DK164506B - Krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk eller veterinaert praeparat indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, veterinaert tolerabel praemixformulering indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til forbedring af tilvaeksthastigheden og foderudnyttelseseffektiviteten hos husdyr samt - Google Patents
Krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk eller veterinaert praeparat indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, veterinaert tolerabel praemixformulering indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til forbedring af tilvaeksthastigheden og foderudnyttelseseffektiviteten hos husdyr samt Download PDFInfo
- Publication number
- DK164506B DK164506B DK275585A DK275585A DK164506B DK 164506 B DK164506 B DK 164506B DK 275585 A DK275585 A DK 275585A DK 275585 A DK275585 A DK 275585A DK 164506 B DK164506 B DK 164506B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrate
- crystalline calcium
- calcium pseudomonate
- pseudomonate
- crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Birds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
DK 164506 B
Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk eller veterinært præparat indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, veterinært tolerabel præmixformulering 5 indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmåde til forbedring af tilvæksthastigheden og foderudnyttelseseffektiviteten hos husdyr samt anvendelse af krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf i terapi.
Pseudomonsyre er et antibiotikum, der fremstilles ved aerob dyrkning 10 af Pseudomonas fluorescens. Forbindelsen har den nedenfor angivne formel I, og denne forbindelse, og dens salte og estere er beskrevet og genstand for krav i britisk patentskrift nr. 1.395.907.
OH
ch3 niyVK'V ch3 0 OH °
Calciumsaltet af pseudomonsyre er beskrevet i britisk patentskrift 15 nr. 1.577.545 og 1.577.730.
Den let isolerbare amorfe form af dette salt har vist sig at være et i vand tungtopløseligt materiale med lavt smeltepunkt og dårlig termisk stabilitet.
Det har nu vist sig, at calciumpseudomonat, når det isoleres i kry-20 stallinsk form, har højt smeltepunkt og fremragende termisk stabilitet, både i forhold til det amorfe calciumpseudomonat og i forhold til pseudomonsyren selv.
Krystallinsk calciumpseudomonat er ikke specifikt beskrevet i de ovenfor nævnte patentskrifter eller i nogen anden publikation og er 25 derfor hidtil ukendt.
DK 164506 B
2
Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk calciumpseudomonat og et hydrat deraf.
Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse angår krystallinsk calciumpseudomonat og et hydrat deraf, som er i det væsentlige 5 fri for amorft calciumpseudomonat.
Et foretrukket krystallinsk calciumpseudomonat-hydrat er dihydratet.
Calciumpseudomonat-dihydrat i krystallinsk fom og i det væsentlige fri for amorft calciumpseudomonat har et pulver-røntgendiffrakto gram (under anvendelse af kobber-Ka-stråling) i det væsentlige som vist i 10 fig. 1.
Calciumpseudomonat-dihydratet i krystallinsk fom og i det væsentlige fri for amorft calciumpseudomonat har et IR-spektrum (i Nujol®) i det væsentlige som vist i fig. 2.
Vandfrit krystallinsk calciumpseudomonat i en fom, der i det væsent-15 lige er fri for amorft calciumpseudomonat, har et pulver-røntgendif-fraktogram (under anvendelse af kobber-Ka-stråling) i det væsentlige som vist i fig. 3 og et IR-spektrum (i Nujol®) i det væsentlige som vist i fig. 4.
I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "vandfrit kry-20 stallinsk calciumpseudomonat" krystallinsk calciumpseudomonat, som er i det væsentlige fri for krystallisationsvand, fx indeholdende mindre end 0,5 vægtprocent vand.
Vandfrit krystallinsk calciumpseudomonat, som er i det væsentlige fri for amorft calciumpseudomonat, har et smeltepunkt i området mellem 25 105 og 137°C, fortrinsvis i området mellem 125 og 137°C, navnlig mellem 130 og 135°C.
Opfindelsen angår endvidere krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf til anvendelse i terapien til behandling af mennesker eller dyr.
DK 164506 B
3
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at pseudomonationer omsættes med calciumioner i opløsning i et vandigt organisk opløsningsmiddel, det 5 organiske opløsningsmiddel i det væsentlige fjernes fra opløsningen, og et krystallinsk calciumpseudomonat-hydrat isoleres fra den i det væsentlige vandige opløsning, hvorefter krystallisationsvand om ønsket fjernes.
Fremgangsmåden foretages hensigtsmæssigt ved at sætte en calcium-10 ionkilde til en vandig opløsning af pseudomonsyre eller et pseudomo-nat-salt.
Opløsningen af pseudomonsyre eller pseudomonationer er hensigtsmæssigt et produkt fra aerob dyrkning af Pseudomonas fluorescens (NCIB 10586). En sådan opløsning kan være det dyrkningsmedium, i hvilket en 15 organisme er dyrket, eller den kan være fremstillet ved rensning af i et sådant medium, fx ved ekstraktion af pseudomonsyre fra et sådant dyrkningsmedium under anvendelse af et polært, organisk, med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel som beskrevet i EP 0 005 614 og påfølgende tilbageekstraktion af pseudomonsyren i vandig opløsning, 20 fortrinsvis i mild basisk vandig opløsning. Alternativt kan opløsningen af pseudomonsyre eller pseudomonationer være fremstillet ved opløsning af pseudomonsyre eller et salt deraf i et vandigt opløsningsmiddel.
Det vandige opløsningsmiddel til fremgangsmåden er et vandigt orga-25 nisk opløsningsmiddel.
Det organiske co-opløsningsmiddel kan være blandbart med vand eller ikke-blandbart med vand. Det organiske opløsningsmiddel er fortrinsvis blandbart med vand.
Egnede organiske co-opløsningsmidler er methanol, propanol og ace-30 tone.
Foretrukne organiske co-opløsningsmidler er methanol og acetone.
