP> ¯ <SEP> 4,

  2 <SEP> 16,6 <SEP> ¯ <SEP> 5,1
<tb> 7 <SEP> 4,8 <SEP> ¯ <SEP> 3,1 <SEP> 5,3 <SEP> ¯ <SEP> 2,5 <SEP> 7,4 <SEP> ¯ <SEP> 3,1 <SEP> 9,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,8 <SEP> 13,7 <SEP> ¯ <SEP> 4,7
<tb> 29 <SEP> 5,1 <SEP> ¯ <SEP> 2,6 <SEP> 5,6 <SEP> ¯ <SEP> 2,8 <SEP> 6,6 <SEP> ¯ <SEP> 3,1 <SEP> 8,3 <SEP> ¯ <SEP> 3,7 <SEP> 13,6 <SEP> ¯ <SEP> 4,9
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 (C) Durch Hexabarbital bewirkte schlafverstärkende Wirkung
Männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g wurden 24 h fasten gelassen. Eine Gruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine Suspension der zu prüfenden Verbindung in einer wässerigen Lösung von Gummiarabikum (0, 05 g der zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummiarabikum/100 ml physiologischer NaCl-Lösung) wurde oral in der in Tabelle IV erwähnten Dosis verabreicht. 1 h nach der Verabreichung wurden 0, 7% von Hexabarbital.

   Na-Salz Intraperitoneal in einer Dosis von 70 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Zeit zwischen der Schlafeinleitung bis zum Erwachen wurde gemessen, wobei   der."Aufricht-Reflex"als   Index verwendet wurde (Referenz : A. M. Hjort, De E. J. Beer und D. W. Fassett, J. Pharmac. Exptl. Ther., 63, 421 [1963]). 



   Tabelle IV 
 EMI23.1 
 
<tb> 
<tb> Dosis <SEP> Schlafzeit <SEP> (min)
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> (mg/kg) <SEP> (Mittel <SEP> ¯ <SEP> SD)
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte <SEP> Verbindung
<tb> Physiologische <SEP> Kochsalzlösung-36, <SEP> 52 <SEP> 10, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 43, <SEP> 76 <SEP> : <SEP> ! <SEP> :

   <SEP> 6, <SEP> 09 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 51, <SEP> 24 <SEP> 11, <SEP> 75
<tb> Verbindung <SEP> 6 <SEP> 2,0 <SEP> 54,11 <SEP> ¯ <SEP> 7,80
<tb> Verbindung <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 65, <SEP> 13 <SEP> 11, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 85, <SEP> 83 <SEP> 12, <SEP> 24 <SEP> 
<tb> Physiologische <SEP> Kochsalzlösung-32, <SEP> 14 <SEP> i <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP> 39, <SEP> 51 <SEP> 8, <SEP> 45 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 45, <SEP> 57 <SEP> 10, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 51, <SEP> 77 <SEP> : <SEP> ! <SEP> :

   <SEP> 6, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 17 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 56, <SEP> 92 <SEP> 6, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> Bekannte <SEP> Vergleichsverbindung
<tb> Physiologische <SEP> Kochsalzlösung <SEP> 35, <SEP> 07 <SEP> 4, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> Haloperidol <SEP> 4 <SEP> 43, <SEP> 01 <SEP> 19, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> Haloperidol <SEP> 8 <SEP> 46,83 <SEP> ¯ <SEP> 13,94
<tb> Haloperidol <SEP> 16 <SEP> 66,81 <SEP> ¯ <SEP> 14,32
<tb> 
 (III) Wirkung hinsichtlich der Kampflust einer Maus, die lange Zeit isoliert war
Einzelnte männliche Mäuse von ddy-Stamm mit 15 bis 20 g Körpergewicht wurden 1 Monat getrennt in Käfigen gehalten. Eine Versuchsgruppe bestand jeweils aus 10 Paaren von Mäusen.

