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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminoalkylamino-thieno (3, 2-d]pyrimi- dinen der allgemeinen Formel
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sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In dieser Formel bedeuten die Reste
Rl unir, dise gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ; die Reste Rl und R können auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen monocyclischen, hetero- cyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoff- atom unterbrochen und/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe in 6-oder 7-Stellung, und
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach den folgenden Verfahren herstellen : a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Z ein Halogenatom, eine substituierte Mercaptogruppe oder einen Alkylsulfonylrestbedeutet, mit einem
Diamin der allgemeinen Formel
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in der
R3 und A wie eingangs definiert sind und
X ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie z. B. die Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet, und gegebenenfalls Abspaltung eines Schutzrestes X.
Bedeutet der Rest Z ein Halogenatom, so ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels zweckmässig.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 200 C, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel kann eine anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden : es kann jedoch auch ein mindestens molarer Überschuss des eingesetzten Diamins der Formel III als säurebindendes Mittel verwendet werden. Ein weiterer Überschuss dieses Diamins kann auch als Lösungsmittel benutzt werden.
Bedeutet X einen Schutzrest, so wird dieser nachträglich abgespalten, beispielsweise mittels Hydrolyse. b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der die Reste R, R, X und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest Z'ein Halogenatom, eine freie oder substituierte Mercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel
EMI2.2
wobei Rl und R wie oben erwähnt definiert sind, und gegebenenfalls Abspaltung eines Schutzrestes X.
Ist Z'ein Halogenatom, so ist für die Umsetzung die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels zweckmässig.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 200 C, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel kann eine anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden ; es kann jedoch auch ein mindestens molarer Überschuss des eingesetzten Amins als säurebindendes Mittel, ein weiterer Überschuss dieses Amins auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bedeutet X einen Schutzrest, so wird dieser nachträglich abgespalten, beispielsweise mittels Hydrolyse. c) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der die Reste Rl bis R4 und A wie eingangs erwähnt definiert sind und Z"ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder mit einem beliebigen Carbonsäureamid bzw.
Carbonsäureimid bzw. mit deren Metallsalzen und anschliessender Abspaltung des Säurerestes aus dem hiebei entstandenen Carbonsäurederivat.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200 C, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.
Bei der Umsetzung mit Ammoniak wird dieser vorteilhafterweise im Überschuss eingesetzt und die Reaktion in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Das bei der Verwendung eines Carbonsäureamids bzw.-imids entstandene Carbonsäurederivat wird mit Säuren oder Basen gespalten. Als Basen eignen sich besonders Hydrazin und Hydroxylamin.
Die Verbindungen der Formel 1 können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Frage.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II wird in der deutschen Offen- legungsschrift Nr. 1470356 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Umsetzung einer 3-Aminothiophen- 2-carbonsäure der allgemeinen Formel
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bzw. eines reaktionsfähigen Derivates hievon, mit Harnstoff oder Thioharnstoff bzw. Cyan- oder Thiocyansäure. Als reaktionsfähige Derivate der 3-Aminothiophen-2-carbonsäure kommen insbesondere deren Ester und Amide in Frage. Es entstehen dabei Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der der Rest R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen hat und B eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet.
Setzt man Harnstoff oder Cyansäure mit einer Verbindung der Formel VII um, so entsteht eine Verbindung der Formel VIII, in der B eine freie Hydroxygruppe bedeutet. Verwendet man Thioharnstoff oder Thiocyansäure, so erhält man eine Verbindung der Formel VIII, in der B die freie Mercaptogruppe bedeutet. Diese Umsetzungen erfolgen allgemein bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200 C und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, sofern Cyan- oder Thiocyansäure umgesetzt wird, oder in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, wie z. B. von Toluol, Xylol oder Tetrahydronaphtha- lin.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Z ein Halogenatom bedeutet, werden Verbindungen der Formel VIII, in der B eine freie Hydroxygruppe darstellt, nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Phosphorhalogenid, zuerst in eine Verbindung der Formel
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in der Hal ein Halogenatom bedeutet, übergeführt. Diese Verbindungen werden bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel, z. B. in Äthanol, mit Verbindungen der Formel V umgesetzt. Es entstehen dabei die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der die Reste R, R und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z ein Halogenatom bedeutet.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Z eine Alkylmercapto-oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, werden Verbindungen der Formel VIII, in der B eine freie Mercaptogruppe bedeutet, durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln, wie z. B. Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden, nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden 2-Alkylmercapto-4-hydroxy-thieno [3, 2-djpyrimidine überführt. Diese Verbindungen werden nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Phosphorhalogenid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der Alkyl ein beliebiger Alkylrest und Hal ein Halogenatom bedeutet, übergeführt. Diese Verbindungen werden anschliessend bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel, z.
B. in Äthanol, mit Verbindungen der Formel V umgesetzt. Es entstehen dabei die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der die Reste R, R und R wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Alkylmercaptogruppe bedeutet. Diese so erhaltenen Verbindungen der Formel II können gewünschtenfalls anschliessend mit Hilfe von Oxydationsmitteln, wie z. B. Chlor oder Kaliumpermanganat, in solche Verbindungen der Formel II überführt werden, in denen Z den Alkylsulfonylrest bedeutet.
Verbindungen der Formel III, in denen X eine Schutzgruppe wie z. B. die Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet, werden nach literaturbekannten Methoden hergestellt (vgl. Houben/Weyl Band XI/1, S. 26 ff).
Die Verbindungen der Formel IV werden z. B. wie folgt hergestellt : Durch Umsetzung einer 3-Aminothiophen-2-carbonsäure der allgemeinen Formel VII bzw. eines reaktionsfähigen Derivates hievon mit Thioharnstoff oder Thiocyanwasserstoffsäure ; als reaktionsfähige Derivate der 3-Amino-thiophen-2-carbonsäure kommen insbesondere deren Ester und Amide in Frage. Dabei entstehen 2-Mercapto-4-oxy-thieno 3, 2-d] py- rimidine, deren freie Mercaptogruppe anschliessend mittels Alkylhalogeniden alkyliert wird.
Die so erhaltenen 2-Alkylmercapto-4-oxy-thieno[3, 2-d] pyrimidine werden mit Diaminen der Formel
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in der R, X und A wie eingangs erwähnt definiert sind, zu den entsprechenden 2-Aminoalkylamino-4-oxy- thieno[ 3, 2-d] pyrimidinen, gegebenenfalls nach Abspaltung des Restes X, umgesetzt und diese anschliessend z. B. mittels Phosphoroxyhalogeniden zu den Ausgangsverbindungen der Formel IV, in der Z'ein Halogenatom ist, halogeniert oder z. B. mittels Diphosphorpentasulfid in die entsprechenden, in 4-Stellung eine Mercapto- gruppe aufweisenden Ausgangsverbindungen der Formel IV überführt.
Eine so erhaltene Ausgangsverbindung der Formel IV kann gewünschtenfalls anschliessend mittels Alkylhalogeniden nach an sich gebräuchlichen Methoden alkyliert werden, wobei eine Verbindung der Formel IV entsteht, in der Z'eine Alkylmercaptogruppe bedeutet.
Diese Verbindungen lassen sich leicht zu Verbindungen der Formel IV oxydieren, in der Z'einen Alkylsulfonylrest bedeutet. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise mittels Chlor oder Kaliumpermanganat.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man durch Umsetzung von 2-Hydroxyalkyl-
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nylchlorid. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XI sind durch die deutscheOffenlegungsschrift Nr. 1470 356 bekannt oder lassen sich in Anlehnung an die dort beschriebenen Methoden herstellen.
Die Verbindungen der Formel l besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind teilweise cardiovasculär und/oder sedativ wirksam, insbesondere hemmen sie jedoch die Aggregation der Thrombozyten.
Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung wurde nach der Methode vonK. Breddin, Schweiz. Med.
Wschr. 95, S. 655 bis 660 [1965] bestimmt. Thrombozytenreiches menschliches Blutplasma wird nach Zugabe der Wirksubstanz langsam in einem Wasserbad rotiert.
Ein siliconbeschichteter Objektträger wird mit dem so behandelten Plasma beschichtet, gewaschen, fixiert und angefärbt. Der Grad der Thrombozytenaggregation wird mikroskopisch bestimmt.
Eine weitere Methode zur Bestimmung der hemmenden Wirkung auf die Aggregation der Thrombozyten stammt von Born und Cross (J. Physiol. 170, S. 397 [1964]). Die Aggregation wurde hiebei in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Dazu wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension auf Zugabe vonAdenosin-diphosphat (10-5 Mol/l) photometrisch gemessen und registriert.
Die Wirksubstanzen wurden jeweils 10 min vor der Adenosin-diphosphat-Zugabe zugesetzt. Die Aggregation der Thrombozyten wurde ferner nach der Methode von Morris (l. Internationales Symposion über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien [1968], E. Deutsch, E. Gerlach, K. Moser ; Georg Thieme-Verlag Stuttgart) gemessen. Human-Citrat-Blut wurde für 30 sec mit 1 g Glasperlen in Kontakt gebracht. Nach dem Kontakt liess man das Blut 1 h lang stehen, um die Desaggregation der reversiblen Aggregate zu ermöglichen. Die Plättchen im überstehenden plättchenreichen Plasma wurden vor und nach dem Kontakt mit den Glasperlen mikroskopisch ausgezählt.
Nach diesen drei Testmethoden zeigen z. B. die folgenden Substanzen eine gute Hemmwirkung bereits in Konzentrationen von zirka 10-5 Mol/l :
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[3, 2-dlpyrimidin-dihydrochloridBeispiel A : 2, 4-Dioxy-thieno[3, 2-d]pyrimidin
1, 6 g (0, 01 Mol) 3-Amino-thophen-2-carbonsäure-methylester und 3 g (0, 05 Mol) Harnstoff werden innig gemischt und 2 h auf 2000C erhitzt. Es entsteht eine klare braune Schmelze, die beim Abkühlen erstarrt. Man löst in warmer In-Natronlauge, entfärbt mit Kohle und säuert mit 2n-Salzsäure an.
Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgenutscht und aus Wasser umkristallisiert.
F. : > 3000C
Ausbeute : 1,2 g (72% der Theorie)
C6H4N2O2S (168,18)Ber.:C42,84H2,40N16,66 Gef. : 42,75 2, 57 16,82.
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ester und Harnstoff.
F. : > 3200C. b) 2, 4-Dioxy-7-methyl-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 3-Amino-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester und Harnstoff.
F. : > 3000C.
Beispiel B : 2, 4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin
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Rückfluss erhitzt, wobei klare Lösung eintritt.
Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgezogen, das zurückbleibende Öl in Eiswasser zersetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
F. : 141 bis 1420C
Ausbeute : 7, 6g (74% der Theorie)
C6H2Cl2N2S (205,08)Ber.:C35,13H0,98Cl34,58 Gef. : 35,25 1,02 34, 68.
Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) 2,4-Dichlor-6-methyl-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2, 4-Dioxy-6-methyl-thieno [3, 2-d] pyrimidin und Phosphoroxychlorid.
F. : 1500C (Äthanol).
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Phosphoroxychlorid.
F. : 1860C (Äthanol).
BeispielC :2-Chlor-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin
5, 1 g (0, 025 Mol) 2, 4-Dichlor-thieno [3, 2-d] pyrimidinwerdenmit200ml absolutem Äthanol versetzt.
Zu der erhaltenen Suspension gibt man unter kräftigem Rühren und Kühlen auf 200C 4,8 g (0,055 Mol) Morpholin. Es entsteht eine klare Lösung, aus der sich nach kurzer Zeit eine kristalline Verbindung abscheidet. Die Reaktionsmischung wird noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Man saugt ab, wäscht das Produkt mit Wasser und Äthanol und kristallisiert aus Methyläthylketon um.
F. : 196 bis 1980C
Ausbeute : 5, 75 g (90% der Theorie)
C10H10ClN3OS (255,74)Ber.:C46,97H3,95N16,44 Gef. : 47, 10 4, 03 16, 30.
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:rimidin und Morpholin.
F. : 180 bis 1810C (Aceton).
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(2-methylmorpholino) - thieno[ 3, 2-d]2-Methylmorpholin.
F. : 169 bis 1710C (Äthanol). c) 2-Chlor-4- (4-hydroxypiperidino)-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2, 4-Dichlor-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin und 4-Hydroxypiperidin.
F. : 176 bis 178 C (Butanol). d) 2-Chlor-4- (4-methylpiperazino)-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2, 4-Dichlor-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin und 4-Methylpiperazin.
F. : 118 bis 1200C (Äthanol). e) 2-Chlor-4-pyrrolidino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2, 4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und Pyrrolidin.
F. : 179 bis 180 C (Äthanol).
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f) 2-Chlor-4-hexamethylenimino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2, 4-Dichlor-thieno [3, 2-d] pyrimidin und Hexamethylenimin.
F. : 89 bis 90 C (Äthanol). g) 2-Chlor-4-amino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2,4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und Ammoniak.
F. : 273 bis 275 C (Äthanol). h) 2-Chlor-4-(n-pentylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 2, 4-Dichlor-thieno [3, 2 -d] pyrimidin und n-Pentylamin.
F. : 206 bis 2080C (absolutes Äthanol).
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j) 2-Chlor-4-piperidino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2, 4-Dichlor-thieno [3, 2-d] pyrimidin und Piperidin.
F. : 127 bis 1280C (Äthanol). k) 2-Chlor-4-dimethylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2, 4-Dichlor-thieno [3, 2-d] pyrimidin und Dimethylamin.
F. : 1630C (Aceton).
1) 2-Chlor-4-methylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2,4-dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und Methylamin.
F. : 2530C (Aceton/Äthanol 1 : 1). m) 2-Chlor-4-n-propylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2,4-dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und n-Propylamin.
F. : 960C (Benzin/Essigester 10 : l).
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rimidin und Morpholin.
F. : 1280C (Äthanol).
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20 ml Wasser, tropfen.
Es scheiden sich augenblicklich weisse Kristalle ab.
Die Reaktionsmischung wird noch 2, 5 h auf 950C erhitzt, sodann abgenutscht und die kristalline Substanz in 250 ml 2n-Natronlauge in der Hitze gelöst.
Beim Ansäuern der abgekühlten Lösung mit Eisessig fällt die gewünschte Verbindung analysenrein aus. Sie wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
F. : > 3000C
Ausbeute : 14,9 g (81% der Theorie)
C6H4N2OS2 (184,25)Ber.:C39,12H2,19 Gef. : 39, 20 2, 21.
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E : 2-Äthylmercapto-4-oxy-thieno [3, 2-d]Eine Lösung von 10, 0g (0,055 Mol) 2-Mercapto-4-oxy-thieno[3, 2-d] pyrimidin in 50 ml Natronlauge wird langsam unter Rühren bei 50 C mit 30,0 g (0,275 Mol) Äthylbromid versetzt.
Anschliessend erhitzt man 2 h zum Rückfluss, lässt abkühlen und säuert die klare Lösung mit Eisessig an. Es fällt eine kristalline Substanz aus, die abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird.
F. : 201 bis 203 C
Ausbeute : 9,0 g (77% der Theorie) CgHOS2 (212, 30) Ber. : C 45, 26 H 3, 80 S 30, 21 Gef. : 45,40 3,85 30,13.
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Petroläther und Äthanol umkristallisiert.
F. : 221 C (Zers.)
Ausbeute : 0, 59 g (28% der Theorie)
C3H10N4OS (210,27) Ber.: C 45, 69 H4, 79 N26, 64 Gef. : 45,54 4,86 26, 83.
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BeispielG :2-(2-Amino-äthylamino)4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin
2, 1 g (0, 01 Mol) 2- (2-Amino-athylamino)-4-oxy-thieno [3, 2-d] pyrimidin und 30 ml Phosphoroxychlorid werden 2 h zum Rückfluss erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser zersetzt, die wässerige Phase unter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids verbleibt eine feste Substanz, die aus Äthanol umkristallisiert wird.
F. : > 3000C
Ausbeute : 0, 48 g (21% der Theorie)
C8H9ClN4S(228, 72) Ber.: C 42,01 H 3, 97 Cl 15, 50 Gef. : 42, 30 4, 06 15, 75.
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4 h auf 1200C erhitzt.
Nach dem Abkühlen giesst man die klare Lösung in Wasser. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach einiger Zeit durchkristallisiert.
Das Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus 70% igem Methanol umkristalli- siert.
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:Gef. : 55, 79 6, 81 17, 50.
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
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(2-Hydroxy-äthylamino) -4-morpholino-thieno[3, 2-d] pyrimidin[3, 2-d] pyrimidin und 2-Aminoäthanol.
F. : 122 bis 1230C (Aceton). b) 2-[(2-Hydroxyäthyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino- thieno[3, 2-d] pyrimidin und 2-Methylamino-äthanol.
F. : 90 bis 920C (Äther/Methanol). c) 2-(3-Hydroxy-propylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und 3-Amino-l-propanol.
F. des Hydrochlorids : 238 bis 2390C (Äthanol/Essigester). d) 2-(4-Hydroxy-butylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und 4-Amino-l-butanol.
F. des Hydrochlorids : 212 C (Äthanol). e) 2-(2-Hydroxy-propylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und 3-Amino-2-propanol.
F. des Hydrochlorids : 243 bis 2440C (Äthanol).
EMI7.4
[ (5-Hydroxypentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidinlino-thieno 3, 2-d] pyrimidin und 5-Methylamino-1-pentanol.
F. des Hydrochlorids: 208 bis 209 C (Äthanol).
EMI7.5
[ (3-Hydroxypropyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholi-no-thieno [3, 2-d] pyrimidin und 3-Methylamino-l-propanol.
F. des Hydrochlorids: 203 C (Äthanol/Aceton 2:1).
EMI7.6
[ (3-Hydroxypropyl)-äthylaminoj-4-morpholino-thieno [3, 2-djpyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno [3, 2-djpyrimidin und 3-Äthylamino-1-propanol.
F. des Hydrochlorids : 2350C (Äthanol/Aceton 2 : 1).
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{4-Hydroxybutyl) -methylamino] -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidinj) 2-[(4-Hydroxybutyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino- thieno[3, 2-d] pyrimidin und 4-Äthylamino-l-butanol.
F. des Hydrochlorids : 226 bis 2270C (Äthanol/Aceton 2 : 1). k) 2-[(4-Hydroxybutyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor - 4-morpho- lino-thieno 3, 2-d] pyrimidin und 4-n-Propylamino-l-butanol.
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: 160 bis 1630Cthieno[3, 2-d] pyrimidin und 4-n-Butylamino-l-butanol
F. des Hydrochlorids : 162 bis 1650C (Äthanol/Aceton 2 : 1). m) 2-[(5-Hydroxypentyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-
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thieno 3, 2-d] pyrimidin und 5-Äthylamino-l-pentanol.
F. des Hydrochlorids : 115 bis 1200C (Äthanol). n) 2-[(6-Hydroxyhexyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino- thieno 3, 2-d] pyrimidin und 6-Methylamino-1-hexanol.
F. des Hydrochlorids : 115 C (Äthanol). o) 2-[(6-Hydroxyhexyl)-äthylamino-]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino- thieno 3-2-d] pyrimidin und 6-Äthylamino-1-hexanol.
RF : 0, 5 ; Kieselgel G, (Petroläther/Essigester 1 : 1). p) 2-[(5-Hydroxypentyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlro-4-morpholino-
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18 g (0,05 Mol) 2- (5-Hydroxy-pentylamino)-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin werden mit 30 ml Thionylchlorid versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgezogen und der Rückstand mitAceton oder Äther versetzt. Der farblose kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
F. : 151 bis 1520C Ausbeute : 12, 5 g (66, 3% der Theorie)
C15H22Cl2N4O (377,29)Ber.:C47,80H5,88N14,87 Gef. : 48,00 6,01 14, 75.
In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) 2-[(5-Chlorpentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrichlorid aus 2- [ (5-Hy- droxypentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin und Thionylchlorid.
F. : 173 bis 1750C (Äthanol/Aceton 1: 1). b) 2-[(3-Chlorpropyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 2- [ (3-Hydroxypropyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin und Thionylchlorid.
F. : 1800C (Äthanol/Aceton 1 : 1).
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[ (4-Chlorbutyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-hydrochloridF. : 205 bis 208 C (Äthanol/Aceton 1 : 1). d) 2-[(4-Chlorbutyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 2- [ (4-Hydro- xybutyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin und Thionylchlorid.
F. : 1650C (Äthanol/Aceton 1 : 1). e) 2-[(4-Chlorbutyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 2- [ (4-Hy- droxybutyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin und Thionylchlorid.
F. : 1950C (Äthanol/Aceton 1 : 1). f) 2-[(4-Chlorbutyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 2- [ (4-Hy- droxybutyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin und Thionylchlorid.
F. : 187 bis 1880C (Äthanol/Aceton 1 : 1).
EMI8.3
[ (5-Chlorpentyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-hydrochloriddroxypentyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin und Thionylchlorid.
F. : 183 bis 1850C (Äthanol/Aceton 1 : 1). h) 2-[(5-Chlorpentyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2- [ (5-Hydroxypentyl)n-butylamino] -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin und Thionylchlorid.
Öl, RF = 0,8 Kieselgel G, Petroläther/Essigester 1 : 1. i) 2-[(6-Chlorhexyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin aus2- [ (6-Hydroxyhexyl)methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin und Thionylchlorid.
Öl, RF = 0, 8 Kieselgel G, Petroläther/Essigester 1 : 1. j) 2- [ (6-Chlorhexyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2-[ (6-Hydroxyhexyl) -äthyl- amino] -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin und Thionylchlorid.
Öl, RF = 0,8 Kieselgel G, Petroläther/Essigester 1 :].
EMI8.4
J : 2-Methylmercapto-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin4-oxy-thieno[3,2-d]pyrimidin und Phosphoroxychlorid, Schmp.: 71 bis 73 C) werden mit 30 ml absolutem Äthanol versetzt. Zu der erhaltenen Suspension gibt man unter kräftigem Rühren und Kühlen auf 200C 1, 74 g (0, 02 Mol) Morpholin.
Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser und Äthanol und kristallisiert aus Äthanol um.
Ausbeute : 2, 05 g (77% der Theorie) F. : 138 bis 140 C
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C11H13N3OS2 (267,38)Ber.:C49,44H4,90N15,72
Gef. : 49,21 4,95 15,84.
EMI9.1
Man entfärbt mit Natriumbisulfit-Lösung, versetzt mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um.
Ausbeute : 1, 84 g (62% der Theorie)
F. : 191 bis 1930C CH NO S (299,38) Ber. : C44, 12 H4, 38 N14, 03
Gef. : 44, 19 4,45 13,90.
BeispielL :2-(2-Amino-äthylamino)-4-mercapto-thieno[3,2-d]pyrimidin
2, 1 g (0,01 Mol) 2- (2-Amino-äthylamino)-4-oxy-thieno [3, 2-d] pyrimidin und 2, 5 g (0, 011 Mol) Phosphorpentasulfid werden in 25 ml absolutem Pyridin 4 h zum Rückfluss erhitzt.
Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man versetzt mit 20 ml Wasser, erhitzt 1 h zum Sieden und kühlt auf 50C ab.
Durch Eingabe von 2n-Natronlauge wird ein pH-Wert von 12 eingestellt, die resultierende Lösung über Aktivkohle filtriert und das 2- (2-Amino-äthylamino)-4-mercapto-thieno [ 3, 2-d] pyrimidin mittels Eisessig ausgefällt.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid um.
Ausbeute : 0, 9 g (40% der Theorie) F. : 249 bis 250 C (Zers.)
C8H10N4S2 (226,33)Ber.:C42,46H4,45N24,76 Gef. : 42, 33 4, 47 24, 57.
EMI9.2
Zeit scheidet sich ein Öl ab. Das Reaktionsgemisch wird insgesamt 2 h bei 00C gerührt und dann mit Chloroform mehrmals extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther um.
Ausbeute : 1, 9 g (79% der Theorie) F. : 750C (Zers.)
EMI9.3
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte :
Beispiel1 :2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid
5, 12 g (0, 02 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin und 20 ml 1, 2-Diamino-äthan werden 30 min auf 1200C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, die wässerige Lösung mit 30% iger Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert.
Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der nichtkristalline Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Sorbens : Kieselgel für Säulenchromatographie, 0, 2 bis 0, 5 mm ; Laufmittel : Aceton/Methanol = 7 : 3).
Die einheitlichen Fraktionen werden eingedampft.
Man löst das verbleibende, nicht kristalline 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin in absolutem Äther und fällt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid. Dieses wird abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
F. : 282 bis 2830C (Zers. )
Ausbeute : 4,5 g (64% der Theorie)
EMI9.4
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : a) 2- (2-Amino-äthylamino)-6-methyl-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-6-methyl- 4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin und l, 2-Diamino-äthan.
F. des Dihydrochlorids : 309 bis 3110C (Zers. ) (Methanol) b) 2-[(2-Aminoäthyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-
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thieno [3,2-d]pyrimidin und 2-Methylamino-äthylamin.
F. des Dihydrochlorids: 275 C (Zers.) (Äthianol). c) 2- (2-Amino-propylamino)-4-morpholino-thieno [ 3, 2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und 1,2-Diamino-propan.
F. des Dihydrochlorids : 214 bis 2160C (Zers. ) (Äthanol).
EMI10.1
e) 2- (3-Amino-propylamino)-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und 1, 3-Diamino-propan.
F. des Dihydrochlorids : 255 bis 2580C (Zers. ) (Äthanol). f) 2- (4-Amino-butylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno- [3, 2-djpyrimidin und 1, 4-Diamino-butan.
F. des Dihydrochlorids : 245 bis 2470C (Zers.)(Methanol/Methyläthyl-keton [1 : 2]).
EMI10.2
- hexylamino) - 4 - morpholino-thieno[3, 2-d] pyrimidin[3,2-d]pyrimidin und 1, 10-Diamino-decan.
F. des Dihydrochlorids : 184 bis 186 C (Zers. ) (Isopropanol/Aceton [1 : 2]). i) 2-(3-Amino-propylamino)-4-amino-thieno[3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-amino-thieno[3,2-d]pyri- midimund 1, 3-Diamino-propan.
F. : 129 bis 1300C (Äthanol). k) 2-(2-Amino-äthylamino)-4-pentylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-pentylamino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und 1, 2-Diamino-äthan.
F. des Dihydrochlorids : 273 bis 2750C (Zers. ) (Äthanol).
1) 2- (4-Amino-butylamino)-4-n-propylamino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-n-propylaminothieno 3, 2-d] pyrimidin und 1,4-Diamino-butan.
F. des Dihydrochlorids : 216 bis 2170C (Äthanol/Aceton 1 : 3). m) 2- (2-Amino-äthylamino)-4-(2-methylmorpholino)-hieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4- (2-me-
EMI10.3
[3, 2-d] pyrimidinpiperazino)thieno[3,2-d]pyrimidin und 1, 2-Diamino-äthan.
F. des Trihydrochlorids : 183 bis 1860C (Zers.)(Methanol). o) 2-(2-Amino-äthylamino)-4-(4-hydroxypiperidino)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4- (4-hydroxy- piperidino)-thieno[3,2-d] pyrimidin und 1, 2-Diamino-äthan.
F. des Dihydrochlorids : 247 bis 249 C (Zers. ) (Äthanol). p) 2-(4-Amino-butylamino)-4-examethylenimino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-hexamethylenimino-thieno [3, 2-d] pyrimidin und 1,4-Diamino-butan.
F. des Dihydrochlorids : 123 bis 1250C (Zers.) (Äthanol ! Aceton 1 : 2).
EMI10.4
s) 2- (6-Amino-hexylamino)-4-piperidino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-piperidino-thieno[3,2-d]pyrimidin und 1, 6-Diamino-hexan.
F. des Dihydrochlorids : 281 bis 2830C (Äthanol/Aceton 1 : 5).
EMI10.5
- 4 - dimethylamino - thieno[ 3, 2-d]thieno[3,2-d]pyrimidin und 1, 3-Diamino-propan.
F. des Dihydrochlorids : 269 bis 2710C (Methanol).
EMI10.6
(4-Amino-butylamino)-4-dimethylamino-thieno [3, 2-d]thieno [3, 2-d]pyrimidin und 1, 4-Diamino-butan.
F. des Dihydrochlorids : 2800C (Äthanol). v) 2- (6-Amino-hexylamino)-4-dimethylamino-thieno[3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-dimethylaminothieno [3, 2-d] pyrimidin und 1, 6-Diamino-hexan.
F. des Dihydrochlorids : 265 bis 2660C (Äthanol/Aceton). w) 2- (4-Amino-butylamino)-6-methyl-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-6-me-
<Desc/Clms Page number 11>
thyl-4-rnorpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin und 1, 4-Diamino-butan.
F. des Dihydrochlorids : 315 bis 316 C (Äthanol). x) 2- (5-Amino-pentylamino)-6-methyl-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor -6 - methyl- 4-morpholino-thieno[3, 2-d] pyrimidin und 1, 5-Diamino-pentan.
F. des Dihydrochlorids : 302 bis 3050C (Äthanol). y) 2- (2-Amino-äthylamino)-7-methyl-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-7-methyl- 4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin und 1, 2-Diamino-äthan.
F. des Dihydrochlorids : 2900C (Zers. ) (Methanol).
EMI11.1
F. des Dihydrochlorids : 246 bis 2470C (Äthanol/Aceton 1 : 3). ee) 2- (2-Amino-äthylamino)-4-diäthylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-diäthylamino-thieno- [3, 2-d]pyrimidin und 1, 2-Diamino-äthan.
F. des Dihydrochlorids : 165 bis 166 C (Zers. ) (Methanol/Aceton EI : 11).
Beispiel2 :2-(2-Amino-äthylamino)-4-pyrrolidino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid 2, 3 g (0,01 Mol) 2-(2-Amino-äthyamino)-4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und 15 ml Pyrrolidin werden 1 h zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Amin wird anschliessend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit In-Natronlauge versetzt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert.
Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein, nimmt den nicht kristallinen Rückstand in absolutem Äther auf und fällt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid.
Dieses wird abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und aus absolutem Methanol umkristallisiert.
F. : 292 bis 2940C
Ausbeute : 1,2 g (36% der Theorie)
C12H17N5S.2HCl (336,30)Ber.:C42,85H5,69N20,83
Gef. : 42, 97 5,76 20, 85.
EMI11.2
zusammen mit 17, 5 g (0, 094 Mol) Phthalimid-Kalium in 100 ml Dimethylformamid 14 h auf 1450C erhitzt.
Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit Essigester/Petroläther verrieben und abgesaugt.
F. : 122 bis 1240C (Methanol/Aceton l : l)
Ausbeute : 10 g (52, 30/0 der Theorie).
2, 15 g (0, 033 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit 15 ml 4n-methanolischer Natriummethylat-Lösung (0,06 Mol) versetzt. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumchlorids gibt man zum Filtrat 3,82 g (0, 00845 Mol) der Phthalimidoverbindung in 20 ml Äthanol und rührt das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur. Nach dem Absaugen des gallertartigen Niederschlages (Natriumsalz des N-Hydroxy-phthalimids) wird das Filtrat mit methanolischer Salzsäure versetzt und etwas eingeengt. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgesaugt und aus Aceton-Methanol umkristallisiert.
F. : 254 bis 2560C
EMI11.3
: 1,Gef. : 45, 50 6,56 17,60 8, 24.
Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) 2 [ (5-Aminopentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-[ (5- Chlor- pentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-hydrochlorid und Phthalimid-Kalium und Hydro- xylamin.
F. : 255 bis 2570C (Äthanol/Aceton 1 : 2).
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
[ (4-Aminobutyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid aus 2- [ (4-Chlor-F. : 259 bis 2610C (Äthanol/Aceton). d) 2- [ (4-Aminobutyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid aus 2- [ (4-Chlor- butyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin und Phthalimid-Kalium und Hydroxylamin.
F. : 1850C (Äthanol/Aceton).
EMI12.2
Gelbes Öl (RF = 0, 5, Kieselgel, Methanol/Ammoniak 9 : 1).
Beispiel4 :2-(5-Amino-pentylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid
3, 77 g (0,01 Mol)- 2-(5-Chlor-pentylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid werden zusammen mit 50 ml flüssigem Ammoniak in der Bombe 16 h lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen lässt man überschüssiges Ammoniak verdunsten, und trennt aus dem Rückstand das gewünschte Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methanol/Ammoniak 6 : 1) ab. Nach Abdestillieren des Eluierungsmittels nimmt man den Rückstand in wenig Methanol auf, versetzt mit methanolischer Salzsäure und fällt durch Zugabe von Aceton das kristalline Dihydrochlorid aus.
EMI12.3
Auf dieselbe Weise wurde folgende Verbindung hergestellt :
2-[(5-Aminopentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin-dihydrochlorid aus [ (5-Chlor- pentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid und Ammoniak F. : 255 bis 2570C (Äthanol/Aceton 1 : 2).
EMI12.4
und 65 ml Eisessig werden 24 h zum Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, die wässerige Lösung mit 30% iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert.
Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und dampft ein. Der verbleibende Rückstand, ein Gemisch aus 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-(2-Acetylamino-äthylamino)- 4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin, wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 8 h zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit 30% iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das 2- (2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydro- chlorid und kristallisiert aus Äthanol um.
F. : 282bis283 C (Zers.) Ausbeute : 1, 6 g (45% der Theorie).
EMI12.5
eingeengt, in Eiswasser gegossen, die wässerige Lösung mit 30% iger Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert.
Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt.
Man löst das so erhaltene 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin in absolutem Äther, fällt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid und kristallisiert aus absolutem Äthanol um.
F. : 282 bis 2830C (Zers.) Ausbeute : 2, 9 g (82% der Theorie).
<Desc/Clms Page number 13>
Beispiel 7 : 2- (2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid
2, 4 g (0, 01 Mol) 2- (2-Amino-äthylamino) -4-methylmercapto-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin, 50 ml Morpholin und 50 ml Eisessig werden 10 h zum Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, die wässerige Lösung mit 30% tiger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert.
Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und dampft ein.
Der verbleibende Rückstand, ein Gemisch aus 2- (2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thienoL3, 2-dlpy- rimidin und 2-(2-Acetylamino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin, wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 8 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit 30% iger Natronlauge alkalisch gestellt und das 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin mit Methylenchlorid extrahiert.
Man trocknet über Natriumsulfat, dampft ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid und kristallisiert aus Äthanol um.
F. : 282 bis 2830C (Zers.) Ausbeute : 1, 9 g (54% der Theorie).
EMI13.1
Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 8 h zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, stellt mit 30% tiger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Äther aufgenommen, durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid des 2- (2-Amino-äthylamino) -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidins gefällt und dieses aus Äthanol umkristallisiert.
F. : 282 bis 2830C (Zers.)
Ausbeute : 2,3 g (65% der Theorie).
EMI13.2
werden 50 h zum Rückfluss erhitzt.
Man zieht im Vakuum das überschüssige Amin ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch.
Das so erhaltene 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin wird mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt und dieses aus Äthanol umkristallisiert.
F. : 282 bis 2830C (Zers.) Ausbeute : 0, 4 g (11% der Theorie).
EMI13.3
s pie 1 10 : 2- (2-Amino-äthylamino) -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid2-amino-äthan werden 2 h auf 1200C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das verbleibende 2-(2-Acetylamino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3.2-d]pyrimidin wird aus Isopropanol umkristallisiert.
F. : 174 bis 1760C
Ausbeute : 2. 5 g (78% der Theorie).
1, 6 g (0,005 Mol) 2-(2-Acetylamino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin und 15 ml konzentrierte Salzsäure werden 8 h zum Rückfluss erhitzt.
Man giesst die Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf Eis, stellt mit 30% tiger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid.
Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der nicht krista;line Rüc-
EMI13.4
siert.
F. : 282 bis 2830C (Zers. ) Ausbeute : 0, 7g (40% der Theorie).
EMI13.5
sung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Kieselgel ; Benzol/Aceton/Methanol 60 : 25 : 15 + 10/0 Ammoniak) gewinnt man nach Abdestillieren des Eluierungsmittels das gewünschte Produkt
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in kristalliner Form.
F. : 123 bis 1250C (Methanol) Ausbeute : 4, 0 g (870/0 der Theorie).
Durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
F. : 249 bis 2510C (Methanol)
EMI14.1
<tb>
<tb> C21H28 <SEP> ClN5O3S2 <SEP> (498,08) <SEP> Ber.: <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 64 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 06 <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 87 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 85 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 13, <SEP> 95 <SEP> 7, <SEP> 19 <SEP> 12, <SEP> 60. <SEP>
<tb>
EMI14.2
(2-Aminoäthyl)-äthylamino] -4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid4, 6 g (0, 01 Mol) 2-[2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl-äthylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin werden zusammen mit 50 ml einer 40% igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 1, 8 g (0, 02 Mol) Phenol 6 h lang auf 600C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und durch Zugabe von Salzsäure stark sauer gestellt. Nach Extraktion mit Diäthyläther wird die wässerige Phase mit Kaliumcarbonat unter Kühlung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen.
Der ölige Rückstand wird durch Zugabe von methanolischer Salzsäure in das kristalline Dihydrochlorid übergeführt.
F. : 284 bis 2850C (Äthanol)
EMI14.3
EMI14.4
<tb>
<tb> : <SEP> 1. <SEP> C14H23 <SEP> Cl2N5OS <SEP> (380,27) <SEP> Ber.: <SEP> N <SEP> 18,45 <SEP> Cl <SEP> 18,65 <SEP> S <SEP> 8,42
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 18, <SEP> 25 <SEP> 18, <SEP> 40 <SEP> 8, <SEP> 23. <SEP>
<tb>
In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt :
EMI14.5
bis 2730C) und Bromwasserstoff/Eisessig.
F. : 293 bis 295 C (Äthanol). b) 2 [ (2-Aminoäthyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-[ 2- (p-Toluolsulfonamido) -äthyl-n-propylamino] -4-morpholino-thieno (3, 2-d] pyrimidin F. : 218 bis 2220 C) und Bromwasserstoff/Eisessig.
F. : 273 bis 2750C (Methanol). c) 2 [ (2-Aminoäthyl)-iso-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-[2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl-iso-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.:228 bis 2300C) und Bromwasserstoff/Eisessig.
F. : 278 bis 2800C (Äthanol).
EMI14.6
[ (2-Aminoäthyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochloridwasserstoff/Eisessig.
F. : 271 bis 2740C (Äthanol).
EMI14.7
(3-Aminopropyl) -äthylamino] -4-morpholino-thieno[ 3, 2-] pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-[ 3- (p - To-wasserstoff/Eisessig.
F. : 2800C (Äthanol). f) 2-[3-Aminopropyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid aus 2- (3- (p-To- luolsulfonamido)-propyl-n-propylamino]-4-morpholino-hieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 111 C) und Bromwasserstoff/Eisessig.
F. : 291 bis 2930C (Äthanol).
EMI14.8
re am Rückfluss.
Ausbeute : 340/0 der Theorie F. : 245 bis 2480C (Äthanol/Aceton 1 : 5)
EMI14.9
<tb>
<tb> C14H23Cl2N5OS <SEP> (380,35) <SEP> Ber.: <SEP> C <SEP> 44,20 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 09 <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 43 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 95 <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> 8, <SEP> 14. <SEP>
<tb>
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich nach bekannten Methoden, auch in Kombination mit andern Wirkstoffen, in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, die Tagesdosis 100 bis 200 mg.
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