AT361498B - Verfahren zur herstellung von neuen n-methyl-n' -acylaminoaethylbenzolsulfonylharnstoffen und deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N-Methyl-N'-acylaminoäthyl-   benzolsulfonylharnstoffen und deren Salzen. 



   Sulfonylharnstoffe haben bei der Behandlung des Diabetes mellitus eine grosse Bedeutung erlangt, da sie vielen Diabetikern die Insulininjektion ersparen und auch eine wesentlich angenehmere Tabletteneinnahme ersetzen. 



   Bei der Anwendung von Sulfonylharnstoffen, verwandten Verbindungen und Insulin kommt es aber gelegentlich zu Hypoglykämien   (H. S. Seltzer,   Diabetes 21, 955 [1972]), d. h. zu einem Absinken des Blutzuckerspiegels unter den Normwert. Dieses kann sich in Schwitzen, Heisshunger, Zittern und auch Beeinträchtigung des Bewusstseins   äussern.   Solche Hypoglykämien können durch verschiedene Umstände hervorgerufen werden, wie unregelmässige Nahrungsaufnahme, gleichzeitiges Auftreten einer andern Erkrankung, gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, Überdosierung usw. 



   Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass gewisse neue Sulfonylharnstoffe in der Lage sind, bei oraler Applikation einen erhöhten Blutzuckerspiegel zu senken, einen normalen Blutzuckerspiegel aber nicht zu beeinflussen. Diese Eigenschaft kommt insbesondere solchen Benzolsulfonylharnstoffen zu, die auf der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls eine Methylgruppe tragen. Als besonders wirksam haben sich N-Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-   - N'-methylharnstoffe   erwiesen, in denen als Acylgruppe ein organischer Carbonsäurerest auftritt. 



   Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acylamino-   alkylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffen   der allgemeinen Formel 
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 in der R   C, -C, -Alkyl   oder Phenyl bedeutet, das in 2-Stellung durch   C, -C, -Alkoxy,   Phenoxy oder Dimethylamino und in 5-Stellung durch Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom substituiert ist, sowie von den Salzen dieser neuen Sulfonylharnstoffe, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylverbindungen der allgemeinen Formel 
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 oder 
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 worin R die obige Bedeutung hat, X S-niedermolekulares Alkyl, 0-niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet und Y eine 
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 bedeutet, spaltet und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

   

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   Die Spaltung der als Ausgangsstoffe eingesetzten substituierten Benzolsulfonylverbindungen der allgemeinen Formel (II),   d. h.   der   Benzolsulfonylisoharnstoffäther,-isothioharnstoffäther,     - halogenameisensäureamidine oder-parabansäuren   erfolgt zweckmässig durch alkalische Hydrolyse. 



  Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg gespalten werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrensweg zu synthetisieren. 



   Die für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe erforderlichen Ausgangsstoffe sind überwiegend bekannte Verbindungen, oder sie können nach an sich bekannten Verfahren vom Fachmann ohne Schwierigkeiten hergestellt werden. So können die zur Anwendung kommenden   Sulfonylisoharnstoffäther   aus den Thioharnstoffen durch Entschwefelung erhalten werden. 



  Die Sulfonylisoharnstoffäther oder Isothioharnstoffäther können ferner durch Umsetzung der Sulfochloride mit   Methyliso (thio) harnstoffäthern,   die Parabansäuren durch Umsetzung der entsprechenden substituierten Benzolsulfonylchloride mit Methylparabansäure und die Halogenameisensäureamidine durch Behandlung von Sulfonylthioharnstoffen mit Phosgen erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel   (Ha)   erhält man beispielsweise, indem man ein Thioamid 
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 mit Methyljodid behandelt. 



   Die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen   N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharn-   stoffe auf den erhöhten Blutzuckerspiegel kann folgendermassen festgestellt werden :
Zunächst wird das Präparat am gesunden, normal ernährten Versuchstier geprüft, indem man 
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 dem Autoanalyzer bestimmt. In dieser Versuchsanordnung wird von den eingesetzten N-Methyl-   - N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen   der Blutzuckerspiegel nicht gesenkt. Anschliessend wird das Präparat an Kaninchen oder auch an andere Versuchstiere verabreicht, bei denen experimentell, beispielsweise durch Glucosegabe, ein erhöhter Blutzuckerspiegel erzeugt wird und die Veränderung des Blutzuckerspiegels über eine längere Zeitdauer verfolgt.