   Jedes Mitglied eines Mäusepaares war so ausgewählt, dass, wenn eine Maus in den Käfig einer oder zweier anderer gegeben wurde, diese über 30 s ständig kämpften.   ED s -Werte   wurden berechnet, indem man die jeweils zu prüfende Verbindung jeder Gruppe der Mäuse verabreichte. Die Wirkung für die Inhibierung der Kampflust der geprüften Verbindungen wird als positiv bezeichnet, wenn die Maus das Kämpfen nur innerhalb 5 s während 1 min fortsetzt. Kämpfte die 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 Maus länger als 5 s, so wurden die Mäuse wieder getrennt, um die Anzahl verletzter Mäuse mässig zu halten (Referenz : C. Y. Yen,   R. L.   Stanger und N. Millman : Arch. Int. Pharmacodyn., 123,1979   [ 1959]).    



   Die Ergebnisse werden in Tabelle V gezeigt. 



   Tabelle V 
 EMI24.1 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte
<tb> Verbindung <SEP> EDs, <SEP> (mg/kg) <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte
<tb> Verbindung <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 28 <SEP> (0, <SEP> 63 <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 72) <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> (0, <SEP> 51 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 12) <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 52 <SEP> (0, <SEP> 78-3, <SEP> 53) <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 37 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> (0, <SEP> 22-1, <SEP> 38) <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 96 <SEP> (0, <SEP> 52-2, <SEP> 31) <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> 17 <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> (0, <SEP> 38-1, <SEP> 59) <SEP> 
<tb> Vergleichsverbindung <SEP> : <SEP> 
<tb> Diazepam <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> (4, <SEP> 04-18, <SEP> 6) <SEP> 
<tb> 
 (IV) Analgetische Wirkung
Es wurden männliche Mäuse von ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 15 bis 23 g verwendet.

   Eine Versuchsgruppe bestand aus 10 Mäusen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden oral nach dem in (II) beschriebenen Verfahren verabreicht. 50 min nach der Verabreichung wurden 0, 1 ml einer   0,6%gen   essigsauren, wässerigen Lösung/10 g Körpergewicht intraperitoneal injiziert. Bei den Mäusen, denen oral die Vergleichsverbindung (Haloperidol) verabreicht worden war, wird die Injektion 110 min nach der Verabreichung gegeben. Die Anzahl der Krümmungen nach 10 min werden 10 min aufgezeichnet, wobei die   EDs-Werte   der jeweiligen Verbindungen im Vergleich zu der Anzahl der Krümmungen bei der Kontrollgruppe gesetzt wurden (Referenz : R. Koster, M. Anderson und   E. I. Debber :   Fed. Proc., 18,412 [1959]). 



   Die Ergebnisse werden in Tabelle VI gezeigt. 



   Tabelle VI 
 EMI24.2 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> (mg/kg)
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 31 <SEP> (1, <SEP> 53-3, <SEP> 46) <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 37 <SEP> 1, <SEP> 52 <SEP> (0, <SEP> 71-3, <SEP> 15) <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 31 <SEP> 1,92 <SEP> (1, <SEP> 28-4, <SEP> 31) <SEP> 
<tb> Bekannte <SEP> Vergleichsverbindung
<tb> Haloperidol <SEP> 2,31 <SEP> (1,26-5,31)
<tb> 
 
 EMI24.3 
 gruppe bestand aus 10 Mäusen. 



   Orale Verabreichung :
Die zu prüfende Verbindung wurde in einer 1   Gew.-%   Gummiarabikum enthaltenden physiologischen   NaCl-Lösung   suspendiert. 



   Intravenöse Verabreichung : 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 Die zu prüfende Verbindung wurde in 50%iger wässeriger Propylenglykollösung gelöst. 



  Die Ergebnisse werden in Tabelle VII gezeigt. 



   Tabelle VII (LDso ) 
 EMI25.1 
 
<tb> 
<tb> Männliche <SEP> Mäuse <SEP> Weibliche <SEP> Mäuse
<tb> Oral <SEP> Intravenös <SEP> Oral <SEP> Intravenös
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 6 <SEP> 920 <SEP> 240 <SEP> 890 <SEP> 250
<tb> 7 <SEP> 1600 <SEP> 424 <SEP> 1650 <SEP> 432
<tb> 39 <SEP> 1206 <SEP> 310 <SEP> 1100 <SEP> 293
<tb> 17 <SEP> 898 <SEP> 218 <SEP> 860 <SEP> 216
<tb> 31 <SEP> 870 <SEP> 256 <SEP> 923 <SEP> 248
<tb> Bekannte <SEP> Verbindung
<tb> Diazepam <SEP> 59 <SEP> 58 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI25.2 
 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 ssend das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert.

