AT360520B

AT360520B - Verfahren zur herstellung von neuen thiazoli- dinderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT360520B
Application number: AT781477A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-07-27
Filing date: 1977-11-02
Publication date: 1981-01-12
Also published as: ATA781477A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
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in aer R' Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemein- sam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können,
R2 einen Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, die gegebenen- falls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy oder Alkylendioxy substi- tuiert sind, Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen,

die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen oder 5-oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte 0-, N- oder
S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, oder Dialkylaminogruppen mit ins- gesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom der Amino- gruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, bedeuten, und worin
RI und R2 auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen stehen können,
R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, R'* und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenylreste mit
1 bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl,

Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann, Alkylgruppen mit
1 bis 2 C-Atomen, die durch 5-oder 6-gliedrige ungesättigte 0-, N- oder S-haltige
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Rtuieren, 5-bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, in welchem Ring gegebenenfalls eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann und
Y Wasserstoff, Halogen, Methyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie deren Salzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin

R3 und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel behandelt und die erhaltenen a-Halogenketone der allgemeinen Formel
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worin
Ra und Y die angegebene Bedeutung besitzen und
Hal für Cl oder Br steht. gegebenenfalls ohne Isolierung oder Reinigung mit Thioharnstoffen der Formel (III), die in den beiden Formen (lila) und (IIIb) vorliegen können
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worin R'und R die angegebene Bedeutung besitzen.

umsetzt und die erhaltenen Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel
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worin
R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
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worin R'und R5 die obige Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 und/oder R5 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls durch entsprechende Alkylierung in Verbindungen überführt, in denen R'* und/oder R eine der weiteren oben angegebenen Einzelbedeutungen mit

Ausnahme von Wasserstoff und Phenyl hat und/oder die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Verbindungen der Formel (I) überführt.

Als anorganische Säuren für die Salzbildung kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefel- säure. Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren für die Salzbildung seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure. Maleinsäure. Milch- säure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Oxyäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die Verbindungen (i) und (VI) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten RI bis RI können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Über die offenkettige tautomere Form (Ia) stehen die cyclischen Verbindungen der Formel (I) bei unterschiedlichem R1 und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel (Ic) und deren Säureadditionssalzen
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im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren (I) oder (Ic.) bzw. deren Salze bevorzugt vorliegen, hängt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raumerfüllung der Substituenten R'bzw. R'in der Weise ab, dass sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazolidin-Ringsystems befindet. Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird der Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Sulfochloride der allgemeinen Formel (IV) mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie beispielsweise mit elementarem Chlor, mit

Sulfurylchlorid. Monochlorharnstoff, Bromdioxen. N-Bromsuccinimid. insbesondere aber mit elementa- rem Brom oder mit Kupfer-II-bromid umgesetzt.

Bei der Halogenierung von (IV) mit Brom verfährt man vorteilhaft in der Weise, dass man Brom unverdünnt oder verdünnt zu einer Lösung oder
Suspension der äquimolaren Menge von (IV) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Eisessig, bevorzugt aber in einem Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester,
Essigsäure-n-butylester oder in einem Gemisch der genannten Lösungsmittel, zwischen 0 und
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nach Zutropfen von wenig Brom und anschliessendem Erwärmen des Reaktionsgemisches bis zur Entfärbung des Halogens, wobei der angegebene Temperaturbereich auch kurzfristig überschritten werden kann. Als Verdünnungsmittel für das zuzutropfende Brom eignen sich die angeführten inerten Lösungsmittel oder deren Gemische.

Die Verbindungen (IV). worin R3 die angegebene Bedeutung besitzt und Y für Chlor steht, sind literaturbekannt.
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2 Mol gepulvertem Kupfer-II-bromid so lange in wasser- und alkoholfreiem Essigester oder Essig- ester/Chloroform-Gemischen kocht, bis die dunkle Farbe des Kupfer-II-bromids verschwunden ist und sich stattdessen farbloses Kupfer-I-bromid abgeschieden hat, das anschliessend durch
Filtration abgetrennt werden kann.

Als Chlorierungsmittel eignet sich insbesondere Sulfurylchlorid, das man mit einer Lösung oder Suspension der Verbindungen (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zur Reaktion bringt. Man arbeitet bevorzugt über einen Zeitraum von 5 bis 30 h, in einem Temperaturbereich. der zwischen 10 und 100 C. bevorzugt zwischen 20 und 80oC, liegt, hydrolysiert gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und arbeitet die or- ganischen Phasen auf.

Die nach der jeweiligen Methode erhaltene Lösung oder Suspension dampft man zweckmässig unter vermindertem Druck ein und reinigt die als Rückstand erhaltenen Verbindungen (V) durch Umkristallisation in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff.

Cyclohexan. Petroläther usw. Vorteilhafter werden jedoch die so erhaltenen Verbindungen (V) ohne weitere Reinigungsoperation in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge Thioharnstoff (III) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt. Bringt man das Halogenketon (V) ohne vorhergehende Isolierung mit den Thioharnstoffen (III) zur Reaktion, so berechnet man die Menge des anzuwendenden Thioharnstoffes (III) auf das jeweilige Keton (IV). Die Anwendung von 1, 5 Mol Thioharnstoff kann dabei zu höheren Ausbeuten an (VI) führen, während grössere Überschüsse von (III) keine nennenswerten Vorteile erbringen.

Als inerte Lösungsmittel können z. B. reines Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dioxan.

Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan. Diäthylenglykol-dimethyläther usw. verwendet werden. Als besonders geeignete Lösungsmittel erwiesen sich Essigsäure-niederalkylester, wie beispielsweise Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie beispielsweise Aceton und Methyläthylketon. Ebenso können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewendet werden. Die Reaktion verläuft mässig exotherm und wird zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise zwischen 20 und 40 C, durchgeführt. Die Reaktionszeiten sind insbesondere von der verwendeten Reaktionstemperatur abhängig und liegen zwischen 5 min und 40 h.

Die Thiazolidine der Formel (VI) scheiden sich zumeist im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab und man kann am Ende der Reaktionsführung gegebenenfalls nach vorhergehender Konzentrierung durch Zusatz eines geeigneten Fällungsmittels die Ausbeute an (VI) verbessern.

Wird nach Ablauf der Reaktion eine Lösung erhalten, so fällt man zweckmässigerweise die Verbindungen der Formel (VI) gegebenenfalls nach vorhergehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, mit einem der genannten Fällungsmittel oder filtriert vorteilhaft in das jeweilige

Fällungsmittel unter Rühren ein. Die so dargestellten Verbindungen der Formel (VI) zeichnen sich im allgemeinen durch einen hohen Reinheitsgrad aus. Sollte trotzdem eine Reinigung der Verbindungen (VI) erforderlich sein, so können diese aus einem inerten, geeigneten und möglichst wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyl-äthylketon, Acetonitril, Nitromethan, umkristallisiert werden. Besonders vorteilhaft ist aber die Methode der Umfällung, um eine starke thermische Belastung der Verbindungen (VI) zu vermeiden.

Hiezu löst man das jeweilige Rohprodukt der Formel (VI) in einem reinen und inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, zwischen 0 und 30 C auf, behandelt die Lösung gegebenenfalls mit Aktivkohle und schlägt die Verbindungen nach Filtration mit einem der aufgeführten Fällungsmittel nieder.

Die Eindeutigkeit des Reaktionsverlaufes bei der Umsetzung der Halogenketone (V) mit den Thioharnstoffen (III) zu den Thiazolidinen (VI) überrascht insofern, dass einmal die Thioharnstoffe (III) spezifisch mit dem Bromketonrest in (V) reagieren, ohne dass die Chlorsulfonylgruppierung angegriffen wird, und zum andern, dass die Sulfochloridfunktion in den Verbindungen (V) und (VI) nicht mit der Hydroxyfunktion der Verbindungen (VI) trotz Anwesenheit der als schwache Basen reagierenden Thioharnstoffe (III) zur Reaktion kommt.

Die so erhaltenen Sulfonsäurechloride der allgemeinen Formel (VI) werden nun mit Ammoniak oder einem Amin der Formel (VII) zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt. Dabei können sowohl wässerige Lösungen von Ammoniak und der Amine (VII) wie auch flüssiges Ammoniak bzw. reine Amine im Überschuss verwendet werden, wobei das überschüssige Ammoniak bzw. Amin gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Die Reaktion kann ebenfalls in organischen Lö-
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niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in besonderer Weise eignen. Theoretisch sind für die Umsetzung der Sulfochloride (VI) zu den Sulfonamiden (I) 1 Mol Ammoniak bzw. Amin (VII) in Gegenwart von 2 Mol einer Hilfsbase erforderlich. Demzufolge kann man bei der Reaktion so verfahren, dass man pro Mol Sulfochlorid (VI) mindestens 3 Mol Ammoniak oder Amin (VII) anwendet.

Vorteilhaft ist bei dieser Reaktion die Anwendung von 3 bis 7 Mol Ammoniak bzw. Amin (VII) auf 1 Mol Sulfochlorid, jedoch können auch grössere Überschüsse an (VII) verwendet werden. Man kann auch mit 1 oder 2 Mol Ammoniak oder Amin (VII) arbeiten, wenn in Anwesenheit einer Hilfsbase gearbeitet wird. wobei etwa 1 bis 6 Moläquivalente Hilfsbase verwendet werden. Als Hilfsbasen eignen sich anorganische und organische Hydroxyde, Carbonate und Hydrogencarbonate. sowie Salzlösungen schwacher anorganischer und organischer Säuren, wobei in allen Fällen tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Methyl-dicyclohexylamin, Äthyl-dicyclohexylamin besonders vorteilhaft sind. Das tertiäre Amin kann ebenfalls, im Überschuss angewandt, ohne Zugabe eines weiteren Lösungsmittels als Reaktionsmedium dienen.

Die Reaktion verläuft exotherm, so dass man vorteilhaft kühlt und bei Temperaturen zwischen-35 und +60. C arbeitet, bevorzugt zwischen +10 und +350C. Die Reaktionsdauer soll mindestens 30 min betragen und die Umsetzung kann spätestens nach zwei Tagen abgebrochen werden, wobei mit längeren Reaktionszeiten keine nennenswerten Vorteile erzielt werden. Bevorzugt wird eine Reaktionsdauer zwischen 6 und 20 h. Bei Aufarbeitung verfährt man vorteilhaft so, dass, gegebenenfalls nach Abdestillieren des Amins und Konzentrierung des Reaktionsgemisches mit Wasser verdünnt wird, wobei die Verbindungen (I) schwerlöslich zur Abscheidung kommen. Wenn R"oder R in der so dargestellten Verbindung (I) ein Wasserstoffatom bedeutet, sollte möglichst ein PH 7, 5 bis 8, 5 eingestellt werden.

Die Verbindungen (I) scheiden sich unmittelbar nach der Fällung mit Wasser meistens in Form zäher Öle ab, die insbesondere bei kleinen Substituenten R'und R'mehr oder weniger rasch zur Kristallisation kommen. Die Kristallisation kann durch mehrmalige Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Wasser, Äther, Diisopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Petroläther, Essigsäure-n-butylester od. dgl. beschleunigt werden.

Nach der Fällung mit Wasser können die Verbindungen (I) auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Essigsäure-niederalkylester, wie z. B. mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureäthylester, extrahiert werden. Nach der Trocknung des Extraktes über

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sungsmittel gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung verdampft.

Lässt man auf Verbindungen der Formel (I), worin R'* und/oder RI Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 Mol einer hinreichend starken Base einwirken, so erhält man unter Deprotonierung der Sulfonamidgruppe Salze der allgemeinen Formel
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worin
A das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalles ist und R 1 bis R 5 sowie Y die angegebene Bedeutung haben.

Als Basen können Hydroxyde der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise NaOH und KOH, Alkali- und Erdalkalialkoholate, vorzugsweise NaOCH3 und NaOC2H5, NaH, Natriummethylsulfinylmethid usw. verwendet werden.

Als Lösungsmittel verwendet man Wasser oder polare organische Lösungsmittel wie Methanol.

Äthanol. Isopropanol, n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylenglykol-dimethyl- äther, Acetonitril.

Insbesondere die Kaliumsalze der Formel (XXIV) zeichnen sich durch ihre gute Wasserlöslichkeit aus. Durch Zugabe eines Mols einer geeigneten Säure erhält man die Verbindungen (I) zurück, wobei sich als Säuren insbesondere Ammoniumsalze als vorteilhaft erwiesen.

Diese reversible Säure-Base-Reaktion kann man zur Reinigung der Verbindungen (I) heranziehen. Ausserdem kann man die Salze (XXIV) verwenden, um über Alkylierungsreaktionen an der Sulfonamidgruppe entsprechend abgewandelte Verbindungen der Formel (I) herzustellen.

Bei Alkylierungsreaktionen arbeitet man in Wasser, vorzugsweise jedoch in den aufgeführten polaren organischen Lösungsmitteln, wobei man bei Temperaturen zwischen-20 und +50 C, vorzugsweise zwischen +15 und +35 C, über einen Zeitraum von 5 bis 72 h reagieren lässt. Für
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Formel (I), in denen die Substituenten die nachstehenden Bedeutungen besitzen : Rl : Methyl, Äthyl, Allyl
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: Methyl,R3, R4, RI : Wasserstoff
Y : Chlor, Brom
Weiterhin kommen als bevorzugte Verbindungen in Betracht Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten die nachstehende Bedeutung haben :
Rl : Propyl, Isopropyl R2 : Propyl, Butyl, Cyclohexyl. Cyclohexylmethyl, Benzyl
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R5 : Wasserstoff, nied.

Alkyl. Benzyl
Y : Chlor. Brom
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.

In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische
Wirkung von 4-Aryl-1, 3-thiazolidin-4-o1-Derivaten berichtet (vgl. DE-OS 1938674. US-PS Nr. 3. 671. 534). wobei es sich um Verbindungen ohne Sulfonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinringes abhängt. Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des
Benzolkernes eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-
Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist.

Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückge- drängt.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer
Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragées.

Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und
500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg/Tablette.

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdruckes ausser den üblichen Full- un Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum. wie beispielsweise Reserpin, Hy- dralazin. Guanethidin, a-Methyldopa oder Clonidin, enthalten.

Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten. z. B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten. wie Triamteren oder Amilorid, von Interesse. Weiterhin kommt K+-Substitution in verschiedenen Anwendungsfor- men, z. B. Dragées, Tabletten. Brausetabletten, Säften u. a. in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen, die angegebenen IR- - spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.

Die in den vorstehenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Thioharnstoffe der Formel (III) wurden nach literaturbekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl,"Methoden der organischen Chemie", Bd. j [. S. 884. 4. Auflage, 1955) dargestellt. Die Schmelzpunkte der einzelnen Verbindungen der Formel (III) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt :

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- - < J 1085. 1 g 4'-Chlor-3'-chlorsulfonylacetophenon werden in 50 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit einigen Tropfen einer Lösung von 3, 2 g Brom in Essigsäureäthylester bis zur deutlichen Braunfärbung des Gemisches versetzt.

Nun erwärmt man bis zum Farbumschlag auf etwa 60 bis 70 C (gegebenenfalls unter Zugabe eines Tropfens 48% iger Bromwasserstoffsäure), kühlt ab und tropft bei Raumtemperatur die restliche Menge der Bromlösung unter Rühren zu. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2-Brom-4'-chlorsulfonylacetophenon (Fp. = 111 C aus Chloroform. r. n = 1700 cm-). Diese Verbindung wird ohne weitere Isolierung in 70 ml Aceton gelöst und mit 2, 1 g 1,3-Dimethylthioharnstoff in 50 ml Aceton zur Reaktion gebracht. Man rührt 30 min bei 30 bis 35 C. kühlt auf 10 C ab und filtriert das 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid.

Farblose Kristalle. Fp. = 162 C (Zers. ). Ausbeute 94%. b) 4, 4 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl0-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden unter Rühren portionsweise in 30 ml 8%ige methanolische Ammoniaklösung eingetragen. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert den Niederschlag von 4- (4-Chlor- -3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazoli8din-4-ol ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach.

Farblose Kristalle. Fp. = 188 C (Zers.). C=N = 1620 cm- 1. Ausbeute 62%. c) 10 g gepulvertes 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol- - hydrobromid werden in 500 ml Wasser bei 50 C unter Rühren gelöst, mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und 2 h bei 5 bis 100C kräftig gerührt, das 4- (4-Chlor-3-sulf- amoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen.

Fp. = 187 bis 188 C (Zers.). Ausbeute 94%.

Beispiel 2 : 4- (4-Chlor-3-cycIopentyImethyIsulfamoylphenyI)-3-methyl-2-methylimino-l. 3-thiazol- din-1-01 8, 8 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1. 3-thiazolidin-4-01-hydrobromid werden portionsweise bei 20 C in eine gerührte Mischung aus 4 g Cyclopentylmethylamin, 8 g Triäthylamin und 100 ml Äthanol gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen.

Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt das amorphe Endprodukt unter 80 ml Wasser zur Kristallisation.

Farbloser Feststoff, ab 800C Zersetzung, .-,., = 1620 cm-1.

Beispiel 3 : 4- [ 4-Chlor-3-(2-methoxypropylsulfamoyl0-phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol 6, 5 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 5 g 2-Methoxypropylamin in 100 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet.

Farbloser kristalliner Feststoff, Fp. = 1480C (Acetonitril/Aktivkohle). Ausbeute 74%.
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Triäthylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet. Man dekantiert das Wasser ab und bringt das amorphe Endprodukt unter Diäthyläther zur Kristallisation.

Farbloser Feststoff. Fp. = 146 C (Zers. ).

Beispiel 5 : 4- (4-Chlor-3-cyclopropylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- - 4-ol
6,6g4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 1, 5 g Cyclopropylamin und 4 g Triäthylamin in 50 ml Äthanol umgesetzt und aufgearbeitet.

Hellgelbe Kristalle. Fp. = 180 C (Zers.). Ausbeute 82%.

Beispiel 6 : 4-(3-Benzhydrylsulfamoyl-4-chlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol
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werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 2. 7 g Benzhydrylamin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.

Farbloser Feststoff, ab 1030C Zersetzung, , C=N = 1620 cm- 1.

Beispiel 7 : 4- (4-Chlor-3-o-chlorbe3nylsulfamoylphenyl0-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- - 4-ol
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bicarbonatlösung versetzt und 2 h bei 5 bis 10 C kräftig gerührt. Das dabei entstehende Produkt wird abfiltriert, wobei farblose Kristalle vom Fp. = 169 C erhalten werden.

Ausbeute 77%. b) 6, 6 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 2, 5 g o-Chlorbenzylamin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Der in Wasser erhaltene viskose Rückstand wird unter wenig Äthanol zur Kristallisation gebracht.

Farblose Kristalle, Fp. = 168 bis 169 C. Ausbeute 60%.

Beispiel 8 : 4- [4-Chlor-3-(2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl)-phenyl]-3-methyl-2-methylimino-1,3-thi- azolidin-4-ol-hydrochlorid
8, 8 g 4- (4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 5 g Triäthylamin und 3. 5 g 2. 4-Dimethoxybenzylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Behandlung mit Wasser wird das amorphe 4- [4-Chlor-3-(2,4-dimethoxybenzylsulfamoyl)-phenyl ] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- -4-ol mit 70 ml Essigsäureäthylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel mit äthanolischer HCl (15%ig) sauer gestellt. Das amorph abgeschiedene Endprodukt bringt

man unter Isopropanol zur Kristallisation.

Fp. = 163 C (Zers. ).

Beispiel 9 : 4- [4-Chlor-3-(3,4-methylendioxybenzylsulfamoyl)-phenyl] -3-methyl-2-methylimino- -1, 3-thiazolidin-4-ol
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werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 2, 4 g 3, 4-Methylendioxybenzyl- amin und 3. 5 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.

Farblose Kristalle aus Isopropanol, Fp. = 131 bis 132 C (Zers. ). Ausbeute 76%.

Beispiel 10 : 4- [ 4-Chlor-3-[2-furylmethylsulfamoyl)-phenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazol- idin-4-ol 6, 5 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 1, 5 g 2-Furylmethylamin und 3, 5 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.

Fp. = 154 C (Zers. ).

Beispiel 11 : 4- [4-Chlor-3-(2-picolylsulfamoyl)-phenyl ] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- -4-ol
8, 8 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 3, 0 g 2-Picolylamin und 5 g Triäthylamin entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt und das an sich kristallin abscheidende Endprodukt filtriert.

Fp. = : : 1660C (Zers. ).

Beispiel 12 : 4- [4-Chlor-3-(3-picolylsulfamoyl)-phlenyl] -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin- -4-ol
8, 8 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden mit 3, 0 g 3-Picolylamin und 5 g Triäthylamin entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 70 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert 3mal mit je 60 ml Essigsäureäthylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert unter Diisopropyläther.

Fp. = 152 bis 153 C.

Beispiel 13 : 4- [ 4-Chlor-3-N-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenyläthyl)-N-methylsulfamoylphenyl]-3-me-
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3-thi-1,3-thiazolidin-4-ol 4, 4 g 4-(4-Chlor-3-chlorsulfonylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid werden analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift mit 1, 6 g 2-Furylmethyl-N-methylamin und 4 g Triäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet.

Farbloser Feststoff. Zersetzung ab 158OC, r ; = 1625 cm-'.

Beispiel 15 : 4-(4-Chlor-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazol- idin-4-ol
6, 7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden unter Rühren in ein Gemisch aus 10 ml absol. Dimethylsulfoxyd und 1, 2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd unter Stickstoffschutz eingetragen, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung zwischen +8 und +12 C gehalten wird. Sodann tropft man unter Beibehaltung der Kühlung und Rühren 3, 3 g Cyclopentylmethylbromid zU, rührt sodann 10 h bei Raumtemperatur und fällt mit 100 ml Wasser.

Vom öligen Niederschlag wird abdekantiert, das amorphe Produkt unter 100 ml frischem Wasser verfestigt, abgesaugt und mit Wasser mehrfach gewaschen.

Gelbbrauner Feststoff, Zersetzung ab 72oC. , ,. = 1620 cm"'.

Beispiel 16 : 4- (4-Chlor-3-o-chlorbenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1, 3-thiazolidin- - 4-ol
6. 7 g 4- (4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1, 3-thiazolidin-4-ol werden unter Rühren in 67 ml absol. Methanol aufgeschlämmt und mit einer frisch hergestellten Lösung aus 0. 5 g Natrium in 15 ml absol. Methanol versetzt. Unter Rühren werden nun 4, 1 g o-Chlor-benzyl- bromid bei +O C zugetropft und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur und 2 weitere Stunden bei 38 C gerührt. Man engt auf die Hälfte unter vermindertem Druck ein, giesst in 100 ml gerührtes Wasser ein, filtriert ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach.

Farblose Substanz, Fp. = 161 C (Zers.).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel EMI13.1 bzw. ihrer tautomeren Form EMI13.2 in der R1 Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 C-Atomen. Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen oder Dialkylaminpgruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, R"einen Alkyl-oder Alkenyl-oder Alkinylrest mit 1 bis 8 C-Atomen. der gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl. Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sind.

Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen oder 5-oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte 0-. N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen. die gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, bedeuten.

und worin R'und R'auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen stehen können, <Desc/Clms Page number 14> R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, R'und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl-oder Alkenylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl.

Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann, Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, die durch 5-oder 6-gliedrige ungesättigte 0-, N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, bedeuten, wobei H'und H5 auch gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten, gegebenenfalls methylsubstituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, in welchem gegebenenfalls eine CHz-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann und Y Wasserstoff, Halogen, Methyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI14.1 worin HO und Y die angegebene Bedeutung besitzen.

mit einem Chlorierungs- oder Brpmierungsmittel behandelt und die erhaltenen a-Halogenketone der allgemeinen Formel EMI14.2 worin R3 und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Hal für Cl oder Br steht, gegebenenfalls ohne Isolierung oder Reinigung mit Thioharnstoffen der Formel (III), die in den Formen (lIla) und (IIIb) vorliegen können EMI14.3 worin EMI14.4 <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 worin Rl. R2 und R3 die obige Bedeutung haben. mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel EMI15.2 worin R'* und R3 die obige Bedeutung haben.

umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 und/oder R5 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls durch entsprechende Alkylierung in Verbindungen überführt, in denen R'* und/oder R eine der weiteren oben angegebenen Einzelbedeutungen hat, mit Ausnahme von Wasserstoff und Phenyl, und/oder die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Verbindungen der Formel. (I) überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin R. R"und R Wasserstoff. Y Chlor und R'und R* Methyl oder Äthyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet. dass man als Verbindungen der Formel (IV) solche einsetzt. worin Y und R'die vorstehend angegebene Bedeutung haben, als Thioharnstoffe der Formel (III) oder (IIIa) bzw. (IIIb) solche zur Anwendung bringt, worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und die so erhaltenen Thiazolidinderivate der Formel (VII), worin RI. 112 und R'die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt.