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Die ErfindungbetriffteinVerfahren zur Herstellung von neuen substituierten Chinolincarbonsäuren und ihren Estern, der allgemeinen Formel
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oder 1 bis 4 Substituenten an verfügbaren Kohlenstoffatomen des Pyridylrestes bedeuten, wobei die Substituenten niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxymethyl, niedrig-Alkanoylaminomethyl, Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy bedeuten und RI in 5 (oder 6)-Stel- lung des Chinolinringes steht und Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy bedeutet, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes Di- (niedrig-alkyl) -3-PY -4- (oder 5)
-Rr- - anilinomethylenmalonat cyclisiert und gewünschtenfalls den erhaltenen niedrig-Alkylester zur entsprechenden Säure (R = Wasserstoff) hydrolysiert und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen (IA), worin im PY-Rest n 0 ist, N-oxydiert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukt für die Herstellung von
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Diese Verbindungen besitzen antibakterielle Eigenschaften, wie durch Standardversuche zur Bestimmung der antibakteriellen Aktivität bestimmt wurde, und sie sind somit nützlich als antibakterielle Mittel.
Bevorzugte derartige Verbindungen sind 1,4-Dihydro-1-(niedrig-alkyl)-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäuren und-ester der Formel
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worin Ri niedrig-Alkyl, niedrig-Hydroxyalkyl oder niedrig-Halogenalkyl, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder CH20Ac bedeuten, wobei Ac niedrig-Alkanoyl oder Benzoyl darstellt, R1 Wasserstoff oder ein Halogen-, nie- drig-Alkyl- oder niedrig-Alkoxy-Substituent in 5 - oder 6-Stellung des Chinolinringes ist, nO oder lundR, Rs, Rg und R6 jeweils Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxymethyl, Aminomethyl, niedrig-Alkanoylaminomethyl, Amino, Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy bedeuten.
Jeder der Ausdrücke "niedrig-Alkyl", "niedrig-Alkoxy" und "niedrig-Alkanoyl", wie sie oben und in der ganzen Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet werden, beispielsweise wie sie bei der Definition von
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Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy. Isobutoxy, n-Amoxy und n-Hexoxy für niedrig-Alkoxy, und Formyl, Acetyl, Propionyl (n-Propanoyl), Isobutyryl (2-Methyl-n-propanoyl) und Caproyl (n-Hexanoyl) für niedrig-Alkanoyl.
Der Ausdruck "niedrig-Carbalkoxy". wie er oben und in der ganzen Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, beispielsweise wie er in den Definitionen von R, R,. Rg oderR der Formel (I) verwendet
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wird, bedeutet Carbalkoxygruppen, worin der Alkoxyteil geradkettig oder verzweigtkettig sein kann und von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele hiefür sind Carbom, ethoxy Carbäthoxy, Carbisopropoxy, Carbo-n- - propoxy, Carbo-n-butoxy und Carbo-n-hexoxy.
Jeder der Ausdrücke "niedrig-Hydroxyalkyl" und "niedrig-Halogenalkyl", wie er oben, beispielsweise in der Definition von Rl der Formel (I), verwendet wird, bedeutet Hydroxyalkyl- oder Halogenalkylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die gerade oder verzweigte Ketten besitzen können und bei denen mindestens 2 Kohlenstoffatome Hydroxy oder Halogen und das Ring-Stickstoffatom des Chinolinrings trennen. Beispiele für solche Gruppen sind ohne Beschränkung : 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 4-Hydroxy-butyl, 3-Hydroxybutyl, 5-Hydroxyamyl und 6-Hydroxyhexyl für niedrig-Hydroxyalkyl, und 2-Chlor- äthyl, 2-Bromäthyl, 3-Jodpropyl, 2-Chlorpropyl, 4-Fluorbutyl, 5-Jodamyl und 6-Chlorhexyl für niedrig-Halogenalkyl.
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oder Fluor.
Ein Verfahren zur Herstellung der wie oben definierten l-Rl-l, 4-Dihydro-3- (COOR)-4-oxo-5 (oder 6)-RI- - 7-PY-chinoline, deren Salzen sowie Säureadditionssalzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung der Gruppe Rl eine der Formel (I) mit der Ausnahme, dass anstelle von Ri Wasserstoff steht, entsprechende Verbindung, wobei jedoch R auf Wasserstoff oder niedrig-Alkyl beschränkt ist, PY aufQ-1- (0) n-4- (3 oder 2)- - Pyridyl beschränkt ist und Q als Substituent auf Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, Hydroxymethyl, niedrig-Alkanoylaminomethyl, Formyl, Cyano, Carbamyl, Carboxy und niedrig-Carbalkoxy beschränkt ist,
in einer oder mehreren Stufen entsprechend alkyliert und man gewünschtenfalls einen oder-in geeigneter Reihenfolge-mehrere der folgenden Schritte anschliesst, nämlich zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worinPYQ-l-Q'-4 (3oder2)-PiperidylundQ' Wasserstoff bedeuten, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin PY Q -4 (3 oder 2) -Pyridyl bedeutet, mit Wasserstoff unter katalytischen Hydrierungsbedingungen umsetzt, und man gewünschtenfalls, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin PY l- (niedrig-Alkyl)-l, 2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl oder 0-1-Q'-4 (3 oder 2)-Piperidyl und Q'niedrig- Alkyl bedeuten, hergestellt werden soll, eine erhaltene freie Base der Formel (I), worin PY Q -4 (3 oder 2)- Pyridyl bedeutet, quaternisiert,
wobei das entsprechende 7- [l- (niedrig-Alkyl)-pyridinium]-Salz erhalten wird und die letztere Verbindung mit einem milden Oxydationsmittel umsetzt oder mit Wasserstoff unter katalytischen Hydrierungsbedingungen umsetzt, und gewünschtenfalls, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R CH.
OAc bedeutet und Ac obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden soll, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, mit Halogen-CHOAc in Anwesenheit eines Säureakzeptors umsetzt, und gewünschtenfalls, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin Q einen Aminomethyl-Substituentenbedeutet, hergestellt werden soll, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Q einen niedrig-Alkanoyl-amino- methyl-Substituenten bedeutet, hydrolysiert, und gewünschtenfalls, wenn eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden soll, worin Q einen Aminosubstituentenbedeutet, eine Verbindung der Formel (I) worin Q Carbamyl darstellt, mit Bleitetraacetat und Triäthylamin umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I). worin n 0 darstellt, mit einem Oxydationsmittel,
das fähig ist, ein Pyridin zu einem Pyridin-N-oxy zu oxydieren, umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin PY für 4-Pyridyl-N-Oxyd steht, mit Dimethylsulfat quatenisiert und dann mit einem Alkalicyanid umsetzt, um eine Verbindung der Formel (I), worin PY für 2-Cyano-4-Pyridyl steht, zu erhalten, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin PY2-Methyl-6- (methyl oder Hydroxymethyl)-4-pyridyl-N- - oxyd bedeutet, mit einem nieder-Alkancarbonsäureanhydrid umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zuerhalten, worin PY für 2-nieder-Alkanoyloxymethyl-6- (methyl- oder nieder-alkanoyloxymethyl) -
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4-pyridyl steht,- oxyd steht, mit einem nieder-Alkancarbonsäureanhydrid zur entsprechenden Verbindung der Formel (I)
umsetzt, worin PY für 2-nieder-Alkanoyloxy-4-pyridyl steht, und gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) einen oder mehrere Reste Q ansonsten in andere Reste Q im Rahmen ihrer angeführten Bedeutung umwandelt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R niedrig-Alkyl bedeutet, hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R Wasserstoff bedeutet, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einer kationischen Base zur Herstellung eines Kationsalzes umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base, worin n 0 bedeutet, in das Säureadditionssalz davon überführt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) besteht z. B. darin, dass man das entsprechende 1, 4-Di- hydro-3- (COOR)-4-oxo-7- (4-pyridyl)-chinolin, das durch die Formel
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gen Alkylester einer starken Säure, d. h. einer Säure, die in wässeriger Lösung praktisch vollständig dissoziiert ist, umsetzt.
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bene Definition besitzt, mit Ausnahme von Aminomethyl oder Amino, existieren in tautomeren Formen. d. h. wie es in Formel (II) dargestellt ist, als 1,4-Dihydro-3-(COOR)-4-oxo-7-PY-chinoline der Formel (III) und/ oder 3- (COOR)-4-Hydroxy-7-PY-chinoline der Formel (IIIA), wie es im folgenden dargestellt ist :
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worin PY 1-(O)n-2-R2-3-R3-5-R5-6-R6-4-Pyridyl, wie es oben für Formel (II) angegeben wurde, bedeutet und wobei R.
RI. R, R3. Rs, R6 und n die oben für Formel (I) gegebenen Definitionen besitzen mit Ausnahme von Amino und Aminomethyl. Messungen der IR-Spektren in Kaliumbromid-Mischung oder in Chloroform-Lösung oder in Mineralöl-Suspensionen zeigen an, dass hauptsächlich die Struktur (III) überwiegt und daher wurde bevorzugt, den Namen, der sich von der Struktur (III) ableitet. zu verwenden, obgleich betont werden soll, dass unter diesen Namen sowohl eine als auch beide Strukturen fallen können.
Ähnlich sind die erfindungsgemäss herstellbaren 7-[2(oder 6)-Hydroxy-4(3 oder 2)-pyridyl]-Verbindungen mit den entsprechenden 7-[1,2(oder 1,6)-Dihydro-2-(oder 6)-oxo-4(3 oder 2) pyridyl]-Verbindungen tautomer. Jedoch werden diese Verbindungen aus Zweckmässigkeitsgründen auch als 2-Hydroxypyridyl- und nicht als 1,2-Dihydro-2-oxopyridyl-Verbindungen bezeichnet, obgleich man annimmt, dass die letzteren Verbindungen
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zu bezeichnen.enthielt. wurde auf 1350C erwärmt und bei dieser Temperatur während 5 min gehalten. Es bildete sich Äthanol.
Das zurückbleibende Material war Diäthyl-3- (4-pyridyl) -anilinomethylenmalonat. das direkt bei dem folgenden Herstellungsverfahren (Stufe l C) verwendet wurde.
Bei einem andern Versuch wurde eine Mischung, die 112 g 4-(3-Aminophenyl) -pyridin und 148 g Diäthyl- äthoxymethylenmalonat enthielt. 8 min bei 1300C erwärmt, auf ungefähr 110 C abgekühlt und dann gab man dazu 100 ml Isopropylalkohol. Die entstehende Lösung wurde mit Cyclohexan, bis sie fast trübe war, und dann mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt, filtriert und abgekühlt. Es schied sich ein Feststoff ab. der abgetrennt wurde. Man erhielt 205 g Diäthyl-3-(4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat, Fp. 86 bis 88 C.
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C. Äthyl-1, 4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chionlincarboxylat
Zwei 250 ml-Teile einer eutektischen Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther, wurden zum Sieden erwärmt. Zu jedem Teil fügte man 25 g Diäthyl-3- (4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat und erwärmte zum Sieden weitere 12 min. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt. Zu jeder gekühlten Mischung, die Kristalle enthielt, fügte man ein äquivalentes Volumen ann-Hexan und sammelte das kristalline Material.
Die Feststoffe wurden vereinigt und gut mit Äther gewaschen, wobei man 32, 6 g Äthyl-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl)-
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Eine Mischung, die 17, 3g 3- (3-Aminophenyl)-pyridin und 22, 6 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt. wurde auf 1350 erwärmt und bei dieser Temperatur ungefähr 5 min gehalten, wobei sich Äthanol entwickelte.
Beim Kühlen kristallisierte das Diäthyl-3- (3-pyridyl)-anilinomethylenmalonat. Ein kleiner Teil dieses Zwischenprodukts wurde aus Cyclohexan/Isopropylacetat unter Verwendung von Aktivkohle zur Entfärbung umkristallisiert, wobei man ein gereinigtes Produkt erhielt, das bei 84 bis 8 6 C schmolz. Der Rest des Materials wurde
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Dowtherm A vermischt. Die Mischung wurde zum Sieden erwärmt, 12 min unter Sieden erwärmt und dann ab- gekühlt, wobei ein Feststoff kristallisierte. Die Mischung wurde mit dem gleichen Volumen an Äther verdünnt.
Der Feststoff wurde gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man 25, 5 g Äthyl-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (3- - pyridyl) -3-chinolin-carboxylat, Fp. 253 bis 256 C, erhielt.
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Eine Mischung, die 5, 5g 4- (3-Aminophenyl)-2, 6-dimethylpyridin und 6,05 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt, wurde auf 1350C erwärmt, bei dieser Temperatur 5 min gehalten und dann abgekühlt, wobei man 10, 2 g Diäthyl-3-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat erhielt, das direkt bei dem folgenden Herstellungsverfahren verwendet wurde.
B. Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-3-chinolin-carboxylat
Zu 100 ml einer eutektischen Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther fügte man 10, 2 g Diäthyl-3- (2, 6- - dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat. Die Mischung wurde 25min am Rückfluss erwärmt und dann abgekühlt. Zu der gekühlten Mischung, die Kristalle enthielt, fügte man ein äquivalentes Volumen an n-Hexan.
Der kristalline Feststoff wurde gesammelt und gut mit Äther gewaschen, wobei man 7, 9 g Äthyl-1, 4-dihydro-
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7- (2, 6-dimethyl-4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat,carbonyl)-2,6-dimethylpyridin als Ausgangsmaterial verwendete und gemäss den in den Beispielen 4A und 4B beschriebenen Verfahren arbeitete.
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Diäthyl-3- [3, 5-bis- (äthoxycarbonyl)-2, 6-dimethyl-4-pyridyl] -anilinomethylenmalonatDiäthyläthoxymethylenmalonat enthielt, wurde auf 1050C erwärmt, wobei, bedingt durch exotherme Reaktion, die Temperatur auf 1250C stieg. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 1250C während einiger Minuten erwärmt und dann abgekühlt. Man erhielt so als Öl 32. 4 g Diäthyl-3-[3,5-bis-(äthoxy carbonyl)-2, 6-dimethyl-
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4-pyridyl] -anilinomethylenmalonat,- 3 -chinolincarboxylat
Zu 400 ml einer siedenden eutektischen Mischung von Diphenyl und Diphenyläther fügte man unter Rühren 32, 4 g Diäthyl-3 [3, 5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-anilinomethylenmalonat und erwärmte die entstehende Mischung unter Rühren 25 min und kühlte sie dann ab. Man fügte ein äquivalentes Volumen n-Hexan hinzu und kühlte die Mischung in einem Eisbad.
Der entstehende Feststoff wurde gesammelt. nacheinander mit n-Heptan und Äther gewaschen, getrocknet, einmal aus Acetonitril umkristallisiert und dann aus Aceton umkristallisiert, wobei man 7, 0 g Äthyl-7[3,5-bis-(äthoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-pyridyl]-1,4-
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dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat,bindung, Fp. 230 bis 235 C, wurde ebenfalls erhalten.
Beispiel 5: Äthyl-1,4-dihydro-7-(2-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat wurde in sieben Stufen hergestellt, wobei man 2, 6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin als Ausgangsmaterial verwendete und die in den Beispielen 5A - 5G beschriebenen Verfahren anwendete.
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-pyridin-N-oxydBeispiel 6 : Äthyl-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (2-pyridyl)-3-chinolincarboxylat wurde in zwei Stufen hergestellt, wobei man 2- (3-Aminophenyl)-pyridin als Ausgangsmaterial verwendete und gemäss dem in den Beispielen 6A und 6B im folgenden beschriebenen Verfahren arbeitete. Die entsprechende 1. 4-Dihydro-4-oxo-7- - (2-pyridyl) -3-chinolincarbonsäure wurde durch Hydrolyse des entsprechenden Äthylesters wie in Beispiel 6C beschrieben hergestellt.
A. Diäthyl-3-(2-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
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wie in Beispiel lB41, 3 g, wurde gemäss dem in Beispiel IC beschriebenen Verfahren unter Verwendung des Diäthyl-3- (2-pyridyl)-anilinomethylenmalonats, erhalten gemäss Beispiel 6A, und 700 ml eutektische Mischung wie in Beispiel IC hergestellt.
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g Äthyl-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (2-pyridyl) -3-chinolincarboxylatAktivkohle zum Entfärben behandelt und filtriert.
Das Filtrat wurde mit Essigsäure angesäuert und der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann einige Male aus Dimethylformamid umkristallisiert und in einem Vakuumofen bei 1000C getrocknet, wobei man 5, 4 g 1,4-Dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure, Fp. 273 bis 2740C (unter Zers.), erhielt.
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Eine Lösung, die 135 g Äthyl-propionylacetat, 70, 5 g 3-Nitrobenzaldehyd. 260 ml Äthanol und 45 ml konz.
Ammoniumhydroxyd enthielt, wurde am Rückfluss 6 h erwärmt und dann im Vakuum auf einem Dampfbad konzentriert. Das zurückbleibende, ölige Material wurde aus Äther kristallisiert, wobei man 85 g Diäthyl-2, 6-di- äthyl-1, 4-dihydro-4- (3-nitrophenyl)-3, 5-pyridindicarboxylat, Fp. 126 bis 1280C. erhielt.
Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat, 82 g, Fp. 158 bis 1600C. wurde wie oben beschrieben hergestellt, wobei man 106 g Methylpropionylacetat, 60 g 3-Nitrobenzaldehyd.
34 ml konz. Ammoniumhydroxyd. 240 ml Methanol verwendete und 5 h am Rückfluss erwärmte.
B. Diäthyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat
Eine Mischung, die 60 g Diäthyl-2,6-diäthyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat und 600 ml 4n Salpetersäure enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 h erwärmt und dann sorgfältig mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und in einem Eisbad gekühlt. Ein gelber Feststoff, der sich ausgeschieden hat, wurde gesammelt und. da er anfing zu schmelzen, wurde er mit einer Mischung aus Wasser und Chloroform behandelt und die Mischung gut geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft, wobei das Chloroform entfernt wurde. Man erhielt 59, 6 g eines gelben Öls. Das Öl wurde in Äther gelöst und mit einem Überschuss an Chlorwasserstoff in Äther behandelt und bei Zimmertemperatur ungefähr 1 h aufbewahrt.
Das entstehende kristalline Produkt wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 600C getrocknet, wobei man 40 g Diäthyl-2, 6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Hydrochlorid. Fp. 111 bis 1140C, erhielt.
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Eine Mischung. die 50 g Diäthyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat-hydrochlorid, 200 ml Äthanol, 60 ml 35%ige wässerige Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad während 5 h am Rückfluss erwärmt. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde angesäuert und der entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Va-
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erhielt.
Eine Mischung, die 108 g Dimethyl-2,6-diäthyl-4-(3-nitro-phenyl¯3,5-pyridindicarboxylat, 60 gNatriumhydroxyd, 200 ml Äthanol und 500 ml Wasser enthielt, wurde unter Rühren 4 h erwärmt und bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Das Äthanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. wobei man 71 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure erhielt, die ohne weitere Reinigung bei der folgenden Decarboxylierungsstufe verwendet wurde.
D. 2, 6-Diäthyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin
Zu 1000 ml eutektischer Mischung aus Diphenyl und Diphenyläther bei 1800C fügte man unter Rühren 42 g
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2, 6-Diäthyl-4- (3-nitrophenyl)-3, 5-pyridindicarbonsäure im Verlauf von 2 min und dann wurde die Reaktionsmischung im Verlauf von 15 minaufdie Rückflusstemperatur von > 2500C erwärmt. Unter Rühren wurde die Mischung weitere 15 min am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat wurde mit 6n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Ammoniumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzt und das ölige Produkt wurde mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei man 16 g 2,6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-hydrochlorid, Fp. 222bis225 C, erhielt.
Bei einem andern Versuch des obigen Herstellungsverfahrens wurden 75 g 2, 6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)- - 3. 5-pyridindicarbonsäure und 1500 ml Dowtherm A verwendet. Die filtrierte Reaktionsmischung wurde mit vier 300 ml-Teilen 6n Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die sauren Extrakte wurden vereinigt und mit Ammoniumhydroxydlösung bis zur basischen Reaktion versetzt. Das entstehende, ölige Produkt wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei man 27 g 2, 6-Diäthyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin als Öl erhielt.
E. 4- (3-Aminophenyl)-2. 6-diäthylpyridin
Eine Mischung, die 36 g 2, 6-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin, 0, 5 g Platinoxyd und 225 ml Essigsäure enthielt, wurde mit Wasserstoff unter Druck während ungefähr 90 min geschüttelt. Nach dieser Zeit waren ungefähr 8 5% der theoretischen Menge an Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das mit methanolischem Chlorwasserstoff kristallisiert wurde, wobei man 35. 6 g 4-(3-Aminophenyl)-2,6-diäthylpyridindihydrochlorid, Fp. > 300 C, erhielt.
F. Diäthyl-3- (2, 6-diäthyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 27. 5 g 4-(3-Aminophenyl)-2,6-diäthylpyridin und 29. 5 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt, wurde bei 135 bis 1400C während 1 h erwärmt, auf Zimmertemperatur gekühlt und in einer Mischung aus Äther und n-Hexan gelöst. Die Lösung wurde durch ein Bett an Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man ein braunes Öl erhielt, das fest wurde und 38 g Diäthyl-3- (2, 6-di- äthyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat, Fp. 65bis67 C, ergab.
G. Äthyl-7-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Zu 350 ml einer siedendeneutektischen Mischung (wie InBeispiel IC) fügte man unter Rühren 38 g Diäthyl- -3-(2,6-diäthyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat. Unter Rühren wurde weitere 12 min zum Sieden erwärmt und dann wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur gekühlt. Der Feststoff, der sich ausgeschieden hatte, wurde gesammelt und aus Dimethylformamid kristallisiert, wobei man 30 g Äthyl-7- (2, 6-diäthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, Fp. > 300 C, erhielt.
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in den folgenden Beispielen 8A und 8B beschriebenen Verfahren verwendet.
A.Diäthyl-5- (4-pyridyl)-m-toluidinomethylenmalonat
Eine Mischung, die 28 g 4- (3-Amino-5-methylphenyl)-pyridin und 30 g Diäthyläthoxymethylenmalonat enthielt, wurde in einem Ölbad bei 120 bis 1400C während 2 h erwärmt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Das braune Öl wurde aus n-Hexan-Äther kristallisiert, wobei man 37 g Diäthyl-5- (4-pyridyl)-m-tolui- dinomethylenmalonat. Fp. 95 bis 97 C, erhielt.
Das obige 4- (3-Amino-5-methylphenyl)-pyridin kann gemäss dem bekannten Zweistufen-Verfahren von Haworth et al (J. Chem. Soc. 1940, S. 349) für die Herstellung von 4- (3-Aminophenyl) -pyridin erhalten werden, wobei man aber die entsprechend molaren äquivalenten Mengen an 3-Nitro-5-methylphenyldiazoniumchlorid und Pyridin verwendet und 4- (5-Methyl-3-nitrophenyl)-pyridin erhält. Diese Nitroverbindung wird dann zum Zinn (II)-chlorid und konz. Chlorwasserstoffsäure reduziert, wobei man das 4- (3-Amino-5-methylphenyl)- - pyridin erhält.
B.Äthyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7- (4-pyridyl)-3-chinolincarboyxlat
Eine Lösung, die 18 g Diäthyl-5-(4-pyridyl)-m-toluidinomethylenmalonat und 150 ml eutektische Mischung (wie in Beispiel 1C) enthielt, wurde 15 min am Rückfluss erwärmt und dann auf Zimmertemperatur ge- kühlt. Der dunkelgelbe Feststoff, der sich abgeschieden hat. wurde abgetrennt, mit Isopropylalkohol gewaschen und aus Dimethylformamid kristallisiert, wobei man 12. 5 g Äthyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-(4-pyridyl)- -3-chinolincarboxylat, Fp. 28 0 C (unter Zers.). erhielt.
Beispiel 9: Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,5-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat wurde in einer Fünfstufen-Reaktion hergestellt, wobei manct- (3-Nitrobenzoyl)-propionitril als Ausgangsmaterial verwendet und gemäss den in den Beispielen 9A bis 9E beschriebenen Verfahren arbeitete.
A. 3, 6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2-(1H)-pyridon
Eine Mischung, die 400 g Polyphosphorsäure und 40,8 g α-(3-Nitrobenzoyl)-propionitril enthielt, wurde unter Rühren auf 700C erwärmt. Nach ungefähr 5min wurden 50 ml Aceton eingeführt und nach weiteren 5 min wurde die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad unter Rühren während ungefähr 2 h und 20 min erwärmt. Die heisse Reaktionslösung wurde langsam unter Rühren in 2 1 Wasser gegossen. Danach fügte man langsam 350 ml
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35% igue wässerige Natriumhydroxydlösung und Eis zu der Reaktionsmischung und rührte weitere 30 min.
Der entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Methanol verrieben und aus ungefähr 300 ml
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Eine Mischung, die 82, 7 g 3, 6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-2- (lH)-pyridon und 185 ml Phenylphosphonsäuredichlorid enthielt, wurde bei 155 bis 1600C 30 min unter Rühren erwärmt, wobei ein Trockenrohr mit dem Reaktionsgefäss verbunden war. Die Temperatur wurde dann allmählich auf 1400C erniedrigt und man erhitzte weiter insgesamt ungefähr 4 h. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren in ungefähr 2 l Wasser gegossen. Zu der entstehenden Mischung fügte man bis zur stark basischen Reaktion Ammoniumhydroxyd, wobei man Eis in der erforderlichen Menge zufügte, um die Temperatur unter ungefähr 400C zu halten, und dann wurde ungefähr weitere 30 min gerührt.
Der Feststoff wurde gesammelt und in ungefähr 500 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Aktivkohle zum Entfärben und wasserfreiem Natriumsulfat behandelt, filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der entstehende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert,
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Eine Mischung, die 94, 5 g 2-Chlor-3, 6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin, 3, 5 g 10D/oiges Palladium- auf-Tierkohle und 850 ml Dimethylformamid enthielt, wurde katalytisch 2 h hydriert, wobei man mit einem Ausgangsdruck an Wasserstoff von 18, 3 kg/cm2 begann. Weitere 5 g tiges Palladium-auf-Tierkohle wurden zugegeben und die Hydrierung wurde weitere 4 h fortgeführt.
Dann fügte man 140 ml Triäthylamin plus 12 g 10joignes Palladium-auf-Aktivkohle hinzu und hydrierte weitere 7 h, wobei man die Reaktionsmischung bis zu ungefähr 430C erwärmte. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfrei- em Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde in Äther gelöst, die Äther lösung wurde auf ein Volumen von ungefähr 180 ml verdünnt und gekühlt.
Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 49, 8g 4- (3-Aminophenyl)-2, 5-dimethylpyridin, Fp. 90 bis 920C, erhielt. Eine zweite Charge von 9, 0 g, Fp. 89 bis 90 C, wurde auch noch erhalten.
D. Diäthyl-3- (2, 5-dimethyl-4-pyridyl)-anilino-methylenmalonat.
76, 4g, Fp. 86 bis 87 C, wurde wie in Beispiel 2A beschrieben hergestellt, wobei man 58, 5 g 4- (3-Amino- phenyl) -2, 5-dimethylpyridin, 65, 0 g Diäthyläthoxymethylenmalonat verwendete und das ölige Produkt mit Äther kristallisierte.
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schung wurde dann unter Rühren abgekühlt, das Festprodukt wurde gesammelt, mit Benzol gewaschen, mit siedendem Benzol verrieben und im Vakuum bei 600C über Nacht getrocknet. Fp. nach Waschen mit Benzol, 2700C.
Beispiel 10: Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat wurde in einer Fünfstufen-Reaktion hergestellt, wobei man wie in den Beispielen 10A bis 10E arbeitete und 3-Nitrobenzoylacetonitril aus Ausgangsmaterial verwendete.
A. 6-Hydroxy-2, 3-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin
Zu einer gerührten Mischung, die 19, 0 g 3-Nitrobenzoylacetonitril und 60 ml 2-Butanon enthielt, fügte man 140 g Polyphosphorsäure, die man auf 700C vorerwärmt hatte. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad 1 h erwärmt, im Verlauf von 10 min auf 1250C erwärmt und bei 1250C 5 min gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser unter Rühren gegossen. Der feste Niederschlag wurde gesammelt und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Der feste Niederschlag wurde in dem Chloroformextrakt durch Erwärmen gelöst. Die Schichten wurden getrennt. Die Chloroformschicht wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms konzentriert.
Der teilweise kristalline Rückstand wurde mit 75 ml Äthanol aufgeschlämmt und der Feststoff wurde gesammelt. Das Filtrat wurde konzentriert und der ölig-gummiartige Rückstand wurde in 50 ml Acetonitril aufgenommen und die Lösung wurde gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und mit dem obigen Feststoff, den man aus der Äthanolmischung erhalten hatte, vereinigt. Die vereinigten Feststoffe wurden aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 8, 2g 6-Hydroxy-2, 3-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- - pyridin, Fp. 270 bis 271 C, erhielt. Eine zweite Charge, die 1, 9 g wog und bei 270 bis 271 C schmolz, wurde nach Isolierung und Umkristallisation aus Dimethylformamid erhalten.
B. 6-Chlor-2, 3-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 8, 9 g 6-Hydroxy-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin und 19 ml Phenylphosphonsäuredichlorid enthielt, wurde bei 165 bis 1750C 1 h erwärmt. Die entstehende Reaktionslösung wurde auf 800C abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wässerige Lösung wurde gerührt und mit konz. Ammoniumhydroxyd bis
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zur basischen Reaktion versetzt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt. mit Wasser gewaschen und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. wobei man einen farblosen Feststoff erhielt.
Der Feststoff wurde aus 100 ml Isopropylacetat kristallisiert, wobei man 6, 5 g 6-Chlor-2. 3-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) - -pyridin, Fp. 167 bis 1690C. erhielt.
C. 4- (3-Aminophenyl)-2, 3-dimethylpyridin
Eine Mischung, die 8, 0 g 6-Chlor-2, 3-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin, 100 ml Dimethylformamid und 0, 4g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle enthielt, wurde hydriert, wobei 3 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen wurden. Zu der Reaktionsmischung fügte man 11 ml Triäthylamin und weitere 1, 5 g 10%iges Palladium -auf- Aktivkohle. Die Hydrierung wurde fortgesetzt, wobei ein weiteres Äquivalent an Wasserstoff aufgenommen wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. wobei man einen öligen Rückstand erhielt.
Zu dem Rückstand fügte man Wasser und verdünnte
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einen schwachgelben Feststoff erhielt, und der Feststoff wurde aus Isopropylacetat um kristallisiert, wobei man 2. 4 g 4- (3-Aminophenyl)-2, 3-dimethylpyridin, Fp. 140 bis 1420C, erhielt.
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7waren, wie oben), verwendet, und man erhielt 12, 9 g 4- (3-Aminophenyl)-2, 3-dimethylpyridin, Fp. 143 bis 144, 5 C.
D. Diäthyl-3- (2, 3-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat.
27, 6 g, Fp. 74 bis 76oC, wurde wie in Beispiel 3A unter Verwendung von 16. 7 g4- (3-Aminophenyl)-2, 3- - dimethylpyridin, 19, 5 g Diäthyläthoxymethylenmalonat und Umkristallisation aus n-Hexan, das ungefähr 10% Äther enthielt, hergestellt.
E. Äthyl-1, 4-dihydro-7 - (2, 3-dimethyl-4-pyridyl) -4-oxo-3-chinolincarboxylat,
22, 0 g, Fp. 269 bis 2710C. wurde wie in Beispiel 3B beschrieben hergestellt, wobei man 27, 6 g Diäthyl- - 3- (2, 3-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonatund 275 ml der in Beispiel 1 C beschriebenen eutektischen Mischung verwendete.
Beispiel 11: Äthyl-1,4-dihydro-7-(2,3,5-trimethyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat wurde in einer Sechsstufen-Reaktion hergestellt, wobei man als Ausgangsmaterial < x-Brom-3-nitropropiophenon und die in den Beispielen 11A bis HF beschriebenen Verfahren verwendete.
A. 2- (3-Nitrobenzoyl)-propionitril
Zu einer Lösung, die 80, 4 g Kaliumcyanid in 160 ml Wasser enthielt und bei ungefähr 250C durch äusseres Kühlen gehalten wurde, fügte man 400 ml Dimethylsulfoxyd. Zu der entstehenden Lösung, die bei ungefähr 250C durch äusseres Kühlen gehalten wurde. fügte man allmählich unter Rühren 103, 2 g cx-Brom-3-nitropropio- phenon. Die Reaktionsmischungwurde dann über Nacht (ungefähr 15 h) bei Zimmertemperatur gerührt und dann zu einer Mischung gegeben, die 21 Eis und Wasser plus 100 ml Chlorwasserstoffsäure enthielt. Das Wasser wurde abdekantiert und das zurückbleibende Produkt wurde in Äthylacetat aufgenommen.
Die entstehende Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum zur Entfernung des Äthylacetats eingedampft. Der Rückstand wurde in heissem Benzol aufgenommen. Die Benzolmischungwurde heiss filtriert und das Filtrat wurde abgekühlt. Die Benzollösung wurde dann mit Tierkohle zum Entfärben behandelt, die Mischung wurde filtriert, n-Hexan wurde zu dem Filtrat zugegeben und die entstehende Lösung wurde in einem kalten Zimmer über Nacht aufbewahrt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei man 64 g 2- (3-Nitrobenzoyl)-propionitril, Fp. 71 bis 73 C, erhielt.
B. 3,5,6-Trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2-(1H)-pyridon
Zu 2400 g Polyphosphorsäure, die auf 600C erwärmt war. fügte man 243 g 2- (3-Nitrobenzoyl)-propionitril und erwärmte die Mischung auf 900C. Zu der heissen Mischung fügte man allmählich unter Rühren 295 g 2-Buta- non im Verlauf von ungefähr 30 min und erwärmte auf dem Dampfbad weitere 15 min, wobei man eine Lösung erhielt ; die innere Temperatur stieg dabei auf ungefähr 116 C (das Dampfbad wurde entfernt, nachdem die Temperatur auf ungefähr 1050C gestiegen war). Die Reaktionsmischung wurde in 12 1 Wasser gegossen und ein Überschuss an 35%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung (2100 ml) wurde unter Kühlen zugegeben.
Nachdem man das Wasser abdekantiert hatte, wurde eine geringe Menge an Aceton zugefügt, um die Hauptmenge des Materials zu lösen. Danach wurde eine Wassermenge. die ungefähr äquivalent der dreifachen Menge der Acetonmenge war, zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt und in heissem Aceton aufgeschlämmt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert, wobei man 115 g 3, 5, 6-Trimethyl-4- (3-nitrophe- nyl)-2 (1H)-pyridon, Fp. 259 bis 261 C, erhielt. Eine Probe dieses Produkts wurde durch Umkristallisation aus Dimethylformamid weiter gereinigt und man erhielt einen fast farblosen Feststoff, Fp. 266 bis 2670C.
C. 2-Chlor-3,5-6-trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 113 g 3,5,6-Trimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2(1H)-pyridon und 240 ml Phenylphosphon-
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säuredichlorid enthielt, wurde auf einem Ölbad bei 155 bis 1600C 90 min erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann in 2600 ml Wasser unter Rühren gegossen. Die entstehende Lösung wurde mit Ammoniumhydroxydlösung und äusserem Kühlen bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Die entstehende Mischung wurde 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet, aus Chloroform/ n-Hexan umkristallisiert und im Vakuumofen bei 600C getrocknet, wobei man 92 g 2-Chlor-3, 5, 6-trimethyl-
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Zimmertemperatur 2 h hydriert.
Zu der Reaktionsmischung fügte man dann 325 ml Triäthylamin und weiteres (ungefähr 4, 0 g) 10%iges Palladium-auf-Tierkohle und hydrierte bei 2, 8 kg/cm ! Wasserstoffdruck bei Zimmertemperatur weitere 2 h. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man als fast farblosen Feststoff 37 g
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15 min bei 130 C erwärmte und aus Cyclohexan umkristallisierte.
F. Äthyl-1, 4-dihydro-7 - (2, 3, 5-trimethyl-4-pyridyl) -4-oxo-3-chinolincarboxylat,
12 g, Fp. 281 bis 2820C, wurde gemäss dem in Beispiel 5G beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 30 g Diäthyl-3- (2, 3, 5 -trimethyl-4-pyridyl) -anilinomethylenmalonat, 1200 ml der im Beispiel 1C beschriebenen eutektischen Mischung verwendete und das Produkt mit n-Hexan wusch und es trocknete. Drei weitere ähnliche Versuche wurden durchgeführt, dabei erhielt man 48 g des Produkts, Fp. 281 bis 2820C.
Beispiel 12: Äthyl-1,4-dihydro-7-(3-methyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat wurde in einer Sechsstufen-Reaktion hergestellt, wobei man 1- (2-Furyl) -3- (3-nitrophenyl) -2-p : open-1-on als Ausgangsmaterial verwendete und gemäss den in den Beispielen 12A bis 12F beschriebenen Verfahren arbeitete.
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1050 g Ammoniumacetat und 2800 ml Essigsäure enthielt, wurde unter Rühren 90 min am Rückfluss erwärmt, dann etwas abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen festen Rückstand erhielt, der beim Kühlen kristallisierte. Zu dem kristallinen Rückstand fügte man 4 1 Wasser und extrahierte die Mischung mit Chloroform.
Die Chloroformlösung wurde im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms eingedampft und der entstehende feste Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 119, 1 g 2, 6-Bis- (2-furyl) - - 3-methyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin, Fp. 199 bis 201, 50C, erhielt.
B. 3-Methyl-4- (3-nitrophenyl)-2, 6-pyridindicarbonsäure
Zu einer siedenden Lösung, die 52, 5 ml Salpetersäure, 77, 5 ml Wasser und 125 mg Ammoniumvanadat
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wurde weiter zum Sieden erwärmt, bis sich nicht länger brauner Dampf bildete. Eine geringe Menge an schwarzem Feststoff wurde abgetrennt und die Reaktionslösungwurde zur Trockne eingedampft. Ein 200 ml-Teil Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Wasser wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Wasser behandelt und der Feststoff wurde gesammelt und in verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxydlösung aufgenommen.
Chlorwasserstoffsäure wurde zu der Losung zugegeben und der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann wurde eine geringe Volumenmenge an Aceton zugefügt und der Feststoff wurde getrocknet, wobei man 2, 99 g 3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-pyridindicarbon- säure, Fp. 232 bis 2350C (unter Zers.) erhielt.
C. 3-Methyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin
Eine Mischung, die 2, 49 g 3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-pyridindicarbonsäure und 30 ml der eutektischen Mischung wie in Beispiel 1C enthielt, wurde bei 2200C erwärmt, wobei eine heftige Gasentwicklung (Kohlendioxyd) auftrat. Man erwärmte bei 2200C weiter für ungefähr 30 min, bis die Gasentwicklung aufhörte.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 3n Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Der saure Extrakt wurde mit Äther gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzt. Der entstehende gelbe Niederschlag wurde mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum konzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das beim Kühlen kristallisierte. Das kristalline Material wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1. 55 g 3-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin, Fp, 87 bis 89 C, erhielt.
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15, 83 g, Fp. 128 bis 130 C, wurde durch katalytische Hydrierung wie in Beispiel 5E beschrieben erhalten wobei man 23, 4g 3-Methyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin, 200 ml Dimethylformamid, 2, 0 g 10%iges Palladium-aufTierkohle verwendete und aus Isopropylacetat umkristallisierte. Zweite und dritte Chargen von 2, 1 g und 0, 61 g,
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die bei 126 bis 1290C bzw. 125 bis 1280C schmolzen, wurden ebenfalls erhalten.
E. Diäthyl-3- (3-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
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6phenyl)-3-methylpyridin. 21, 6gDiäthyläthoxymethylenmalonat verwendete und aus Äther/n-Hexan umkristallisierte.
F. Äthyl-1 4-dihydro-7- (3-methyl-4-pyridyll)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
15,9 g, wurde wie in Beispiel 5G beschrieben hergestellt, wobei man 26, 1 g Diäthyl-3- (3-methyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat, 260 ml der im Beispiel IC genannten eutektischen Mischung verwendete und 20 min zum Sieden erwärmte. Das Produkt wurde nacheinander mit n-Hexan, n-Heptan und Äther gewaschen
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Eine Mischung, die 20 g Äthyl-7- (2, 6-dimethyl-4-pyridyl)-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat, 6 g Natriumhydroxyd, 200 ml Wasser und 50 ml Methanol enthielt, wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 h erwärmt. Zu der erwärmten Reaktionsmischung fügte man Tierkohle zum Entfärben und filtrierte.
Das Filtrat wurde auf einem Dampfbad erwärmt und die erwärmte Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt und der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser und Methanol gewaschen, wobei man 13, 5 g 7- (2, 6-dimethyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, Fp. > 3000C, erhielt.
Beispiel4 :1,4-Dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure
Eine Mischung, die 17g Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-chinolincarboxylat, 300 ml Wasser und 25 ml 35%ige wässerige Natriumhydroxydlösung enthielt, wurde unter Rühren am Rückfluss erwärmt. bis man eine klare Lösung erhielt. Die Wärmequelle wurde entfernt und 30 ml Eisessig wurden tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 10 min zugefügt. Der Niederschlag wurde aus der heissen Mischung gesammelt. mit warmem Wasser gewaschen, einige Male mit Methanol gewaschen, aus Dimethylformamid umkristallisiert, nacheinander mit Dimethylformamid und Methanol gewaschen und im Vakuum bei 800C während 5 h getrocknet, wobei
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4-Dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl)-3-chinolincarbonsäure,16, 6 g, wurde wie in Beispiel 5F beschrieben hergestellt, wobei man 8. 5 g 5- (3-Aminophenyl) -2-methyl- pyridin und 10,0 g Diäthyläthoxymethylenmalonat verwendete.
Das obige 5- (3-Aminophenyl)-2-methylpyridin kann gemäss dem bekannten Zweistufenverfahren von Haworth et al (J. Chem. Soc. 1940, S. 349) für die Herstellung von 4- (3-Aminophenyl) -pyridin erhalten werden, wobei man aber die entsprechend molar-äquivalenten Mengen an 3-Nitrophenyldiazoniumchlorid und 3-Methylpyridin verwendet und wobei man 2-Methyl-5- (3-nitrophenyl)-pyridin erhält und dann diese Nitroverbindung mit Zinn -chlorid und konz. Chlorwasserstoffsäure reduziert, wobei man 5- (3-Aminophenyl)- 2-methylpyridin erhält.
B. Äthyl-1, 4-dihydro-7-(2-methyl-5-pyridyl)-4-oxo-3-chinolincarboxylat,
9,2 g, wurde wie in Beispiel 5G beschrieben hergestellt, wobei man 16,6 g Diäthyl-3- (2-methyl-5-pyri- dyl)-anilinomethylenmalonat, 170 ml der in Beispiel 1C genannten eutektischen Mischung und 2 Vol. Äthanol verwendete, um die gekühlte Reaktionsmischung zu verdünnen. Der gesammelte Feststoff wurde mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Schmp. des entsprechenden 1-Äthylderivats beträgt 277 bis 2800C.
Be is p ie I 16 : Äthyl-1. 4-dihydro-6-methoxy-7- (2. 6-dimethyl-4-pyridyl) -4-oxo-3-chinolincarboxylat wurde in einer Siebenstufen-Reaktion unter Verwendung von 2-Methoxy-5-nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial hergestellt. wie es in den folgenden Beispielen 16A bis 16G beschrieben ist.
A.Dimethyl-1,4-dihydro-4- (2-methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat,
70, 5 g, Fp. 202 bis 205 C, wurde wie in Beispiel 7A beschrieben unter Verwendung von 102 g 2-Methoxy- -5-nitrobenzaldehyd, 300 ml Methanol, 132 g Methylacetoacetat und 50 ml konz. Ammoniumhydroxyd hergestellt.
B. Dimethyl-4- (2-methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,5-pyridindicarboxylat, 110, 5 g, Fp. 166 bis 168 C, wurde wie in Beispiel 7B beschrieben hergestellt, wobei man 133 g Dimethyl- -1,4-dihydro-4-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, 1300 ml4n Salpetersäure verwendete, die Reaktionsmischung mit Ammoniumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzte, das feste Produkt sammelte, es mit Wasser wusch, es trocknete und aus Isopropylalkohol umkristallisierte.
C. 4- (2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure
110,5 g, Fp. > 280 C. (unter Zers.), wurde wie in Beispiel 7C beschrieben hergestellt, wobei man 140 g
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-2. 6-dimethyl-3,, 5-pyridindicarboxylat,thoxy-5-nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3, 5-pyridindicarbonsäure, 1500 ml eutektischer Mischung wie in Beispiel IC verwendete und aus Isopropylalkohol/n-Hexan umkristallisierte.
E. 4- (5-Amino-2-methoxyphenyl)-2, 6-dimethylpyridinhydrochlorid,
45, 2 g, Fp. > 250 C (unter Zers.), wurde wie in Beispiel 7E beschrieben hergestellt, wobei man 50 g 4- (2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2, 6-dimethylpyridin, 200 ml Essigsäure und 0, 7 g Platinoxyd verwendete und aus Isopropylalkohol umkristallisierte.
F. Diäthyl-4-methoxy-3- (2, 6-dimethyl-4-pyridyl)-anilinomethylenmalonat,
47 g, Fp. 133 bis 135 C, wurde wie in Beispiel 7F beschrieben hergestellt, wobei man 37 g 4- (5-Amino- - 2-methoxyphenyl) -2, 6-dimethylpyridinhydrochlorid, 48 g Diäthyläthoxymethylenmalonat verwendete und 2 h bei 100 bis 1200C erwärmte und aus Isopropylalkohol/n-Hexan umkristallisierte.
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4-dihydro-6-methoxy -7 - (2, 6 -dimethyl-4-pyridyl) -4-oxo-3-chinolincarboxylat,- chinolincarboxylat wurde in einer Fünfstufenreaktion wie in den folgenden Beispielen 17A bis 17E beschrieben hergestellt, wobei man 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial verwendete.
A. Dimethyl-4- (2-fluor -5 -nitro phenyl) -1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5 -pyridindicarboxylat,
105 g, Fp. 175 bis 180 C, wurde wie in Beispiel 7A beschrieben hergestellt, wobei man 91 g 2-Fluor-5- - nitrobenzaldehyd, 152 g Methylacetoacetat, 300 ml Methanol und 120 ml konz. Ammoniumhydroxyd verwendete und 3 h am Rückfluss erwärmte.
B. dimethyl-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, 110, 5 g, Fp. 95 bis 970C, wurde wie in Beispiel 7B beschrieben hergestellt, wobei man 121 g Dimethyl-4- - (2-fluor-5-nitrophenyl) -1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridindicarboxylat, 1200 ml 4n Salpetersäure verwendete und aus Äther umkristallisierte.
C. Dimethyl-4- (5-amino-2-fluorphenyl)-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridindicarboxylat,
50 g, Fp. 123 bis 1250C, wurde katalytisch wie in Beispiel 7E beschrieben hydriert, wobei man 66 g Di- methyl-4- (2-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, 150 ml Essigsäure und 0, 5 g Platinoxyd verwendete und aus n-Hexan/Isopropylalkohol umkristallisierte.
Die N- (niedrig-Alkanoyl)-Derivate des obigen Amins werden schnell hergestellt, indem man mit einem niedrigen Alkancarbonsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Pyridin, umsetzt, wie es in dem folgenden Beispiel bei der Herstellung von der N-Acetyl-Verbindung gezeigt wird : Eine Lösung, die 74 g Dimethyl-4-(5-amino-2-fluorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, 200 ml Pyridin und 200 ml Essigsäureanhydrid enthält, wird über Nacht (ungefähr 15 h) bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann auf kleinzerstossenes Eis gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wird der farblose Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 73g Dimethyl-4- (5-acetamido-2-flurophenyl)-2. 6-di- methyl-3, 5-pyridindicarboxylat, Fp. 139 bis 1410C.
D. Diäthyl-3-(3,5-dicarbomethoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-fluroanilinomethylenmalonat,
13, 5 g, Fp. 100 bis 102 C, wurde wie in Beispiel 7F beschrieben hergestellt, wobei man 9, 6 g Diäthyl-4- - (5-amino-2-fluorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, 7 gDiäthyläthoxymethylenmalonat verwendete und aus Isopropylalkohol/n-Hexan umkristallisierte.
E. Äthyl-6-(3,5-dicarbomethoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- - 3 -chinolincarboxylat,
53 g, Fp. 248 bis 250 C, wurde wie in Beispiel 7G beschrieben hergestellt, wobei man 70 g Diäthyl-3- - (3, 5-dicarbomethoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl)-4-fluoranilinomethylenmalonat, 50 ml eutektische Mischung (wie in Beispiel 1 C) verwendete und aus Isopropylalkohol umkristallisierte.
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