   Der hiedurch erhaltene Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und das unumgesetzte Piperazin (welches in einem Überschuss verwendet wurde), welches in dem Reaktionsgemisch enthalten war, wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie entfernt, wobei der Ausfluss aus Äthanol unter Erhalt von 2, 4 g der vorstehend erwähnten Verbindung in Form farbloser Kristalle mit Fp. = 195 bis   196 C   umkristallisiert wurde. 



   (b) Herstellung von 8-Brom-5- {2-hydroxy-3-   [4- (2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-   - dihydrocarbostyril
2,5 g   8-Brom-5- (2-hydroxy-3-piperazinyl-propoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril,   2,0 g o-Bromanisol und 2, 0 g Triäthylamin wurden in 30 ml Dimethylformamid vermischt. Das hiedurch erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter einem Argongasstrom bei 120 bis   130 C   während 5 h erhitzt. 



  Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und zu dem hiedurch erhaltenen Rückstand wurden 30 ml einer 5%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben, wonach die organische Schicht mit Chloroform extrahiert wurde. Das Chloroform wurde destillativ entfernt und zu dem hiedurch erhaltenen Rückstand wurden 3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt, anschliessend wurden 20 ml Äthanol zugegeben und es wurde gerührt. Die beim Umkristallisieren aus Methanol-Äther-Äthanol erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 2, 1 g 89-Brom-5-{2-hydroxy3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit Fp. = 226 bis   228 C   erhalten wurden. 



   Beispiele 5 bis 15 : Ähnlich wie in Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten : 
 EMI26.1 
 
<tb> 
<tb> Kristallform <SEP> Schmelz-
<tb> (Umkristalli-punkt
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> sierungsmittel) <SEP> c <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 5- <SEP> [2-Hydroxy-3- <SEP> (4- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 241 <SEP> 
<tb> -phenylpiperazinyl)- <SEP> artige <SEP> Kristalle <SEP> 
<tb> - <SEP> propoxy] <SEP> -3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> (Wasser)
<tb> carbostyril. <SEP> Monohy- <SEP> 
<tb> drochlorid
<tb> 6 <SEP> 6- <SEP> [2-Hydroxy-3- <SEP> (4- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 223 <SEP> - <SEP> 224 <SEP> 
<tb> -phenylpiperazinyl)- <SEP> artige <SEP> Kristalle <SEP> 
<tb> - <SEP> propoxy]-3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> (Wasser) <SEP> 
<tb> carbostyril. <SEP> Monohydrochlorid.

   <SEP> 1/2 <SEP> Hydrat
<tb> 7 <SEP> 7- <SEP> {2-Hydroxy-3-[4- <SEP> (4- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 66 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> 
<tb> -chlorphenyl)-piper- <SEP> artige <SEP> Kristalle <SEP> 
<tb> azinyl] <SEP> -propoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-di- <SEP> (I <SEP> sopropanol) <SEP> 
<tb> hydrocarbostyril. <SEP> Monohydrochlorid. <SEP> Monohy- <SEP> 
<tb> drat
<tb> 8 <SEP> 8- <SEP> [2-Hydroxy-3- <SEP> (4- <SEP> farblose <SEP> 263
<tb> - <SEP> phenylpiperazinyl) <SEP> - <SEP> Kristalle <SEP> 
<tb> - <SEP> propoxy] <SEP> -3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> (Methanol- <SEP> 
<tb> carbostyril.

   <SEP> Monohy--Äther) <SEP> 
<tb> drochlorid
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI27.1 
 
<tb> 
<tb> Kristallform <SEP> Schmelz-
<tb> (Umkristalli-punkt
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> sierungsmittel <SEP>  C <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 6,8-Dichlor-5-[2-hy- <SEP> farblose <SEP> 251 <SEP> - <SEP> 253
<tb> droxy-3- <SEP> (4-phenylpi- <SEP> Kristalle. <SEP> 
<tb> perazinyl)-propoxy]- <SEP> (Wasser)
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbo- <SEP> 
<tb> styril.