DK 164506 B
4
Det krystallinske calciumpseudomonat-hydrat isoleres hensigtsmæssigt i form af dihydratet.
Isolering af calciumpseudomonat-dihydratet foretages hensigtsmæssigt ved krystallisation eller udfældning fra den i det væsentlige vandige 5 opløsning.
Isoleringen kan ske ved selektiv fjernelse af det organiske co-opløsningsmiddel . En foretrukken form for selektiv fjernelse er afdampning .
Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden omsættes en 10 opløsning af pseudomonsyre i vandigt opløsningsmiddel med en calci-umionkilde. En foretrukken calciumionkilde er calciumoxid.
Det vandige opløsningsmiddel er hensigtsmæssigt en blanding af vand og methanol, idet methanolet fjernes selektivt før isoleringen, fortrinsvis ved afdampning.
15 Calciumpseudomonat-dihydratet isoleres fortrinsvis ved udfældning eller krystallisation.
Ved en alternativ foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden omsættes en opløsning af et salt af pseudomonsyre i vandigt opløsningsmiddel med en calciumionkilde, fortrinsvis et opløseligt calciumsalt.
20 Foretrukne salte af pseudomonsyre er lithium-, natrium- og kaliumsaltene. Et særligt foretrukket salt er natriumsaltet.
Det opløselige calciumsalt er hensigtsmæssigt calciumchlorid eller calciumacetat, fortrinsvis calciumchlorid.
Calciumpseudomonat-dihydrat isoleres fortrinsvis ved udfældning eller 25 krystallisation.
DK 164506 B
5
Calciumpseudomonat-dihydrat kan også fremstilles ved at opløse cal-ciumpseudomonat i et vandigt opløsningsmiddel og derefter isolere dihydratet ved krystallisation eller udfældning.
Krystallisationsvandet kan fjernes fra det således dannede krystal-5 linske hydrat, hvorved der fås krystallinsk vandfrit calciumpseudomonat .
Krystallisationsvandet fjernes hensigtsmæssigt ved opvarmning af det krystallinske calciumpseudomonat-hydrat, fortrinsvis dihydratet, til en temperatur, der er tilstrækkelig til at fjerne vandet fra hydra-10 tet, fortrinsvis til over 70eC.
Alternativt kan det krystallinske calciumpseudomonat-hydrat tørres i vakuum i nærværelse af et tørringsmiddel, fx phosphorpentoxid. Temperaturer på mellem 18 og 80°C anvendes hensigtsmæssigt, fortrinsvis i en periode på ca. 21 timer.
15 På den anden side kan det krystallinske calciumpseudomonat henstilles til ækvilibrering til dannelse af dihydratet ved at blive udsat for atmosfæren.
I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "calciumpseudomonat" den form af calciumsaltet, som er amorf og ikke hydratise-20 ret.
Publiceret britisk patentansøgning nr. 2.097.670 beskriver anvendelsen af pseudomonsyre og salte og estere deraf som vækstfremmende middel til husdyr. Den overraskende termiske stabilitet af krystallinsk calciumpseudomonat antages at give en mere stabil form for 25 pseudomonsyre til anvendelse som vækstfremmende middel, især ved formuleringer af et medikament, hvori der indgår forhøjede temperaturer .
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår således en fremgangsmåde til at forøge tilvæksthastigheden og fo-30 derudnyttelsen hos husdyr, hvilken fremgangsmåde består i, at der
DK 164506 B
6 til husdyrene administreres en vækstfremmende, ikke-toxisk mængde krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf.
Fortrinsvis anvendes der ved denne metode krystallinsk calciumpseu-domonat-dihydrat. Krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat 5 deraf administreres til alle husdyr, fx svin, fjerkræ og drøvtyggere såsom kvæg og får. Det er særlig velegnet til at forøge tilvæksthastigheden og foderudnyttelsen hos svin.
Krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf, fortrinsvis dihydratet, kan administreres oralt, fortrinsvis i foderet eller det 10 drikkevand, der gives til husdyrene. Det administreres bekvemt i foderet i en mængde på fra 2 til 300 ppm, hensigtsmæssigt i en mængde på mindre end 100 ppm, fx i en mængde på 10-40 ppm.
Til administration i foderet formuleres krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf, fortrinsvis dihydratet, bekvemt som en 15 præmix sammen med et egnet bærestof.
Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse angår et veterinært tolerabelt præmixpræparat, der omfatter krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf, fortrinsvis dihydratet, sammen med et veterinært tolerabelt bærestof.
20 Egnede bærestoffer er inerte, sædvanlige midler, fx pulveriseret stivelse. Andre sædvanlige præmixbærestoffer kan også anvendes.
De infektioner hos mennesker, mod hvilke forbindelserne ifølge opfindelsen er særlig nyttige, omfatter seksuelt overførte sygdomme; infektioner i åndedrætsorganerne; bakteriel meningitis; og infektio-25 ner i huden og det bløde væv.
Til dyr kan de anvendes til behandling af mastitis hos kvæg, mod svinedysenteri og mod mycoplasmainfektioner og øjeninfektioner hos dyr såsom kalkuner, kyllinger, svin og kvæg.
Nogle af de humane og veterinære sygdomme, der enten forårsages af 30 mycoplasmaarter, eller i hvilke disse spiller en dominerende rolle,
DK 164506 B
7 og som forbindelserne ifølge opfindelsen er virksomme imod, er følgende : FJERKRÆ M. gallisepticum - kroniske respirationssygdomme (luft-sacculitis) 5 hos kyllinger og kalkuner
KVÆG
M. bovis - mastitis, respirationssygdomme og arthritis hos kvæg M. dispar - kalve-pneumoni
10 SVIN
M. hyopneumoniae - enzootisk pneumoni hos svin M. hyorhinis - arthritis hos svin M. hyosynoviae
MENNESKER
15 M. pneumoniae - primær atypisk pneumoni
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er særlig velegnede til behandling af mycoplasmal og/eller bakteriel pneumoni hos dyr såsom svin, kvæg og får, idet de også har virkning mod bakterierne Bordetella bronchiseptica, Pasteurella multocida og Haemophilus spp., 20 som ofte optræder ved denne sygdom.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk eller veterinært præparat, som indeholder krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf (herefter kaldet "medikamentet") sammen med en farmaceutisk eller veterinært tolerabel bærer eller excipiens.