   Beide Versuchsgruppen werden mit gleichartig behandelten Kontrollieren, die jedoch kein Präparat erhalten haben, verglichen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe   sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit Wirkung auf den erhöhten Blutzuckerspiegel dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie   Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate   herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger-und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. 



   Ein Präparat, das die erfindungsgemäss erhältlichen   N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonyl-   harnstoffe als Wirkstoff enthält,   z. B.   eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten   N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffs   und dem gewünschten Effekt angepasst ist. 

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   Die erfindungsgemäss erhältlichen   N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe   können für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden, u. zw. sowohl allein als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende N-Methyl-   - N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe   in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethylbiguanid. Die N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe können auch mit andern Heilmitteln kombiniert angewendet werden, beispielsweise mit Lipidsenkern. 



   Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss herstellbaren N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe angewendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 



   Beispiel 1: N-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff
13, 23 g N-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl-thioharnstoff 
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 und kristallisiert den N-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl-iso= harnstoffmethyläther aus Methanol/Diisopropyläther um. Er schmilzt bei 148 bis   150'C.   



     0, 44   g N- {4- [2-(5-Chlor-5-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl-isoharnstoffmethyläther werden in wenig Dioxan nach Zusatz von 10 ml 2 n-Natronlauge auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Erkalten säuert man an und kristallisiert aus Methanol/DMF um. Der N- {4-[2-   -     (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff schmilzt   bei 207 bis   208 C.   



  Ausbeute : 0, 18 g (= 42%). 



   Analog wird das Produkt erhalten, wenn man mit conc. HCl umsetzt.   0, 24 g (=   56%). 



   In analoger Weise erhält man 
N- [4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl-isoharnstoff- harnstoff, Fp. 180 bis 1820C (aus Äthanol-DMF),
N- {4-[ss-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-emthylharn-
Fp. 188 bis   190 C,  
N-   {4-   [ss- (5-Chlor-2-äthoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharn- stoff, Fp. 213 bis 214 C (aus Methanol-Dioxan),
N-   {4-[ss     -   (5-Brom-2-äthoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-emthylharn- stoff, Fp. 208 bis   210"C   (aus   Methanol-DMF),   
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 stoff, Fp. 160 bis 162 C (aus Methanol-Wasser), N- {4-[ss-(5-Chlor-2-n-propoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp.

   176 bis 177 C (aus Methanol-DMF), N- {4- [ss- (5-Chlor-2-phenoxybenzamido]-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp. 159 bis 161 C (aus Methanol), N- [4-(ss-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 213 bis   215 C   (aus Äthanol-Wasser), N- [4-(ss-Fropionamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 182 bis 184 C (aus Äthanol-Wasser), N- [4- (ss-n-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 189 bis   1900C   (aus Methanol), N- [4-   (ss-Isobutyramidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,   Fp. 205 bis   2060C   (aus Methanol/Dioxan), N- [4- (ss-Trimethylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 214 bis   2150C   (aus Methanol). 

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   Beispiel   2 : N- {4- [a - (5-Chlor-2-methoxy-benzamido) -äthyl] -benzolsulfQnyll -N'-methyl-   harnstoff - Natriumsalz
Zu einer Lösung von 1, 15 g Natrium in 150 ml Methanol fügt man unter Rühren 21 g N-{4-[ss-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl]-N'-methylarnstoff, Dabei entsteht nach kurzer Zeit ein Niederschlag. Man rührt 30 min nach und saugt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-DMF unter Zusatz von Diäthyläther schmilzt das N- {4- {ss- (5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-methylharnstoff-natriumsalz bei 272 C   (Zers.). Ausbeute :   72%.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R C, -C, -Alkyl oder Phenyl bedeutet, das in 2-Stellung durch Ct-C-Alkoxy, Phenoxy oder Dimethylamino und in 5-Stellung durch Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom substituiert ist, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylverbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 oder EMI4.3 worin R die obige Bedeutung hat, X S-niedermolekulares Alkyl, 0-niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet und Y eine EMI4.4 bedeutet, spaltet und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.