   <SEP> Monohydrochlorid
<tb> 10 <SEP> 6-Chlor-7- <SEP> {2-hydroxy- <SEP> farblose <SEP> 183 <SEP> - <SEP> 184 <SEP> 
<tb> -3- <SEP> [4-(2-methoxyphenyl)- <SEP> Kristalle
<tb> -piperazinyl]-propoxy}- <SEP> (Äthanol)
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 1-Methyl-5-[2-hydroxy- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-phenylpiper- <SEP> artige <SEP> Kristalle
<tb> azinyl)-porpoxy]-3,4-di- <SEP> (Hexan-Benzol)
<tb> hydrocarbostyril
<tb> 12 <SEP> 1-Benzyl-5-[2-hydroxy- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 148 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-phenylpiper- <SEP> artige <SEP> Kristalle
<tb> aziyl)-propoxy]-3,4-di- <SEP> (Petroläther
<tb> hydrocarbostyril <SEP> Kp.

   <SEP> = <SEP> 60 <SEP> bis <SEP> 80 C)
<tb> 13 <SEP> 1-Allyl-5- <SEP> {2-hydroxy- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 123 <SEP> - <SEP> 124 <SEP> 
<tb> - <SEP> 3- <SEP> [4- <SEP> (4-methylphenyl)- <SEP> artige <SEP> Kristalle
<tb> -piperazinyl]-propoxy}- <SEP> (Ligroin-Benzol)
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 6- <SEP> [2-Hydroxy-3- <SEP> (4- <SEP> farblose <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 219
<tb> -phenylpiperazinyl) <SEP> - <SEP> Kristalle
<tb> - <SEP> propoyx]-carbostyril. <SEP> (Methanol)
<tb> . <SEP> 1/2 <SEP> Hydrat
<tb> 15 <SEP> 4-Methyl-7- <SEP> 2-hydroxy- <SEP> farblose <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 191
<tb> - <SEP> 3- <SEP> (4-phenylpiper- <SEP> Kristalle
<tb> azinyl)-propoxy]-carbo- <SEP> (Äthanolstyril. <SEP> Monohydro- <SEP> -Äther)
<tb> chlorid
<tb> 
 Beispiel 16 :

   
 EMI27.2 
 misch wurde unter verringertem Druck zur Entfernung von Hexamethylphosphoryltriamid und unumgesetzten Piperazin destilliert. Zu dem hiedurch erhaltenen Rückstand wurden 30 ml einer 5%igen wässerigen   NaHCO-Lösung   hinzugegeben und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und das Chloroform destillativ entfernt. Der hiedurch erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Erhalt von   1,   8   5-(3-Piper-   azinylpropoxy)-3,4-dihydrocabostyril mit Fp. = 192 bis   195 C   gereinigt. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 



   (a)-2 5 g   5-[   [3-(4-Benzylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und 0, 8 g 5% Pd-Kohle wurden zu 150 ml Isopropanol gegeben und es wurde katalytisch bei   60 C   während 5 h unter 3 Atmosphären Wasserstoffgasdruck reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die hiedurch erhaltene Mutterlauge wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ligroin-Benzol unter Erhalt von   4,   1 g 5-(3-Piperazinylpropoyx)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle mit Fp. = 195 bis 1960C umkristallisiert. 



     (b)   2,9 g 5- (3-Piperazinylpropoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril, 2,5 g o-Bromäthoxybenzol und 1, 5 g Natriumcarbonat wurden mit 80 ml n-Butanol vermischt und während 20 h am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.

   Anschliessend wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der hiedurch erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol unter Erhalt von   2,   2 g 5- {3- [4- (2-Äthoxyphenyl)-piperazinyl]-propoyx}-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit Fp. = 155 bis   156 C   umkristallisiert.

   
 EMI28.1 
 
 EMI28.2 
 
<tb> 
<tb> Kristallform <SEP> Schmelz-
<tb> (Umkristalli-punkt
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> sierungsmittel) <SEP>  C <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 7-[3- <SEP> (4-Phenylpiper- <SEP> gelbliche, <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 238
<tb> azinyl)-propoxy]-carbo-nadelartige
<tb> styril <SEP> Kristalle
<tb> (Methanol)
<tb> 18 <SEP> 7- <SEP> {3-[4- <SEP> (4-Methyl- <SEP> gelbliche, <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 150 <SEP> 
<tb> -phenyl) <SEP> -piperazinyl]- <SEP> nadelartige
<tb> - <SEP> propoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> Kristalle
<tb> carbostyril <SEP> (Äthanol)
<tb> 19 <SEP> 6-Brom-7- <SEP> [3- <SEP> (4-phenyl- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 258 <SEP> 
<tb> piperazinyl)-propoxy] <SEP> -artige <SEP> Kristalle
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbo- <SEP> (Methanolstyril.

   <SEP> Dihydrochlorid-Äther) <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 156 <SEP> - <SEP> 158
<tb> - <SEP> piperazinyl]-propoxy}-artige <SEP> Kristalle <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> (Äthanol) <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 7- <SEP> {3- <SEP> [4- <SEP> (2-Methoxy- <SEP> farblose, <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 137 <SEP> 
<tb> phenyll)-piperazinyl] <SEP> -puderartige <SEP> 
<tb> - <SEP> propoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> Kristalle
<tb> carbostyril <SEP> (Äthanol)
<tb> 22 <SEP> 7- <SEP> [4- <SEP> (4-Phenylpiper- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 123 <SEP> - <SEP> 124 <SEP> 
<tb> azinyl)-butoxy]-3,4-di- <SEP> artige <SEP> Kristalle
<tb> hydrocarbostyril <SEP> (Isopropanol)
<tb> 23 <SEP> I-Methyl-7-[3- <SEP> (4- <SEP> farblose <SEP> 204 <SEP> - <SEP> 207 <SEP> 
<tb> - <SEP> phenylpiperazinyl)

   <SEP> - <SEP> Kristalle <SEP> 
<tb> - <SEP> propoxy] <SEP> -3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> (Äthanol) <SEP> 
<tb> carbostyril. <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI29.1 
 
<tb> 
<tb> Kristallform <SEP> Schmelz- <SEP> 
<tb> (Umkristalli-punkt
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> siergrungsmittel) <SEP>  C
<tb> 24 <SEP> 1-Benzyl-7-[3-(4- <SEP> schwach <SEP> gelbliche <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 127
<tb> -phenylpiperazinyl) <SEP> - <SEP> nadelartige
<tb> - <SEP> propoxy] <SEP> -3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> Kristalle
<tb> carbostyril <SEP> (Äthanol)
<tb> 25 <SEP> 1-Allyl-7-[3- <SEP> (4- <SEP> farblose <SEP> 189-192 <SEP> 
<tb> -phenylpiperazinyl) <SEP> - <SEP> Kristalle
<tb> -propoyx]-3,4-dihydro- <SEP> (Äthanol)
<tb> carbostyril.

   <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 26 <SEP> 1-Propargyl-7-[3-(4- <SEP> schwach <SEP> gelbliche <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 216
<tb> -phenylpiperazinyl) <SEP> - <SEP> nadelartige
<tb> - <SEP> propoxy]-3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> Kristalle
<tb> carbostyril. <SEP> Dihydro- <SEP> (Methanol)
<tb> chlorid
<tb> 27 <SEP> 4-Methyl-7- <SEP> [3- <SEP> (4- <SEP> farblose <SEP> 260 <SEP> - <SEP> 165
<tb> -phenylpiperazinyl) <SEP> - <SEP> Kristalle
<tb> - <SEP> propoxy]-3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> (Methanolcarbostyril. <SEP> Dihydro <SEP> - <SEP> Äther)
<tb> chlorid. <SEP> Dihydrat
<tb> 28 <SEP> 7-{3-[4-(3,4,5-Tri- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 227 <SEP> 
<tb> methoxyphenyl <SEP> ) <SEP> -piper <SEP> - <SEP> artige <SEP> Kristalle <SEP> (Zersetzung)
<tb> azinyl}-propoxy}-3,4-di- <SEP> (Methanolhydrocarbostyril.

   <SEP> Di--Äthanol)
<tb> hydrochlorid
<tb> 29 <SEP> 7- <SEP> {3- <SEP> [4- <SEP> (3, <SEP> 4-Dimethoxy- <SEP> braune, <SEP> nadel- <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 147 <SEP> 
<tb> phenyl) <SEP> -piperazinyl]-artige <SEP> Kristalle
<tb> -propoxy}-3,4-dihydro <SEP> (Äthanol)
<tb> carbostyril
<tb> 30 <SEP> 7-[2-Methyl-3-(4- <SEP> farblose, <SEP> schup- <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 147 <SEP> 
<tb> -phenylpiperazinyl) <SEP> - <SEP> penartige
<tb> - <SEP> propoxy]-3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> Kristalle
<tb> carbostyril <SEP> (Methanol-
<tb> - <SEP> Wasser) <SEP> 
<tb> 31 <SEP> 8-Brom-6-ehlor-7- <SEP> [3- <SEP> (4- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 229 <SEP> - <SEP> 232 <SEP> 
<tb> -phenylpiperazinyl)- <SEP> artige <SEP> Kristalle <SEP> (Zersetzung)
<tb> - <SEP> propoxy]-3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> (Äthanol) <SEP> 
<tb> carbostyril.

   <SEP> Dihydrochlorid
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI30.1 
 
<tb> 
<tb> Kristallform <SEP> Schmelz-
<tb> (Umkristalli-punkt
<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> sierungsmittel) <SEP>  C <SEP> 
<tb> 32 <SEP> 5- <SEP> [3- <SEP> (4-Phenylhomopi- <SEP> farblose, <SEP> schup- <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 125 <SEP> 
<tb> perazinyl)-propoxy]-3, <SEP> 4- <SEP> penartige
<tb> - <SEP> dihydrocarbostyril <SEP> Kristalle
<tb> (Ligroin-Benzol)
<tb> 33 <SEP> 4-Methyl-7- <SEP> [3- <SEP> (4- <SEP> farblose <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 254
<tb> -phenylpiperazinyl)- <SEP> Kristalle <SEP> (Zersetzung)
<tb> - <SEP> propoxy]-carbostyril <SEP> (Methanol- <SEP> 
<tb> - <SEP> Äther <SEP> 
<tb> 34 <SEP> 7-{3-[3-Methyl-4-(4- <SEP> farblose <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 242
<tb> - <SEP> chlorphenyl) <SEP> -piper- <SEP> Kristalle <SEP> 
<tb> azinyl]-propoxy}-3,4-di- <SEP> (Äthanol)

  
<tb> hydrocarbostyril. <SEP> Di- <SEP> 
<tb> hydrochlorid
<tb> 35 <SEP> 4-Phenyl-7- <SEP> [3- <SEP> (4-phenyl- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 199 <SEP> 
<tb> piperazinyl)-propoxy]-artige <SEP> Kristalle
<tb> - <SEP> carbostyril <SEP> (Methanol) <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 5- <SEP> [3- <SEP> (4-Phenylpiper- <SEP> farblose <SEP> 262
<tb> azinyl)-propoxy]-3,4-di- <SEP> Kristalle <SEP> (Zersetzung)
<tb> hydrocarbostyril. <SEP> Mono- <SEP> (Methanolhydrochlorid <SEP> -Äther) <SEP> 
<tb> 37 <SEP> 6- <SEP> [2- <SEP> (4-Phenylpiper- <SEP> farblose <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 198
<tb> azinyl)-äthoxy]-3, <SEP> 4-di- <SEP> Kristalle
<tb> hydrocarbostyril. <SEP> Mono- <SEP> (Methanol- <SEP> 
<tb> hydrochlorid.

   <SEP> Mono- <SEP> -Äther)
<tb> hydrat
<tb> 38 <SEP> 7- <SEP> [3- <SEP> (4-Phenylpiper- <SEP> farblose, <SEP> nadel- <SEP> 213 <SEP> - <SEP> 215 <SEP> 
<tb> azinyl)-propoxy]-3,4-di- <SEP> artige <SEP> Kristalle
<tb> hydrocarbostyril. <SEP> Di- <SEP> (Methanol- <SEP> 
<tb> hydrochlorid. <SEP> 3/4 <SEP> Hydrat <SEP> -Äther) <SEP> 
<tb> 39 <SEP> 8- <SEP> [3- <SEP> (4-Phenylpiper- <SEP> farblose, <SEP> plätt- <SEP> 112 <SEP> - <SEP> 114 <SEP> 
<tb> azinyl-propoxy] <SEP> -3,4-di- <SEP> chenförmige
<tb> hydrocarbostyril <SEP> Kristalle
<tb> (Äthanol)
<tb> 
 
Beispiel 40 : 1, 0 g 4-Methyl-7-   [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril.

   Dihydrochlorid   und 0, 3 g Palladium-schwarz wurden in 200 ml Äthanol dispergiert und ein Wasserstoffdruck von
2 bar wurde bei Raumtemperatur aufrechterhalten, wobei die katalytische Reduktion bei 70 bis 800C während 8 h durchgeführt wurde. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde das Palla- dium-schwarz durch Filtration entfernt und die Mutterlauge zur Trockne konzentriert. Der Rück- stand wurde aus einem Gemisch Methanol-Äther unter Erhalt von 0, 6 g (Ausbeute   60%)   4-Methyl-7- 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 den mit 30 ml Aceton vermischt und es wurden weiter 12 ml Acetylchlorid hinzugegeben, wonach während 10 h unter Rückflussbedingungen erhitzt wurde. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde das ausgefallene Produkt durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen.

   Die hiedurch erhaltenen rohen Kristalle wurden in 80 ml Wasser aufgelöst, mit Ammoniak-Wasser wurde basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert, getrocknet und. das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Erhalt von 0, 5 g 
 EMI31.2 
 und 0,24 g Natriumhydrid wurden in 40 ml Xylol dispergiert und während 1 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wurde die Temperatur des Bades auf   130 C   abgesenkt und es wurden 1, 40 g   3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid   allmählich hinzugegeben, wobei während 8 h unter Rückflussbedingungen erhitzt wurde. Das Xylol wurde aus dem Reaktionsgemisch destillativ entfernt, der Rückstand dann in 80 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.

   Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rück- 
 EMI31.3 
 g 5- [2- (3, 4, 5-Trimethoxybenzoyloxy)-3- (4-phenyl-umkristallisiert. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zum Herstellen von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel EMI31.4 EMI31.5 <Desc/Clms Page number 32> EMI32.1 (worin R7 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist und q gleich ist 0, 1 oder 2) steht, wobei die Seitenkette der Formel EMI32.2 in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilgerüstes steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI32.3 worin R', R2, R4, X, l, m, n, Q und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes die oben angegebene Bedeutung besitzen und R 3a Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'X' (lIla) R6X' (IIIb)
    (R) 20 (IIIb') oder EMI32.4 EMI32.5 und X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Hydroxygruppe für R2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI32.6 3 b X 2(IV) (V) worin R3b eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder die 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylgruppe <Desc/Clms Page number 33> und X2 ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R'in eine Verbindung mit einer der übrigen Bedeutungen von R'übergeführt wird, gewünschtenfalls ein erhaltenes Carbostyrilderivat zu einem 3,
    4-Dihydrocarbostyrilderivat hydriert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt wird. EMI33.1 carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7- {3-[ 4- (3-Chlorphenyl) -piperazinyl] -propoxy} -3, 4-dihydro- carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7- {3- [4- (2-Fluorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydro- carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7- [3- (4-Phenylpiperazinyl)-propoxy]-carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7-t3- [4- (2-Äthoxyphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydro- carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 1-Methyl-7- [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydro- carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7- [4- (4-Phenylpiperazinyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird. EMI33.2 oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7- {3- [4- (2-Chlorphenyl)-piperazinyl]-propoxy}-3, 4-dihydro- carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7- [2-Hydroxy-3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy] -3, 4-dihydro- carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird. EMI33.3 oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7- {3- [ 4- (2-Methoxyphenyl) -piperazinyl] -propoxy} -carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird. EMI33.4 carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 7- [3- (4-Benzylpiperazinyl)-propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
    17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender EMI33.5 <Desc/Clms Page number 34>
    18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte 1-Benzyl-5- [3- (4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3, 4-dihydro- carbostyril oder ein Säureadditionssalz hievon hergestellt wird.
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