25 Præparaterne kan formuleres til administration ad vilkårlig vej, alt afhængig af den sygdom, der skal behandles. Præparaterne kan være i form af tabletter, kapsler, pulvere, granulater, pastiller og flyden-
DK 164506 B
8 de eller gelformige præparater såsom orale, topiske eller sterile parenterale suspensioner.
Tabletter og kapsler til oral administration kan være i enhedsdosisform og kan indeholde sædvanlige excipienser såsom bindemidler, fx 5 sirup, acaciagummi, gelatine, sorbitol, traganth eller polyvinylpyr-rolidon; fyldstoffer, fx lactose, sukker, majsstivelse, calciumphosp-hat, sorbitol eller glycin; tabletsmøremidler, fx magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumdioxid; desintegranter, fx kartoffelstivelse; eller tolerable befugtningsmidler såsom natrium-10 laurylsulfat. Tabletterne kan være overtrukket ved metoder, der er kendte inden for normal farmaceutisk praksis. Orale flydende præparater kan være i form af fx vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eliksirer, eller de kan præsenteres som et tørt produkt til rekons ti tution med vand eller et 15 andet egnet bærestof før brug. Sådanne flydende præparater kan indeholde sædvanlige additiver såsom suspenderingsmidler, fx sorbitol, sirup, methylcellulose, glucosesirup, gelatine, hydrogenerede spiselige fedtstoffer; emulgatorer, fx lecithin, sorbitanmonooleat eller acaciagummi; ikke-vandige bærestoffer (som kan omfatte spiselige 20 olier) såsom mandelolie, fraktioneret kokosnødolie, olieagtige estere såsom glycerol, propylenglycol eller ethylalkohol; konserveringsmidler, fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat eller sorbinsyre, og, om ønsket, sædvanlige aroma- eller farvestoffer.
Til topisk applikation på huden kan medikamentet tildannes som en 25 creme, en lotion eller en salve. Creme- eller salveformuleringerne, der kan anvendes til medikamentet, er sædvanlige formuleringer, der er velkendte på området, fx som beskrevet i standardtekstværker for farmaka og kosmetika, fx Harry's Cosmeticology udgivet af Leonard Hill Books, og British Pharmacopoeia. Disse formuleringer kan om 30 ønsket inkorporeres i en "tulle".
Disse formuleringer kan omfatte yderligere terapeutiske midler såsom antibakterielle, antifungale, antivirale og antiinflammatoriske midler, fx chlortetracyclin, miconazol, idoxuridin og phenazon.
DK 164506 B
9
Suppositorier kan indeholde sædvanlige suppositoriebasisstoffer, fx kakaosmør eller andre glycerider.
Til parenteral administration fremstilles flydende enhedsdosisformer under anvendelse af medikamentet og et sterilt bærestof. Medikamentet 5 kan, alt afhængig af bærestoffet og den anvendte koncentration, suspenderes i bærestoffet. Det er fordelagtigt at opløse adjuvanser såsom lokalanæstetika, konserveringsstoffer og pufferstoffer i bærestoffet. For at forøge præparatets stabilitet kan det fryses efter påfyldning på hætteglas, og vand kan fjernes under vakuum. Det tørre 10 lyofiliserede pulver forsegles derefter i hætteglas. Medikamentet kan steriliseres ved hjælp af ethylenoxid før suspendering i det sterile bærestof. Fordelagtigt inkorporeres der et overfladeaktivt middel eller et befugtningsmiddel i præparatet for at lette ensartet fordeling af medikamentet.
15 Til topisk applikation i øret kan medikamentet tildannes til en suspension i et egnet flydende bærestof såsom vand, glycerol, fortyndet ethanol, propylenglycol, polyethylenglycol eller fikserede olier.
Til topisk applikation i øjet kan medikamentet formuleres som en suspension i et egnet sterilt vandigt eller ikke-vandigt bærestof. Addi- 20 tiver, fx pufferstoffer såsom natrium-metabisulfit eller dinatrium-edetat; konserveringsmidler, herunder baktericide og fungicide midler såsom phenylmercuriacetat eller -nitrat , benzalkoniumchlorid eller chlorhexidin, og fortykkelsesmidler såsom hypromellose kan også inkorporeres.
25 Medikamentet kan også påføres på huden ved hjælp af en aerosol.
Den dosis, der anvendes til præparater, der administreres topisk, vil naturligvis afhænge af størrelsen af det areal, der behandles. Til ørerne og øjnene vil hver dosis typisk ligge i området mellem 10 og 100 mg af medikamentet.
30 Veterinærpræparater til intramammal behandling af mammal sygdomme hos dyr, især bovin mastitis, vil normalt indeholde en suspension af medikamentet i et olieagtigt bærestof.
DK 164506 B
10
Præparaterne kan indeholde mellem 0,1 og 99 vægtprocent, fortrinsvis mellem 10 og 60 vægtprocent, af medikamentet, alt afhængig af administrationsmåden. Når præparaterne er i enhedsdosisform, vil hver dosisenhed fortrinsvis indeholde mellem 50 og 500 mg af medikamentet.
5 Den anvendte dosis til behandling af et voksent menneske vil fortrinsvis ligge i området mellem 100 mg og 3 g pr. dag, fx mellem 250 mg og 2 g af medikamentet pr. dag, alt afhængig af administrations-vejen og -hyppigheden.
Alternativt kan medikamentet administreres som en del af den totale 10 daglige fødevareindtagelse. I dette tilfælde ligger mængden af medikament på under 1 vægtprocent af kosten og udgør fortrinsvis højst 0,5 vægtprocent. Kosten til dyr kan bestå af normale foderstoffer, hvortil medikamentet kan sættes, eller medikamentet kan inkorporeres i en præmix til administration sammen med foderstoffet.
15 En egnet administrationsmetode for medikamentet til dyr er at sætte det til dyrenes drikkevand. I dette tilfælde er en egnet koncentration af medikamentet i drikkevandet ca. 5-500 pg/ml, fortrinsvis 5-200 pg/ml.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 20 EKSEMPEL 1
Krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat.
Til en opløsning af 100 g (0,2 mol) pseudomonsyre i 1,5 liter 50%'s vandigt methanol blev portionsvis tilsat 7,1 g (0,127 mol) calciumoxid, hvorved man fik en neutral opløsning, pH 7,0. Opløsningen blev 25 omrørt ved stuetemperatur i 1 time før afdampning af opløsningsmidlet ved reduceret tryk, hvorved man fik et skum. Skummet blev portionsvis under omrøring sat til 2 liter vand ved stuetemperatur. Efter omrøring i 1 time blev opløsningen filtreret, og filtratet fik lov at stå i 48 timer ved stuetemperatur. Det krystallinske produkt blev 30 frafiltreret, hvorved man fik 31,0 g (29%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 135-137eC.
DK 164506 B
11 IR-Spektrum (KBr): u = 3600-3100, 1710, 1650 og 1600-1530 cm’1-. UV-Spektrum (ethanol): λ = 220 nm (e 30840).
U£IX Π23.Χ H-NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) =5,75 (IH, s, 2-H), 4,08 (2H, t, 9'-H2), 3,9-3,7 (4H, m, 5-H, 7-H, 13-H, 16a-H), 3,58 (IH, m, 16b-H), 5 3,37 (IH, dd, 6-H), 2,8 (IH, m, 10-H), 2,7 (IH, dd, 11-H), 2,6 (IH, m, 4a-H), 2,22 (3H, m, 4-H, 2'-H2), 2,2 (3H, s, 15-H3), 1,95 (IH, m, 8-H), 1,75-1,5 (6H, m, 9-H2> 3'-H2, 8'-H2), 1,4-1,3 (9H, m, 12-H, 4'-H2, 5'-H2, 6'-H2, 7'-H2), 1,22 (3H, d, 14-H3) og 0,95 (3H, d, 17-H3).
10 C-MR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) = 184,5 (C-l'), 168,1 (C-l), 159 (C-3), 118,2 (C-2), 76 (C-5), 71,6 (C-13), 70,6 (C-7), 69,9 (C-6), 66,2 (C-16'), 64,7 (C-9'), 61,2 (C-ll), 56,8 (C-10), 43,8 (C-4), 43,6 (C-12), 41,4 (C-8), 38,5 (C-2'), 32,9 (C-9), 30,7, 30,5, 30,3, (C-4', 5' og 6'), 29,8 (C-8'), 27,2, 27,1 (C-3' og 7'), 20,4 (C-14), 19,4 15 (C-15) og 12,3 ppm (C-17).
Analyse:
Beregnet for C^HggO^gC3·2H20: C 58,08 H 8,44 Ca 3,73
Fundet: C 57,97 H 8,35 Ca 3,68.
Vandindhold, fundet: 3,70%. Teoretisk værdi for 2H20 er 3,35%.
20 Moderluden fra krystallisationen blev inddampet under reduceret tryk til halvt rumfang, hvorved man efter henstand i 24 timer fik et yderligere udbytte på 39 g (36%) krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat, smeltepunkt 132-134eC (vandindhold 3,44%).
EKSEMPEL 2 25 Krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat 1400 g (2,6 mol) pseudomonsyre (93%) blev opløst i 7 liter methanol og filtreret før forsigtig fortynding med 5 liter vand. Til den omrørte opløsning af pseudomonsyre blev portionsvis sat 92 g (1,64 mol) calciumoxid. Da opløsningens pH-værdi nåede 7, blev blandingen
DK 164506 B
12 filtreret, hvorved man fik en klar gul opløsning, hvis pH-værdi var steget til 7,9. Efter afdampning af methanolet under reduceret tryk til et slutrumfang på 5,6 liter blev opløsningen fortyndet med 400 ml vand og hensat til krystallisation. Efter henstand i 24 timer blev 5 blandingen igen fortyndet med 2,5 liter vand, og krystallisationen fortsatte i 18 timer. Det krystallinske produkt blev omrørt, hvorved man fik en opslæmning, som blev filtreret, og det isolerede produkt blev vasket ved opslæmning med 2,5 liter vand. Det hvide granulære produkt blev frafiltreret og tørret natten over i en ventileret ovn 10 ved stuetemperatur. Produktet blev formalet let før tørring i en fluid-bed-lufttørrer i 2 timer ved stuetemperatur, hvorved man fik 1125 g (80%) krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat, smeltepunkt 135°C.
Vand fundet ved Karl Fischer-titrering: 3,6%. Teoretisk værdi for 15 2H20 er 3,35%.
Fremstillingen blev gentaget, og der blev opnået udbytter på 1300 g (93%) og 1275 g (91%).
EKSEMPEL 3
Krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat 20 Til en filtreret opløsning af 200 g (0,4 mol) pseudomonsyre i 1 liter methanol og 750 ml vand blev portionsvis sat 13,5 g (0,24 mol) calciumoxid, hvorved man fik en neutral opløsning, pH 7,2. Opløsningen blev filtreret og methanolet afdampet fra filtratet under reduceret tryk. Det vandige koncentrat blev fortyndet til et rumfang på ca.
25 1 liter og hensat til krystallisation i 24 timer ved stuetemperatur.
Det hvide krystallinske produkt blev frafiltreret og vasket med 500 ml vand og tørret ved 55°C under reduceret tryk. Produktet fik derefter lov at indstille sig i ligevægt under atmosfæriske betingelser i 12 timer, hvorved man fik 165 g (77%) krystallinsk calciumpseu-30 domonat- dihydrat, smeltepunkt 125-132°C (vandindhold ifølge Karl Fischer: 3,4%).
EKSEMPEL 4
Krys tallinsk calciumpseudomonat-dihydrat
DK 164506 B
13 1,0 g (2,0 mmol) pseudomonsyre blev omrørt i 20 ml vand og neutraliseret langsomt med 1,8 ml (1M) natriumhydroxidopløsning (pH 7,1).
5 0,25 g (2,25 mmol) calciumchlorid blev sat til blandingen og omrørin gen fortsat til dannelse af en klar opløsning. Efter henstand i 18 timer blev det krystallinske produkt frafiltreret, vasket med 5 ml vand og tørret, hvorved man fik 0,5 g (48%) krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat, smeltepunkt 133-136°C.
10 EKSEMPEL 5
Krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat 100 g pseudomonsyre blev opløst i en blanding af 100 ml acetone og 50 ml vand. 10 w/v-procent natriumhydroxidopløsning og yderligere vand blev tilsat til dannelse af en ca. 10-12 w/v-procent opløsning 15 af natriumsaltet ved pH 8. 23 g calciumchlorid i vandig opløsning blev tilsat, der blev podet efter behov, og calciumpseudomonatet fik lov at krystallisere ved 20-30eC. Derefter blev produktet isoleret, vasket og tørret, hvorved man fik 100 g af det krystallinske dihydrat .
20 EKSEMPEL 6
Krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat
Hel dyrkningsvæske med pseudomonsyre blev ekstraheret med methyliso-butylketon. Den organiske ekstrakt blev derefter koncentreret og tilbageekstraheret i vandigt natriumhydroxid indtil pH 8.
25 Den resulterende tilbageekstrakt blev koncentreret, om nødvendigt, til dannelse af en ca. 10 w/v-procent opløsning af natriumpseudomo-nat. Krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat blev derefter frem-
DK 164506 B
14 stillet ved tilsætning af calciumehlorid og videre behandling som angivet i eksempel 5.
EKSEMPEL 7
Krystallinsk vandfrit calciumpseudomonat 5 15 g krystallinsk calciump s eudomonat - dihydrat blev tørret i vakuum over phosphorpentoxid ved en temperatur på 80°G i et tidsrum på 21 timer, hvorved man fik krystallinsk calciumpseudomonat i det væsentlige fri for krystallisationsvand, smeltepunkt 131-133°C (vandindhold ifølge Karl Fischer: 0,3%).
10 BESKRIVELSE 1
Amorft vandfrit calciumpseudomonat A
Til en opløsning af 35 g (0,07 mol) pseudomonsyre A i 0,5 liter 50%'s vandigt methanol blev portionsvis sat 2,75 g (0,049 mol) calciumoxid til dannelse af en neutral opløsning, pH 7,1. Opløsningen blev omrørt 15 ved stuetemperatur i 1 time og filtreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvorved man fik et fast skum. Skummet blev tritureret med 0,5 liter tør ether i 1 time før filtrering, hvorved man fik 33 g (90%) af titelforbindelsen i form af et hvidt pulver, smeltepunkt 70-76eC.
20 IR-Spektrum (KBr): v = 3600-3100, 2915, 1710, 1650 og 1600-1530 .1 cm .
UV-Spektrum (ethanol): λ = 220 nm (em 29840).
H-HMR-Spektrum (CD3OD): 6 (ppm) = 5,75 (IH, s, 2-H), 4,08 (2H, t, 9'-H2), 3,9-3,7 (4H, m, 5-H, 7-H, 13-H, 16a-H), 3,58 (IH, m, 16b-H), 25 3,37 (IH, dd, 6-H), 2,8 (IH, m, 10-H), 2,7 (IH, dd, 11-H), 2,6 (IH, m, 4a-H), 2,22 (3H, m, 4b-H, 2'-H2), 2,2 (3H, s, 15-H3), 1,95 (IH, m, 8-H), 1,75-1,5 (6H, m, 9-H2, 3'-H2, 8'-H2). 1,4-1,3 (9H, m, 12-H,
DK 164506B
15 4'-H2, 5'-H2, 6'-H2, 7'-H2), 1,22 (3H, d, 14-H3) og 0,95 (3H, d, 17-H3).
C-NMR-Spektrum (CD30D): 8 (ppm) - 168,1 (C-l), 158,9 (C-3), 118,2 (C-2), 76,1 (C-13), 70,7 (C-7), 69,9 (C-6), 66,3 (C-16), 64,7 (C-9), 5 61,3 (C-11), 56,8 (C-10), 43,8 (C-4), 43,6 (C-12), 41,4 (C-8), 38,1 (C-2'), 32,9 (C-9), 30,6, 30,5, 30,3 (C-4', 5', og 6'), 29,8 (C-8'), 27,0 (C-3' og 7'), 20,4 (C-14), 19,4 (C-15) og 12,3 (C-17). m/e (relativ intensitet) (positiv ion FAB) 539 [(pseudomonat) Ca]+, 78%.
Analyse: 10 Beregnet for C52Hgg0igCa: C 60,09 H 8,34 Ca 3,86
Fundet: C 60,16 H 8,77 Ca 3,86.
Termiske stabilitetsdata for krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat, amorft calciumpseudomonat og pseudomonsyre.
