AT344715B - Verfahren zur herstellung eines neuen morpholinderivates und von dessen saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten, welche psychotrope Eigenschaften aufweisen. 



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen   Morpholinderivats   der Formel 
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 sowie von dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen. 



   Es ist ersichtlich, dass das erfindungsgemäss hergestellte Morpholinderivat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, u. zw. jenes, das in der Formel (I) mit 2 bezeichnet ist. Die racemische Form der Verbindung der Formel (I) kann deshalb in zwei optisch aktive Formen getrennt werden. 



   Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung sowohl der racemischen Form der Verbindung der Formel (I) als auch jeder optisch aktiven enantiomeren Form, welche die weiter unten angegebenen brauchbaren Eigenschaften aufweist, umfasst. Es ist allgemein bekannt, wie ein Racemat in seine optisch aktiven Isomeren gespalten werden kann und wie die biologischen Eigenschaften bestimmt werden können. 



   Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz des erfindungsgemäss hergestellten Morpholinderivats ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Maleat oder Oxalat. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 in racemischer Form oder in Form des gespaltenen Isomeren dehydratisiert und daraufhin, falls die Verbindung der Formel (I) in der racemischen Form erhalten wird, gewünschtenfalls diese erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise in die optisch aktiven Isomeren spaltet und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines Salzes eine erhaltene Verbindung in Form der freien Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion aufweist, umsetzt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise unter Verwendung von   Toluol-p-sulfonsäure   in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Xylol, wobei das Wasser während der Reaktion azeotrop entfernt wird, oder unter Verwendung von   Methyltriphenoxy-phosphonlumjodid in Hexamethylphosphorsäuretriamid   als Lösungsmittel durchgeführt werden. 



   Das Ausgangsmaterial für die Verwendung beim erfindungsgemässen Verfahren kann hergestellt werden, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, u. zw. durch Umsetzung von 4-Benzyl-2- (toluol-p-sulfonyloxymethyl)morpholin mit Natriumcyanid und durch anschliessende Umsetzung des resultierenden   4-Benzyl-2-cyanome-   thylmorpholins mit einem Aryllithium oder einem Aryl-Grignard. Das erhaltene Keton wird dann zum entsprechenden Alkohol reduziert, der als Gemisch der Diastereoisomeren erhalten wird. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind psychotrope Mittel, d. h. sie besitzen das Vermögen, einen   anormalen   Gemütszustand bei Warmblütern in einen normalen Gemütszustand   zurückzuführen.   



  Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine antidepressive und sedative Aktivität. Unter dem   Ausdruck"antidepressive Aktivität"ist   der klinische Effekt zu verstehen, der durch die tricyclischen Antidepressiva, wie z. B. Imipramin, erzeugt wird, wenn sie zur Behandlung des als Depression bekannten klinischen Syndroms verwendet werden. 



   Die antidepressive Aktivität wird demonstriert durch die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie bei Mäusen, ein Standardtest (Askew, Life Sciences, 1963,2, 725), der in der Technik zur Bestimmung der relativen quantitativen   antidepressivenAktivität   bei einer Reihe von chemisch verwandten Verbindungen verwendet wird. 



   Die sedarive Aktivität wird demonstriert durch die Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen, wie sie durch die Photostrahlunterbrechung gemessen wird, ein Standardtest (Riley and Spinks, J. Pharm. 

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   Pharmacol., 1958,10,   662-663),   der in der Technik für die Bestimmung der sedativen Aktivität verwendet wird. Verbindungen, die bei diesem Test aktiv sind, sind deshalb brauchbare Sedativa, beispielsweise zur
Hervorrufung eines Beruhigungseffekts bei erregbaren und aggressiven Tieren. 



   Alle hier speziell angeführten Verbindungen sind bei mindestens einem der obigen Versuche aktiv, obi wohl nicht alle diese Verbindungen bei beiden Versuchen aktiv sind. Ausserdem findet sich vielfach auch eine analgetisch   Aktivität.   



   Die Umkehr einer durch Reserpin induzierten Hypothermie, nämlich der RHL-Test, wird wie folgt aus- geführt :
Mäuse werden bei einer konstanten Raumtemperatur von 21   1 C   gehalten. Einer jeden Maus einer I Gruppe von 4 Mäusen wird Reserpin verabfolgt (2 mg Base je kg Körpergewicht, subkutan als Acetat). 17 h später wird die Ösophagustemperatur (To) einer jeden Maus mit Hilfe einer oral eingeführten Sonde gemes- sen, die mit einem elektrischen Thermometer gekoppelt ist, welches in Grad Celsius geeicht und auf 0, 1 C genau abgelesen werden kann. 



   Unmittelbar nach der Temperaturmessung erhält die Maus eine orale Dosis der Testverbindung oder von
Imipramin, wobei jede Maus in einer Gruppe von 4 Mäusen den gleichen Stoff erhält. Die Ösophagustempera- 
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 der Temperatur einer reserpinisierten Maus von   30C   ergibt. Bei 1 mg/kg wird dagegen ein durchschnittlicher Anstieg von   1, 70C   gemessen. Eine Testverbindung, die bei einer gewissen Dosis einen Anstieg der
Temperatur ergibt, der gleich oder grösser als derjenige ist, der mit 1 mg/kg Imipramin erhalten wird, wobei die letztere Dosierung bei einer andern Gruppe von Mäusen am gleichen Tag durchgeführt wird, wird bei dieser Dosis   als"aktiv"bezeichnet.   



   Die Messung der Verringerung der spontanen Aktivität bei Mäusen wird wie folgt ausgeführt :
Gruppen von 6 Mäusen erhalten eine orale Dosis der zu testenden Verbindung. 45 min später werden sie einzeln in Käfige eingebracht, durch welche ein zentraler Photostrahl hindurchgeht. Die Anzahl der Strahlun-   terbrechungenin den ersten 45 min wird gemessen, und   die prozentuale Inhibierung der Bewegung im Vergleich zu Vergleichstieren wird berechnet. Die Verbindung wird als aktiv eingestuft, wenn die Anzahl der Bewegungen der dosierten Tiere um mehr als ein Drittel im Vergleich zu den Vergleichstieren verringert wird. 



   Alle hier angeführten Verbindungen sind bei mindestens einem dieser beiden Versuche bei einer Dosis von 100 mg/kg freier Base oder weniger aktiv, wobei sie bei der gleichen Dosis keinerlei Anzeichen von Toxizität zeigen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Massen verwendet werden, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäss hergestelltes Morpholinderivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. 



   Die pharmazeutischen Massen können beispielsweise eine Form aufweisen, die sich für orale oder parenterale Verabreichung eignet, für welchen Zweck sie durch in der Technik an sich bekannte Verfahren beispielsweise in Tabletten, Kapseln, wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterile injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbare Pulver überführt werden können. 



   Die pharmazeutischen Massen können auch zusätzlich zum Morpholinderivat oder zum Salz desselben ein oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus neuroleptisch-sedativen Mitteln, wie z. B. Chlorpromazin, Prochlorperazin,   Trifluorperazin   und Haloperidol ; andern sedativen Mitteln und Beruhigungsmitteln, wie z. B. Chlordiazepoxyd, Phenobarbital und   Amylobarbital ; ss-adrenergetischen Blockie-   rungsmitteln, wie z. B. Propranolol ; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet werden, wie z. B. Trihexyphenidyl ; und andern antidepressiven Mitteln, wie z. B. Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin ; Mitteln der Amphetamintype ; und Monoaminoxydase-Inhibitoren, wie   z. B.   



  Phenelzin und Mebanazin. 



   Eine bevorzugte pharmazeutische Masse ist eine solche, die sich für orale Verabreichung In Einheitsdosierungsformen eignet, wie z. B. in Form von Tabletten und Kapseln, welche zwischen 20 und 200 mg des aktiven Bestandteiles enthalten, oder eine solche, die sich für intravenöse oder intramuskuläre Injektion eignet, wie z. B. sterile wässerige Lösungen, die zwischen 0, 5 und 4 Gew.-% von dem aktiven Bestandteil enthalten. 



   Die pharmazeutischen Massen werden normalerweise an den Menschen zum Zwecke der Wiederherstellung eines normalen Gemütszustandes in solchen Dosen verabreicht, dass jeder Patient eine gesamte orale Dosis zwischen 50 mg und 1 g des aktiven Bestandteiles je Tag oder eine gesamte   intravenöse   oder intramuskuläre Dosis zwischen 10 und 200 mg je Tag erhält, wobei das pharmazeutische Mittel 2 bis 3 mal am Tag verabreicht wird. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher er-   läutert :    

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 sphäre gerührt und auf   75 C   erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser (1200 ml) verdünnt, mit 18n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x250   ml)   extrahiert. 



   Die vereinigten   Äthylacetatextrakte   werden mit 50%iger(V/V)wässeriger Kochsalzlösung (2 x 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Äther aufgelöst und zu ätherischer Oxalsäure   (1   Mol) zugegeben, wobei ein klebriger Feststoff erhalten wird. Der Äther wird   abdekantiert,   frischer Äther wird zugegeben und wieder abdekantlert, und der Rückstand wird mit heissem Aceton trituriert. 



   Auf diese Weise wird 2-   (ss-Phenyl-trans-vinyl) morpholin-hydrogen-oxalat erhalten ;   Fp. 173 bis 176 C nach Umkristallisation aus Methanol. Das Hydrogenoxalat kann in die freie Base und dann in das Hydrogenmaleat   überführt   werden ; Fp. 122 bis 1230C nach Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   2- (ss-Hydroxy-ss-phenyläthyl) morpholin   kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von   4-Benzyl-2-phenacylmorpholin   (9, 2 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wird bei Raumtemperatur und Raumdruck über einem 5%igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (1, 0 g) hydriert. 



  Nach 3 Tagen wird weiterer 5%iger (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0, 3 g) zugegeben, worauf wieder 24 h hydriert wird. Das Gemisch wird auf   Rückfluss   erhitzt und durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wird in Vakuum eingedampft. Auf diese Weise wird 2-(ss-Hydroxy-ss-phenyläthyl)morpholin erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   4-Benzyl-2-phenacylmorpholin   kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch aus feingemahlenem Natriumcyanid (39, 6 g) und   4-Benzyl-2- (toluol-p-sulfonyloxymethyl)-   morpholin (144, 4 g) in Dimethylsulfoxyd (600 ml) wird 3, 5 h gerührt und auf 60 bis   65 C   erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser (6   l)   verdünnt und mit Äther (3 x   2 I) extrahiert. Die Ätherextrakte   werden vereinigt und mit Kochsalzlösung (2 x11) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 



  Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 40 bis   60 C)   umkristallisiert, wobei   4-Benzyl-2-cyanomethylmorpholin   erhalten wird ; Fp.   620C.   



   Eine   Phenyllithiumlösung   wird hergestellt durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von trockenem Brombenzol (26, 25 ml) in über Natrium getrocknetem Äther (125 ml) zu einem mechanisch gerührten Gemisch aus kleinen Stücken Lithium (3, 5 g) in über Natrium getrocknetem Äther (125 ml). 



   Die Zugabe erfolgt in einer Argonatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit, dass ein mässiger Rückfluss aufrecht erhalten bleibt. Nach beendeter Zugabe der Brombenzollösung wird eine weitere Portion trokkenes Brombenzol (5 ml) zugegeben, und das gerührte Gemisch wird 30 min auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird   auf - 200e   (Aceton/Trockeneis) abgekühlt, und eine Lösung von 4-Benzyl-2-cyanomethylmorpholin (27, 0 g) in über Natrium getrocknetem Äther (135 ml) wird tropfenweise unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur   bei-20 bis-150C   gehalten wird. Das Gemisch wird 15 min   bei -150e gerührt, unter   Rühren zu eiskalter Salzsäure (n, 2 l) zugegeben und 15 min gerührt, währenddessen ein Feststoff aus der Lösung auskristallisiert.

   Das Produkt wird abfiltriert, mit einem kleinen Volumen Wasser und dann mit Äther gewaschen und In Vakuum getrocknet. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 
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 ;(2, 4 g) in über Natrium getrocknetem Toluol (50 ml) wird 2 h unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre und unter Zuhilfenahme einer Dean-Stark-Falle auf   Rückfluss   erhitzt. Das Gemisch ergibt beim Abkühlen   2- (j3-     Phenyl-trans-vinyl) morpholin-toluol-p-sulfonat ;   Fp.   170, 5   bis   172, 50C nach   Umkristallisation aus absolutem Äthanol. Das Toluol-p-sulfonat kann in die freie Base und dann in das Hydrogenmaleat überführt werden ; Fp. 122 bis 1240C nach Umkristallisation aus   Äthanol/Äthylacetat.   



   Beispiel 3: EineLösung von 63 g 2-(ss-Phenyl-trans-vinyl)morpholin in 400 cm3 heissem Äthanol wird zu einer unter   Rückflusskühlung   erhitzten Lösung von 31, 36 g (0,25 Molanteile (-)-O,O-Dibenzoylweinsäure- 
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    der1650C.   Das Filtrat wird beiseitegestellt. 



   Der obige Feststoff wird aus 500 ems Methanol umkristallisiert, indem die Lösung   auf -200C gekühlt   wird ; man erhält 23 g eines Feststoffes, Fp. 178 bis 1810C, welcher neuerlich aus einer Lösung in 400 cm3 Methanol durch Kühlen auf -200C umkristallisiert wird ; man erhält dabei 14, 9 g grosse, farblose Kristalle, Fp. 177 bis 1810C. 



   Dieses umkristallisierte neutrale Dibenzoylweinsäuresalz wird in die freie Base überführt, indem es in einer Mischung von 100   cm3   2n Natriumhydroxyd und 150   cm3   Äther gerührt wird, bis es sich vollständig gelöst hat. Die Schichten werden getrennt, und die wässerige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit je 75   cm3   Äthylacetat extrahiert. Die   Äthylacetat- und   Ätherphasen werden vereinigt, mittels 

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 Durchleiten durch ein Phasentrennpapier getrocknet und zur Trockne eingedampft ; man erhält dabei 7,3 g eines Öles, das beim Stehen kristallisiert. 



   Ein Teil dieses Rückstandes   (1   g) wird aus Petroläther 15 ems Petroläther (Kp. 40 bis 600C) umkristallisiert, wobei   0, 84g   Stäbe von (-)-2-(ss-Phenyl-trans-vinyl)morpholin, Fp. 65 bis   65, 5 C, [o']s.5 -32, 60   (c = 5 in Methanol) erhalten werden. 



   Der Rest des Rückstandes wird in das Hydrochlorid überführt, indem er in Äther gelöst wird und äthe- 
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   Dieses umkristallisierte Salz wird nach dem oben beschriebenen Verfahren in die freie Base überführt, wobei 10,3 g eines kristallinen Feststoffes erhalten werden. Ein Teil   (1   g) hievon wird aus 15   cm3   Petrol- äther (Kp. 40 bis 600C) umkristallisiert, wobei 0, 825 g grosse farblose Kristalle von (+)-2- (ss-Phenyl-trans- 
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 morpholin,PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung eines neuen Morpholinderivats der Formel 
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 sowie von dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 In der racemischen Form oder in Form des gespaltenen Isomeren dehydratisiert und daraufhin, falls die Verbindung der Formel   (I)   In der racemischen Form erhalten wird, gewünschtenfalls diese erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise in die optisch aktiven Isomeren spaltet und daraufhin gewünschtenfalls zur Herstellung eines Salzes eine erhaltene Verbindung in Form der freien Base mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion aufweist, umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es mittels Toluol-p-sulfon- säure in einem Lösungsmittel durchführt. <Desc/Clms Page number 5>

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Toluol oder Xylol einsetzt und das gebildete Wasser azeotrop entfernt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es unter Verwendung von Methyl-triphenoxy-phosphoniumjodid in Hexamethylphosphorsäure-triamid durchführt.