AT366038B

AT366038B - Verfahren zur herstellung von neuen verbindungen

Info

Publication number: AT366038B
Application number: AT413280A
Authority: AT
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1978-04-21
Filing date: 1980-08-12
Publication date: 1982-03-10
Also published as: ATA413280A

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen antibakteriellen Verbindungen, insbesondere einer Klasse von Estern, die antibakterielle Wirksamkeit gegen bestimmte Gram-positive und Gram-negative Organismen aufweisen und weiterhin Antimycoplasmawirksamkeit besitzen. Diese Verbindungen sind daher bei der Behandlung von Infektionen bei Menschen und Tieren geeignet. 



   In der europäischen Patentanmeldung 76300530. 9 ist die Verbindung der Formel 
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 geoffenbart, die aus dem Bakterium Pseudomonas fluorescens gewonnen werden kann. Die Verbindung der Formel (I) mit der trisubstituierten Doppelbindung in der E-Konfiguration wird als "Pseudomonsäure C" bezeichnet. Es wurde nun gefunden, dass der Allylcarbonsäureteil dieses Moleküls zur Herstellung anderer veresterter Derivate verwendbar ist, die ebenfalls antibakteriell wirksam sind. 



   Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff, ein salzbildendes Ion oder ein esterbildender Rest ist, mit der Massgabe, dass R eine andere Bedeutung als   (CHi)JaCOH   hat. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (II) weisen eine trisubstituierte Doppelbindung auf und können daher sowohl in der E   (natürlichen) - als   auch der Z (oder 
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 Da jedoch Pseudomonsäure C die trisubstituierte Doppelbindung in der E-Konfiguration aufweist, wird vorzugsweise das entsprechende Isomere der Verbindung (II) verwendet. 
 EMI1.4 
 
Die disubstituierte Doppelbindung in der Verbindung (II) ist in der trans-Konfiguration. 



   Wenn die Gruppe R ein salzbildender Rest ist, können die Salze pharmazeutisch annehmbar sein, müssen dies jedoch nicht sein, da die Hauptverwendung einer Verbindung (II), worin R eine andere Bedeutung hat als ein esterbildender Rest, diejenige eines Zwischenprodukts ist. Geeignete Salze der Verbindung (II) sind Metallsalze, z. B. Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze, wie das Natrium-oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Kalzium- oder Magnesiumsalz, und Ammonium-oder substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise jene mit nied.

   Alkylaminen, wie Triäthylamin,   Hydroxy-nied. alkylaminen.   wie 2-Hydroxyäthylamin,   Bis- (2-hydroxyäthyl)-amin   oder   Tari-(2-     hydroxyäthyl)-amin, Cycloalkylaminen,   wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthylpiperidin, N-Benzyl-ss-phenäthylamin, Dehydroabietylamin, N,   N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,   oder Basen vom Pyridintyp, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin. 

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    C 1-2, -Alkyl, C2-. -Alkenylc)   Aryl, d) Heterocyclyl. 



  Der   Ausdruck "Aryl" umfasst   Phenyl und Naphthyl, gegebenenfalls bis zu 5fach substituiert 
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 Eine geeignete substituierte Alkylgruppe für die Gruppe R weist die Formel 
 EMI2.3 
 auf, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 oder 9 bis 20 ist und R'Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares salzbildendes Ion oder    C'-6 -Alkyl   darstellt. 



   Eine weitere Unterklasse von Estern der Formel (II) sind jene Verbindungen, worin die Gruppe R die Formel 
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 aufweist, worin n 0 oder 1 bis 20,   R'C-Alkyl   und Q Phenyl, C1-6-Alkyl, C3-7 - Cycloalkyl, C -Alkoxycarbonylmethyl, Benzyl, Trifluormethylbenzyl oder Halogenbenzyl bedeuten. 



   Vorzugsweise bedeuten in Formel (IIIA) n 0 oder 1 bis 3, R'Methyl und Q Phenyl, Methyl, Isopropyl. n-Hexyl, Cyclohexyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyl oder 3-Trifluormethylbenzyl. 



   Somit kann die Gruppe R in der Verbindung (II) beispielsweise    C 1 6 -Alkyl,   insbesondere Methyl, Äthyl, n-oder Isopropyl, n-, sek., Iso- oder tert.Butyl; halogen-(C1-6)alkyl. wie Tri- 
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 methyl, 2-Hydroxyäthyl ; Phenyl ; substituiertes Phenyl ; Benzyl oder eine Gruppe der Formel (III) sein, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist. 
 EMI2.6 
 



   Weitere spezifische Beispiele der Gruppe R sind C    7¯"-Alkyl,   wie Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl ; Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxycarbonylmethyl,   2-Methoxycarbonyläthyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonyl-n-butyl, 5-Methoxycarbonyl-    -n-pentyl, 6-Methoxycarbonylhexyl, 7-Methoxycarbonyl-n-heptyl. 10-Methoxycarbonyldecyl, Carbamoylmethyl, Benzyl, 2,4,6-Trichlorphenyl. Pentachlorphenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m-oder p-Methoxycarbonylphenyl, 2-oder 3-oder 4-Pyridyl, Prop-2-inyl, 2-Dialkylaminoäthyl oder 3-Meth-   oxycarbonylprop-2-enyl.   



   Die Ester der Monsäure C, d. h. Verbindungen   (II),   worin R ein esterbildender Rest ist, weisen antibakterielle Wirksamkeit auf. Sie besitzen eine besonders starke Wirksamkeit gegen Haemophilus influenzae, Neisseria catarrhalis und Mycoplasma sp. und sind daher wertvoll bei der Behandlung von   Atmungs- und   Geschlechtskrankheiten sowie von mycoplasmainduzierten Erkrankungen von Menschen und Tieren. 



   Bei Menschen sind die Infektionen, gegen welche Ester der Monsäure C besonders verwendbar sein können,   Geschlechtskrankheiten.   Da die Struktur nicht die eines   ss-Lactamantibiotikums   

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 ist, sind die Verbindungen gegen   ss-lactamaseproduzierende   Stämme von   N.   gonorrhoeae wirksam, gegen welche Standardbehandlungen wie mit   Penicillin-und Cephalosporinantibiotika   nicht nützlich wären. Ester der Monsäure C können auch bei der Behandlung von Atmungsinfektionen, wie chronischer Bronchitis und bakterieller Meningitis, nicht spezifischer Urethritis und Pneumonie wirksam sein.

   Bei Tieren können sie im allgemeinen als Wachstumsförderer oder zur Behandlung von Mastitis bei Rindern und zur Behandlung von Mycoplasmainfektionen bei Tieren, wie Truthähnen, Hühnern und Schweinen, verwendet werden. 



   Die Ester der Monsäure C sind auch besonders nützlich bei der Behandlung von Pneumonie bei Tieren, wie Schweinen, Kälbern und Schafen, da sie auch gegen das Bakterium Pasteurella multocida wirksam sind, das oft bei dieser Krankheit Atmungskomplikationen hervorruft. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die eine Verbindung der Formel (II), worin R ein esterbildender Rest ist, zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinär annehmbaren Träger oder Exzipienten enthalten. 



   Die Zusammensetzungen können für die Verabreichung auf jede Weise formuliert werden, was von der zu behandelnden Krankheit abhängt. So können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten oder flüssigen Präparaten, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, sein. 



   Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einheitsdosisform sein und herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit. Tragant oder Polyvinylpyrrolidon ; Füllstoffe,   z. B. Lactose, Zucker,   Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin ; Tablettenschmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Kieselerde ; Desintegriermittel,   z. B. Kartoffelstärke ;   oder annehmbare Netzmittel. wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis überzogen werden.

   Orale flüssige Präparate können beispielsweise in Form von wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren sein oder als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder einem andern geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Additive, wie Suspendiermittel. z. B. Sorbit, Sirup, Methylzellulose, Glucosesirup, Gelatine, hydrierte essbare Fette ; Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi ; nichtwässerige Träger (die essbare Öle einschliessen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl. ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglykol oder   Äthylalkohol ; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder   Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und gegebenenfalls Aroma- oder Farbstoffe enthalten. 



   Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid. 



   Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen unter Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung und eines sterilen Trägers, vorzugsweise Wasser, hergestellt. Die Verbindung kann je nach dem Träger und der angewendeten Konzentration im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für die Injektion gelöst und durch Filtern sterilisiert werden, bevor die Lösungen in eine geeignete Phiole oder Ampulle eingefüllt und verschlossen werden. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, im Träger gelöst sein. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in die Phiole gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.

   Das trockene, gefriergetrocknete Pulver wird dann in der Phiole verschlossen. Parenterale Suspensionen werden praktisch auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung im Träger suspendiert wird anstatt darin gelöst zu werden, und die Sterilisierung nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, dass sie vor dem Suspendieren im sterilen Träger Xthylenoxyd ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise wird der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel zugesetzt, um die gleichförmige Verteilung der Verbindung zu erleichtern. 



   Die Zusammensetzungen können 0, 1 bis 99%-Masse, vorzugsweise 10 bis 60%-Masse, des aktiven Bestandteils enthalten, je nach der Art der Verabreichung. Wenn die Zusammensetzungen in Dosis- 

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5%-Masse, betragen.0, 85 g Methylpseudomonat C werden in 30 ml Methanol gelöst, mit 10 ml M Natriumhydroxyd und 40 ml Wasser verdünnt und dann 3 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in 15 ml Wasser gelöst, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat   überschichtet.   Der PH-Wert wird dann auf 2, 5 eingestellt und die organische Schicht abge- 
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 auf 10 g Kieselerde chromatographiert wird, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 6% Methanol/Chloroform eluiert wird.

   Die Fraktionen, die das reine Produkt enthalten (durch HPLC und TLC) werden vereinigt und eingedampft, wobei 340 mg   (57%)   Monsäure C erhalten werden. 



   Beispiel 3 : Natriummonat C. 



   132 mg Monsäure C werden in 10 ml Wasser gelöst und mit 34 mg (1 Äqu.) Natriumbicarboat in 2 ml Wasser behandelt. Nach Rühren während 1/2 h wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Salz wird in einer minimalen Menge Äthanol gelöst und tropfenweise zu 50 ml trockenem Natriumäther zugesetzt, worauf das Na- 
 EMI5.3 
 
7630),6C (CH3OD) 176,9 (C1), 145,6 (C3), 135,7, 129,6 (C10, C11, 126,3 (C2), 76, 6 (C5),   72, 0   (C7), 71,6 (C13), 70,0 (C6), 65,5 (C16), 45,2 (C12), 43,4 (C8), 42,1 (C4), 33, 6 (C9), 20, 2 (C14), 18, 9 (C15),   16, 5 (C17).   



   Beispiel 4 : 6-Hydroxyhexylmonat C
328 mg Monsäure C werden in 20 ml Methanol-Wasser (1 : 1) gelöst und 81 mg   (1   Äqu.) Natriumbicarbonat zugesetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und in 20 ml Dimethylformamid/einige Tropfen Hexamethylphosphoramid gelöst und 0, 34 ml (3 Äqu.) 1-Chlor-6-hyroxyhexan und 150 mg   (1   Äqu.) Natriumjodid werden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 80 C gerührt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 20 ml Äthylacetat/20 ml Kochsalzlösung gelöst. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässerige Schicht weiter mit 20 ml Äthylacetat extrahiert und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wird abgedampft und das verbleibende Öl auf 10 g Kieselerde chromatographiert, wobei mit 0 bis 6% Methanol/Chloroform eluiert wird.

   Die Fraktionen, die reines Produkt enthalten, werden 
 EMI5.4 
 m/e (relative Intensität) 428 (2) (gefunden 428, 2797. Berechnet für M   428, 2820),   384 (7), 266   (43%),     (C. I., NHs) 429 (M   + H), 446 (M + NH4). 



   Beispiel 5 : Isobutylmonat C
350 mg Natriummonat C werden in 20 ml Dimethylformamid und wenigen Tropfen Hexamethyl- 

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  Tabelle I 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Organismus <SEP> MIC <SEP> des <SEP> Esters <SEP> der <SEP> Monsäure <SEP> C
<tb> Methyl <SEP> Äthyl <SEP> Iso-Allyl <SEP> 6-Hydroxy- <SEP> 
<tb> butyl <SEP> hexyl <SEP> 
<tb> Past. <SEP> multocida <SEP> 1633 <SEP> 10,0 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0 <SEP> 2,5 <SEP> 1,0
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> Q1 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> Wy2l <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> N. <SEP> catarrhalis <SEP> 1502 <SEP> 1,0 <SEP> 0,2 <SEP> 1,0 <SEP> 0,05
<tb> B. <SEP> subtilis <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> Oxford <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Staph.

   <SEP> aureus <SEP> Russell <SEP> 2,5 <SEP> 0,2 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> 1517 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> Strep. <SEP> pyogenes <SEP> A <SEP> 64/848 <SEP> > 100, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 1,0
<tb> Strep. <SEP> pyogenes <SEP> B <SEP> 2788 <SEP> 25,0 <SEP> 0,5 <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Strep. <SEP> pyogenes <SEP> C <SEP> 2761 <SEP> > 100, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Strep. <SEP> pneumoniae <SEP> CN33 <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 b) Veterinärbakterien
Tabelle   II   zeigt die MIC-Werte (pg/ml) einer Anzahl von Estern der Monsäure C gegen eine Reihe von Organismen, die bei Veterinärinfektionen wichtig sind. 



   Tabelle Il 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Organismus <SEP> Ester <SEP> der <SEP> Monsäure <SEP> C
<tb> Äthyl <SEP> Isobutyl <SEP> Allyl <SEP> 6-Hydroxyhexyl
<tb> Bord. <SEP> bronchiseptica <SEP> B08 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> > <SEP> 80 <SEP> > 80 <SEP> > 80
<tb> Bord. <SEP> bronchiseptica <SEP> B09 <SEP> 40 <SEP> 40 <SEP> 40 <SEP> 5
<tb> Past. <SEP> multocida <SEP> PA1 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Past. <SEP> multocida <SEP> PA2 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 312 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Past. <SEP> haemolytica <SEP> PA5 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 40
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> B4
<tb> (pen <SEP> resistant) <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,625 <SEP> 1,25
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> 152
<tb> (pen <SEP> sensitive)-1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 625 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Strep.

   <SEP> uberis <SEP> SPU1 <SEP> 5 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 0,312
<tb> Strep. <SEP> dysgalactiae <SEP> SPD1 <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Strep. <SEP> agalactiae <SEP> SPA1 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> 
 c) Antimycoplasmawirksamkeit Tabelle III zeigt die MIC-Werte   (pg/ml)   einer Anzahl von Estern der Monsäure C gegen eine 

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 Reihe von Mycoplasmaorganismen, bestimmt entweder in Brühe (Friis-Brühe unter Verwendung der Mikrotitermethode) oder in Agar (durch Serienverdünnung in Friis-Agar). 



  Tabelle III 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Organismus <SEP> Ester <SEP> der <SEP> Monsäure <SEP> C
<tb> Methyl <SEP> Äthyl <SEP> Isobutyl <SEP> Allyl <SEP> 6-Hydroxyhexyl <SEP> 
<tb> Brühe <SEP> Agar <SEP> Brühe <SEP> Agar <SEP> Brühe <SEP> Agar <SEP> Brühe <SEP> Agar <SEP> Brühe <SEP> Agar <SEP> 
<tb> 1 <SEP> M. <SEP> suipneumoniae <SEP> Str. <SEP> 11 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 312 <SEP> 0, <SEP> 625 <SEP> 
<tb> 2. <SEP> M. <SEP> suipneumoniae <SEP> J2206/183b <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 25
<tb> 3. <SEP> M. <SEP> dispar <SEP> H225 <SEP> 0, <SEP> 625 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 0, <SEP> 312 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 0, <SEP> 156 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> M. <SEP> dispar <SEP> NCTC <SEP> 10125 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,312 <SEP> 0,156 <SEP> 0,156
<tb> 5 <SEP> M.

   <SEP> pneumoniae <SEP> 427a <SEP> > 10 <SEP> > 10 <SEP> 10 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 625 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> M. <SEP> pneumoniae <SEP> ATCC <SEP> 15492 <SEP> 10 <SEP> > 10 <SEP> 10 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 0,625 <SEP> 1,25
<tb> 7 <SEP> M. <SEP> bovis <SEP> ATCC <SEP> 25025 <SEP> - <SEP> 0,312 <SEP> - <SEP> 0,156 <SEP> - <SEP> 0,156 <SEP> - <SEP> 0,078 <SEP> - <SEP> < 0,02
<tb> 8 <SEP> M. <SEP> bovis <SEP> NCTC <SEP> 10131 <SEP> - <SEP> 0,312 <SEP> - <SEP> 0,156 <SEP> - <SEP> 0,156 <SEP> - <SEP> 0,078 <SEP> - <SEP> < 0,02
<tb> 9 <SEP> M. <SEP> fermentans <SEP> MWKL4 <SEP> 0,312 <SEP> 0,625 <SEP> 0,156 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039 <SEP> 0,312 <SEP> 0,039 <SEP> 0,156 <SEP> < 0,02 <SEP> 0,078
<tb> 10 <SEP> M.

   <SEP> pulmonis <SEP> JB <SEP> 0,156 <SEP> 0,312 <SEP> 0,158 <SEP> 0,039 <SEP> < 0,02 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> 0,156 <SEP> < 0,02 <SEP> 0,039
<tb> 11 <SEP> M. <SEP> hyorhinis <SEP> ATCC <SEP> 23234 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 1,25
<tb> 12 <SEP> M. <SEP> hyosynoviae <SEP> ATCC <SEP> 25591 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 625 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> M. <SEP> arthritidis <SEP> ATCC <SEP> 14124 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> > 10, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> > 10 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> M. <SEP> gallisepticum <SEP> S6 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> > 10, <SEP> 0 <SEP> > 10 <SEP> > 10 <SEP> 10
<tb> 15 <SEP> M. <SEP> synoviae <SEP> ATCC <SEP> 25204 <SEP> 0,156 <SEP> 0,039 <SEP> 0,078 <SEP> 0,039 <SEP> < 0,02
<tb> 16 <SEP> M.

   <SEP> alkalescens <SEP> NCTC <SEP> 10135 <SEP> 0,156 <SEP> 0,039 <SEP> 0,156 <SEP> 0,078 <SEP> < 0,02
<tb> 17 <SEP> M. <SEP> bovigenitalium <SEP> ATCC <SEP> 14173 <SEP> 0, <SEP> 156 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 0, <SEP> 078 <SEP> 0, <SEP> 039 <SEP> 
<tb>

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R Wasserstoff, ein salzbildendes Ion oder ein esterbildender Rest ist, mit der Massgabe, dass R eine andere Bedeutung als- (CH,). CO, H hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.2 oder ein Salz oder einen Ester hievon hydrolysiert oder umestert und anschliessend gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Schritte durchführt :

i) Überführen einer Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff ist, in ein Salz, ii) Verestern einer Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion ist, oder Umestern einer Verbindung der Formel (II), worin R ein esterbildender Rest ist, und iii) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II), worin R ein esterbildender Rest ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Ausgangsverbindung der Formel (I) die trisubstituierte Doppelbindung in E-Konfiguration vorliegt.