15 Prøve Krystallinsk Vandfrit Pseudomonsyre calciumdihydrat- amorft cal-salt ciumsalt
Smeltepunkt 125-137eC 70-76°C 73-75eC
20 (som anhydrat)
Procent 92,1 89,9 91,9 renhed af batchen 1 25
Procent af startstyrke efter lagring2 10 dage 50°C 98,9 83,3 77,9 8 dage 80°C 97 29 0 30 2 uger 37eC 100,2 97,7 98,6 50°C 98,7 80,1 55,7 80°C 94 14 0 35 ___ udtrykt som procentdel ren fri pseudomonsyre 2 udtrykt som procent af begyndelsesrenhed
DK 164506 B
16
BIOLOGISKE DATA
a) Mycoplasma
Virkningen af forbindelserne ifølge eksemplerne mod forskellige my-coplasmale organismer blev undersøgt in vitro i Friis' dyrkningsvæske 5 stivnet med 0,9% agarose og podet med 10^-10^ C.F.U, De minimale inhiberende koncentrationer (MIC-værdier) blev bestemt efter inkubation i 6 dage ved 37°C og er angivet i tabel I.
b) Veterinære bakterier
Aktiviteten af forbindelserne ifølge eksemplerne mod forskellige ve-10 terinært vigtige bakterier blev undersøgt in vitro under anvendelse af dobbelte seriefortyndinger i diagnostisk sensitivitetstestagar podet med 10^ organismer. MIC-Værdierne blev bestemt efter inkubation i 18 timer ved 37°C og er angivet i tabel II.
c) Humane bakterier 15 Aktiviteten af forbindelserne ifølge eksemplerne mod forskellige bakterier, som er af betydning ved sygdomme hos mennesker, blev undersøgt in vitro under anvendelse af seriefortyndinger i næringsagar med 5% "chokolade"-hesteblod. MIC-Værdierne blev bestemt efter inkubation i 18 timer ved 37°C og er angivet i tabel III.
20 I nedenstående tabeller er anvendt følgende forkortelse: NG = ingen vækst.
DK 164506 B
17
Tabel I
MIC-Værdier (/zg/ml) for krystallinsk calciumpseudomonat-dihydrat mod mycoplasma 5 Organisme MIC (/jg/ml)
M. hyopneumoniae NB12 NG
M. hyopneumoniae JF 435 2,5 M. hyopneumoniae HK (2) 2,5 10 M. hyopneumoniae Str 11 2,5 M. hyopneumoniae J2206/183b 2,5 M. hyopneumoniae MS16 2,5 M. hyopneumoniae PW/C/210 2,5 M. hyopneumoniae LABER 2,5 15 M. hyopneumoniae UCD1 2,5 M. hyopneumoniae TAM 6N 2,5 M. hyopneumoniae ATCC 25095 2,5 M. hyopneumoniae NCTC 10110 2,5 + MEAN 2,5 20 M. hyorhinis ATCC 23234 1,0 M. hyorhinis ATCC 25021 1,0 M. hyosynoviae ATCC 25591 0,5 M. bovis NCTC 10131 0,025 M. bovigenitalium ATCC 14173 0,1
25 M. dispar NCTC 10125 NG
M. gallisepticum S6 >10 M. pneumoniae ATCC 15492 5 MIC-Værdier (/ig/ml) for krystallinsk calciumpseudomonat- dihydrat mod veterinære bakterier
DK 164506 B
18
Tabel II
5 Organisme MIC på agar E. coli NCTC 10418 80 E. coli El 80 S. dublin S7 80 10 S. typhimurium S18 80
Bord. bronchiseptica B08 5,0
Bord. bronchiseptica B09 1,3
Past, multocida PAl 0,07
Past, multocida PA2 NG
15 Past, haemolytica PA5 2,5
Erysipelothrix rhusiopathiae NCTC 8163 20
Corynebacterium pyogenes CYl >80
Staph, aureus B4 (pen. resistant) 0,16 20 Staph, aureus 152 (pen. sens.) 0,16
Staph, aureus Oxford <0,1
Strep, suis (gruppe D) SPS11 0,63
Strep, uberis SPU1 0,07
Strep, dysgalaciae SPD1 0,16 25 Strep, agalactiae SPA1 0,16 B. subtilis ATCC 6633 0,07
Staph, aureus (Mexi) 0,16
Staph, aureus M60 0,16
Moraxella Bovis 0,31 30 _
Tabel III
MIC-Værdier (μg/ml) for krystallinsk calciumpseudomonat dihydrat mod humane bakterier
DK 164506 B
19 5 Organisme MIC (pg/ml) E. coli NCTC 10418 128 E. coli ESS 2 R. mirabilis 889 128 10 K. aerogenes A >128 P. aeruginosa 10662 >128
Pasteurella multocida 1633 0,5
Haemophilus influenzae Q1 0,13
Haemophilus influenzae Wy21 0,13 15 Neisseria catarrhalis 1502 0,13
Bacillus subtilis 6633 0,5
Corynebacterium xerosis 9755 >128
Sarcina lutea 8340 >128 S. aureus Oxford 0,13 20 S. aureus Russell 0,25 S. aureus W2827 0,25 S. aureus T2P- 0,25 S. aureus T22P- 0,25 S. aureus T63P+ 0,25 25 S. aureus T67P+ 0,5 S. aureus V331 0,5 S. aureus V352 0,5 S. pyogenes BcA 0,5 S. pyogenes CN10A 0,03 30 S. pyogenes 1947A 0,13 S. pyogenes 1953-A 0,13 S. agalactiae 2788-B 0,5 S. agalactiae 2798B 0,5 S. agalactiae 2866B 0,5
Claims (12)
1. Krystallinsk calciumpseudomonat og et hydrat deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er krystallinsk calciumpseudomonat -dihydrat.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er vandfrit krystallinsk calciumpseudomonat.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er krystallinsk calciumpseudomonat 25 og et hydrat deraf, der er i det væsentlige fri for amorft calciumpseudomonat .
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er krystallinsk calciumpseudomo-nat-dihydrat, der er i det væsentlige fri for amorft calciumpseu-30 domonat. DK 164506 B 21
5 S. spp. 64/848-C 0,5 Streptococcus Spp. 2465C 0,5 Streptococcus Spp. 2761C 0,5 Streptococcus Spp. 2373C 0,5 S. faecalis Tunisia 128
6. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er vandfrit krystallinsk calciump-seudomonat, der er i det væsentlige fri for amorft calciumpseudomo-nat,
7. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pseudomonationer omsættes med calciumioner i opløsning i et vandigt organisk opløsningsmiddel, det organiske opløsningsmiddel i det væsentlige fjernes fra opløsningen, 10 og et krystallinsk calciumpseudomonat-hydrat isoleres fra den i det væsentlige vandige opløsning, hvorefter krystallisationsvand om ønsket fjernes.
8. Farmaceutisk eller veterinært præparat, kendetegnet ved, at det omfatter krystallinsk calciumpseu-15 domonat eller et hydrat deraf ifølge krav 1 i kombination med en egnet farmaceutisk eller veterinært tolerabel bærer eller excipiens.
9. Veterinært tolerabel præmixformulering, kendetegnet ved, at den omfatter krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf ifølge krav 1 i kombination med et 20 veterinært tolerabelt bærestof.
10. Fremgangsmåde til at forbedre tilvæksthastigheden og foderudnyttelseseffektiviteten hos husdyr, kendetegnet ved, at den omfatter administration af en vækstfremmende, ikke-toxisk mængde krystallinsk calciumpseudomonat 25 eller et hydrat deraf til husdyrene.
10 S. faecalis I(ER+) 128 S. faecalis PAGE 128 S. faecalis I 128 S. pneumoniae 0,03
15 PATENTKRAV
11. Krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf til anvendelse i terapien.
12. Krystallinsk calciumpseudomonat eller et hydrat deraf til anvendelse til behandling af bakterielle eller mycoplasmale infektioner 30 hos mennesker og dyr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8415579 | 1984-06-19 | ||
| GB848415579A GB8415579D0 (en) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | Compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK275585D0 DK275585D0 (da) | 1985-06-18 |
| DK275585A DK275585A (da) | 1985-12-20 |
| DK164506B true DK164506B (da) | 1992-07-06 |
| DK164506C DK164506C (da) | 1992-11-23 |
Family
ID=10562629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK275585A DK164506C (da) | 1984-06-19 | 1985-06-18 | Krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk eller veterinaert praeparat indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, veterinaert tolerabel praemixformulering indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til forbedring af tilvaeksthastigheden og foderudnyttelseseffektiviteten hos husdyr samt |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4916155A (da) |
| EP (1) | EP0167856B1 (da) |
| JP (1) | JPH0723373B2 (da) |
| KR (1) | KR930002509B1 (da) |
| AT (1) | ATE49600T1 (da) |
| AU (1) | AU577595B2 (da) |
| CA (1) | CA1242437A (da) |
| DE (1) | DE3575428D1 (da) |
| DK (1) | DK164506C (da) |
| ES (1) | ES8604249A1 (da) |
| FI (2) | FI84179C (da) |
| GB (1) | GB8415579D0 (da) |
| GR (1) | GR851470B (da) |
| HU (1) | HU195515B (da) |
| IE (1) | IE58118B1 (da) |
| IL (1) | IL75536A (da) |
| JO (1) | JO1420B1 (da) |
| MX (1) | MX163401B (da) |
| MY (1) | MY102549A (da) |
| NO (1) | NO171593C (da) |
| NZ (1) | NZ212433A (da) |
| PH (1) | PH22951A (da) |
| PL (1) | PL254033A1 (da) |
| PT (1) | PT80657B (da) |
| YU (1) | YU45724B (da) |
| ZA (1) | ZA854549B (da) |
| ZM (1) | ZM4185A1 (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8415579D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8530796D0 (en) * | 1985-12-13 | 1986-01-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
| IE59628B1 (en) * | 1986-06-26 | 1994-03-09 | Beecham Group Plc | Treatment of fungal infections |
| US5273998A (en) * | 1990-05-11 | 1993-12-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for making an optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compound |
| GB9507825D0 (en) * | 1995-04-18 | 1995-05-31 | Wet Pieter M De | Method of treatment |
| GB9616208D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel Compounds |
| CO4910145A1 (es) | 1996-10-01 | 2000-04-24 | Smithkline Beecham Corp | Uso |
| WO1998014189A1 (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Use of mupirocin for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation of the nasopharynx by pathogenic organisms |
| GB9808470D0 (en) * | 1998-04-22 | 1998-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process and apparatus |
| AU762768B2 (en) * | 1999-02-03 | 2003-07-03 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Process for the preparation of pseudomonic acid a antibiotic by microbiological method |
| ES2228294T1 (es) * | 2001-06-21 | 2005-04-16 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Proceso de fermentacion metabolico controlado para la produccion de acido pseudomonico. |
| HUP0600679A2 (en) | 2001-12-28 | 2008-06-30 | Biogal Gyogyszergyar | Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL150907A (en) * | 2002-07-25 | 2007-07-04 | Stephan Cherkez | Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate |
| EP1619947A4 (en) * | 2003-05-01 | 2006-05-31 | Replidyne Inc | ANTIBACTERIAL COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS |
| CA2560984A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for preparation of amorphous form of a drug |
| CA2598565C (en) * | 2005-02-21 | 2013-06-25 | Alpharma Aps | Purification of mupirocin |
| SI1879877T1 (sl) * | 2005-05-03 | 2013-02-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Protimikrobna sredstva |
| EP1752516A1 (en) * | 2005-08-01 | 2007-02-14 | The Lubrizol Corporation | Dispersants |
| GB2441328A (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | Alpharma Aps | A method for obtaining mupirocin calcium |
| US20110015413A1 (en) * | 2008-01-24 | 2011-01-20 | Nafis Defterdarovic | Process for preparing crystalline calcium mupirocin dihydrate |
| WO2010132833A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Streptococcus vaccine compositions and methods of using the same |
| WO2012014109A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Heterocyclic sulfonamides as inhibitors of transfer rna synthetase for use as antibacterial agents |
| WO2016133471A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. | A topical composition comprising mupirocin and dexpanthenol |
| KR102101297B1 (ko) | 2019-02-15 | 2020-05-26 | 주식회사 드림테크 | 급속 스팀 세척기 제어방법 |
| KR102269617B1 (ko) | 2020-10-27 | 2021-06-24 | 신현호 | 스팀 급속제조장치 및 그 제어방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1395907A (en) * | 1971-06-12 | 1975-05-29 | Beecham Group Ltd | Antibiotics |
| US4071536A (en) * | 1971-06-12 | 1978-01-31 | Beecham Group Limited | Antibiotics |
| GB1587058A (en) * | 1976-06-15 | 1981-03-25 | Beecham Group Ltd | Oxiranylmethyltetrahydropyran derivatives |
| GB1577730A (en) * | 1976-10-23 | 1980-10-29 | Beecham Group Ltd | Treatment of infections with pseudomonicacid salts or esters thereof |
| GB1577545A (en) * | 1977-07-27 | 1980-10-22 | Beecham Group Ltd | Treatment of swine dysenter |
| CA1115699A (en) * | 1978-05-20 | 1982-01-05 | Alan D. Curzons | Lithium pseudomonate and its preparation |
| GB2097670B (en) * | 1981-03-11 | 1985-02-27 | Beecham Group Ltd | Growth promotor containing pseudomonic acid |
| GB8313035D0 (en) * | 1983-05-12 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Compound |
| GB8415579D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4892960A (en) * | 1985-01-28 | 1990-01-09 | International Minerals & Chemical Corp. | Crystalline lysocellin compositions and method of making |
-
1984
- 1984-06-19 GB GB848415579A patent/GB8415579D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-11 AT AT85107163T patent/ATE49600T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 EP EP85107163A patent/EP0167856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-11 DE DE8585107163T patent/DE3575428D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-16 JO JO19851420A patent/JO1420B1/en active
- 1985-06-17 AU AU43734/85A patent/AU577595B2/en not_active Expired
- 1985-06-17 GR GR851470A patent/GR851470B/el unknown
- 1985-06-17 NO NO852446A patent/NO171593C/no unknown
- 1985-06-17 YU YU101385A patent/YU45724B/sh unknown
- 1985-06-17 FI FI852407A patent/FI84179C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 ZA ZA854549A patent/ZA854549B/xx unknown
- 1985-06-17 ZM ZM41/85A patent/ZM4185A1/xx unknown
- 1985-06-17 CA CA000484212A patent/CA1242437A/en not_active Expired
- 1985-06-17 IE IE150685A patent/IE58118B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 IL IL75536A patent/IL75536A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-17 NZ NZ212433A patent/NZ212433A/xx unknown
- 1985-06-17 HU HU852380A patent/HU195515B/hu unknown
- 1985-06-17 PL PL25403385A patent/PL254033A1/xx unknown
- 1985-06-18 JP JP60130963A patent/JPH0723373B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-18 ES ES544329A patent/ES8604249A1/es not_active Expired
- 1985-06-18 KR KR1019850004305A patent/KR930002509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 MX MX6897A patent/MX163401B/es unknown
- 1985-06-18 PT PT80657A patent/PT80657B/pt unknown
- 1985-06-18 DK DK275585A patent/DK164506C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 PH PH32428A patent/PH22951A/en unknown
-
1987
- 1987-09-21 MY MYPI87001798A patent/MY102549A/en unknown
-
1989
- 1989-04-13 US US07/338,446 patent/US4916155A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-12 US US07/468,584 patent/US5191093A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-04 FI FI913260A patent/FI88796C/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-28 US US08/203,681 patent/US5436266A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-09 US US08/437,359 patent/US5792790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-09 US US08/437,357 patent/US5569672A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164506B (da) | Krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk eller veterinaert praeparat indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, veterinaert tolerabel praemixformulering indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til forbedring af tilvaeksthastigheden og foderudnyttelseseffektiviteten hos husdyr samt | |
| TWI425942B (zh) | 巨環性多形物，包含此類多形物之組成物，以及其之使用及製造方法 | |
| US8518899B2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs and methods of use and manufacture thereof | |
| DK153795B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20-deoxo-tylosin-macrolid-derivater eller farmaceutisk acceptable salte | |
| US4312874A (en) | Antibacterial compounds, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US4389410A (en) | Esters of monic acid A useful as antibacterial and antimycoplasmal agents | |
| US4452784A (en) | C-23-Modified derivatives of DMT | |
| US4312867A (en) | Antibacterial compounds, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US4436751A (en) | Nitrobenzyl monates antibacterial compounds | |
| SI8511013A8 (sl) | Postopek pridobivanja kristalnega kalcijevega psevdomonata ali hidrata le-tega | |
| JPS6131114B2 (da) | ||
| AT366411B (de) | Verfahren zur herstellung einer neuen antibakte- riellen verbindung und deren salzen und estern | |
| AU2012244278C1 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| EP0093484A2 (en) | Antibacterial monic acid derivatives | |
| WO1993020072A1 (en) | (furan-2-yl)-2-(1-normon-2-yl) oxazole derivatives with antibacterial activity | |
| EP0052437A1 (en) | Antibacterial compounds, processes for their preparation and compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |