AT304531B

AT304531B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidinen und ihren Salzen

Info

Publication number: AT304531B
Application number: AT725170A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-08-08
Filing date: 1970-08-07
Publication date: 1973-01-10

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Aminoalkylamino-thieno (3, 2-d]pyrimi-   dinen der allgemeinen Formel 
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 sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   In dieser Formel bedeuten die Reste
Rl   unir, dise   gleich oder voneinander verschieden sein   können, Wasserstoffatome oder geradkettige   oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ; die Reste Rl und R können auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten 5- bis 7gliedrigen monocyclischen, hetero- cyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoff- atom unterbrochen und/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen,   R4   bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe in 6-oder 7-Stellung, und
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich nach den folgenden Verfahren herstellen : a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der   R, R   und   R die   oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Z ein Halogenatom, eine substituierte Mercaptogruppe oder   einen Alkylsulfonylrestbedeutet,   mit einem
Diamin der allgemeinen Formel 
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 in der
R3 und A wie eingangs definiert sind und
X ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare   Schutzgruppe, wie z. B.   die Acetyl-, Benzoyl- oder   p-Toluolsulfonylgruppe   bedeutet, und gegebenenfalls Abspaltung eines Schutzrestes X. 



   Bedeutet der Rest Z ein Halogenatom, so ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels zweckmässig. 



   Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und   200 C,   vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel kann eine anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden : es kann jedoch auch ein mindestens molarer Überschuss des eingesetzten Diamins der Formel III als säurebindendes Mittel verwendet werden. Ein weiterer Überschuss dieses Diamins kann auch als Lösungsmittel benutzt werden.

   Bedeutet X einen Schutzrest, so wird dieser nachträglich abgespalten, beispielsweise mittels Hydrolyse. b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 

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 in der die Reste   R, R, X   und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest Z'ein Halogenatom, eine freie oder substituierte Mercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel 
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 wobei Rl und   R   wie oben erwähnt definiert sind, und gegebenenfalls Abspaltung eines Schutzrestes X. 



   Ist   Z'ein   Halogenatom, so ist für die Umsetzung die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels zweckmässig. 



   Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und   200 C,   vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Als halogenwasserstoffbindendes Mittel kann eine anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden ; es kann jedoch auch ein mindestens molarer Überschuss des eingesetzten Amins als säurebindendes Mittel, ein weiterer Überschuss dieses Amins auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bedeutet X einen Schutzrest, so wird dieser nachträglich abgespalten, beispielsweise mittels Hydrolyse. c) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der die Reste Rl bis   R4 und   A wie eingangs erwähnt definiert sind und Z"ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder mit   einem beliebigen Carbonsäureamid   bzw.

   Carbonsäureimid bzw. mit deren Metallsalzen und anschliessender Abspaltung des Säurerestes aus dem hiebei entstandenen Carbonsäurederivat. 



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und   200 C,   vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. 



   Bei der Umsetzung mit Ammoniak wird dieser vorteilhafterweise im Überschuss eingesetzt und die Reaktion in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt. 



   Das bei der Verwendung eines Carbonsäureamids bzw.-imids entstandene Carbonsäurederivat wird mit Säuren oder Basen gespalten. Als Basen eignen sich besonders Hydrazin und Hydroxylamin. 



   Die Verbindungen der Formel 1 können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. 



  Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Frage. 



   Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II wird in der deutschen Offen-   legungsschrift Nr. 1470356   beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Umsetzung einer 3-Aminothiophen- 2-carbonsäure der allgemeinen Formel 
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 bzw. eines reaktionsfähigen Derivates hievon, mit Harnstoff oder Thioharnstoff bzw. Cyan- oder Thiocyansäure. Als reaktionsfähige Derivate der   3-Aminothiophen-2-carbonsäure   kommen insbesondere deren Ester und Amide in Frage. Es entstehen dabei Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 in der der Rest R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen hat und B eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet.

   Setzt man Harnstoff oder Cyansäure mit einer Verbindung der Formel VII um, so entsteht eine Verbindung der Formel VIII, in der B eine freie Hydroxygruppe bedeutet. Verwendet man Thioharnstoff oder Thiocyansäure, so erhält man eine Verbindung der Formel VIII, in der B die freie Mercaptogruppe bedeutet. Diese Umsetzungen erfolgen allgemein bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und   200 C   und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, sofern Cyan- oder Thiocyansäure umgesetzt wird, oder in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, wie   z. B.   von Toluol, Xylol oder Tetrahydronaphtha-   lin.   



   Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Z ein Halogenatom bedeutet, werden Verbindungen der Formel VIII, in der B eine freie Hydroxygruppe darstellt, nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Phosphorhalogenid, zuerst in eine Verbindung der Formel 
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 in der Hal ein Halogenatom bedeutet, übergeführt. Diese Verbindungen werden bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel,   z. B.   in Äthanol, mit Verbindungen der Formel V umgesetzt. Es entstehen dabei die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der die Reste   R, R   und   R4   wie eingangs erwähnt definiert sind und Z ein Halogenatom bedeutet. 



   Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der   Z eine Alkylmercapto-oder   Alkylsulfonylgruppe darstellt, werden Verbindungen der Formel VIII, in der B eine freie Mercaptogruppe bedeutet, durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln, wie   z. B. Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden,   nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden   2-Alkylmercapto-4-hydroxy-thieno [3, 2-djpyrimidine   überführt. Diese Verbindungen werden nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Phosphorhalogenid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der Alkyl ein beliebiger Alkylrest und Hal ein Halogenatom bedeutet, übergeführt. Diese Verbindungen werden anschliessend bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel,   z.

   B.   in Äthanol, mit Verbindungen der Formel V umgesetzt. Es entstehen dabei die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der die Reste   R, R und R wie   eingangs erwähnt definiert sind und   Z eine   Alkylmercaptogruppe bedeutet. Diese so erhaltenen Verbindungen der Formel II können gewünschtenfalls anschliessend mit Hilfe von Oxydationsmitteln, wie z. B. Chlor oder Kaliumpermanganat, in solche Verbindungen der Formel II überführt werden, in denen Z den Alkylsulfonylrest bedeutet. 



   Verbindungen der Formel III, in denen X eine Schutzgruppe wie   z. B.   die Acetyl-, Benzoyl- oder   p-Toluolsulfonylgruppe   bedeutet, werden nach literaturbekannten Methoden hergestellt (vgl.   Houben/Weyl   Band   XI/1,   S. 26 ff). 



   Die Verbindungen der Formel IV werden   z. B.   wie folgt hergestellt : Durch Umsetzung einer 3-Aminothiophen-2-carbonsäure der allgemeinen Formel VII bzw. eines reaktionsfähigen Derivates hievon mit Thioharnstoff oder   Thiocyanwasserstoffsäure ;   als reaktionsfähige Derivate der 3-Amino-thiophen-2-carbonsäure kommen insbesondere deren Ester und Amide in Frage. Dabei entstehen 2-Mercapto-4-oxy-thieno   3, 2-d] py-   rimidine, deren freie Mercaptogruppe anschliessend mittels Alkylhalogeniden alkyliert wird.

   Die so erhaltenen   2-Alkylmercapto-4-oxy-thieno[3, 2-d] pyrimidine   werden mit Diaminen der Formel 

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 in der   R,   X und A wie eingangs erwähnt definiert sind, zu den entsprechenden   2-Aminoalkylamino-4-oxy-     thieno[ 3, 2-d] pyrimidinen,   gegebenenfalls nach Abspaltung des Restes X, umgesetzt und diese anschliessend   z. B.   mittels Phosphoroxyhalogeniden zu den Ausgangsverbindungen der Formel IV, in der Z'ein Halogenatom ist, halogeniert oder   z. B.   mittels Diphosphorpentasulfid in die entsprechenden, in 4-Stellung eine Mercapto-   gruppe aufweisenden Ausgangsverbindungen der Formel IV überführt.

   Eine so erhaltene Ausgangsverbindung   der Formel IV kann gewünschtenfalls anschliessend mittels Alkylhalogeniden nach an sich gebräuchlichen Methoden alkyliert werden, wobei eine Verbindung der Formel IV entsteht, in der Z'eine Alkylmercaptogruppe bedeutet. 



  Diese Verbindungen lassen sich leicht zu Verbindungen der Formel IV oxydieren, in der Z'einen Alkylsulfonylrest bedeutet. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise mittels Chlor oder Kaliumpermanganat. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man durch Umsetzung von 2-Hydroxyalkyl- 
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 nylchlorid. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XI sind durch die   deutscheOffenlegungsschrift Nr. 1470   356 bekannt oder lassen sich in Anlehnung an die dort beschriebenen Methoden herstellen. 



   Die Verbindungen der Formel l besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind teilweise cardiovasculär und/oder sedativ wirksam, insbesondere hemmen sie jedoch die Aggregation der Thrombozyten. 



   Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung wurde nach der Methode vonK. Breddin, Schweiz. Med. 



  Wschr. 95, S.   655 bis   660 [1965] bestimmt. Thrombozytenreiches menschliches Blutplasma wird nach Zugabe der Wirksubstanz langsam in einem Wasserbad rotiert. 



   Ein siliconbeschichteter Objektträger wird mit dem so behandelten Plasma beschichtet, gewaschen, fixiert und angefärbt. Der Grad der Thrombozytenaggregation wird mikroskopisch bestimmt. 



   Eine weitere Methode zur Bestimmung der hemmenden Wirkung auf die Aggregation der Thrombozyten stammt von Born und Cross (J. Physiol. 170,   S. 397 [1964]).   Die Aggregation wurde hiebei in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Dazu wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension auf Zugabe vonAdenosin-diphosphat   (10-5   Mol/l) photometrisch gemessen und registriert. 



  Die Wirksubstanzen wurden jeweils 10 min vor der Adenosin-diphosphat-Zugabe zugesetzt. Die Aggregation der Thrombozyten wurde ferner nach der Methode von Morris (l. Internationales Symposion über Stoffwechsel und   Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien [1968],   E. Deutsch, E. Gerlach,   K. Moser ;   Georg Thieme-Verlag Stuttgart) gemessen. Human-Citrat-Blut wurde für 30 sec mit 1 g Glasperlen in Kontakt gebracht. Nach dem Kontakt liess man das Blut 1 h lang stehen, um die Desaggregation der reversiblen Aggregate zu ermöglichen. Die Plättchen im überstehenden plättchenreichen Plasma wurden vor und nach dem Kontakt mit den Glasperlen mikroskopisch ausgezählt. 



   Nach diesen drei Testmethoden zeigen   z. B.   die folgenden Substanzen eine gute Hemmwirkung bereits in Konzentrationen von zirka   10-5   Mol/l : 
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 [3, 2-dlpyrimidin-dihydrochloridBeispiel A : 2,   4-Dioxy-thieno[3, 2-d]pyrimidin  
1, 6 g (0, 01 Mol) 3-Amino-thophen-2-carbonsäure-methylester und 3 g (0, 05 Mol) Harnstoff werden innig gemischt und 2 h auf   2000C   erhitzt. Es entsteht eine klare braune Schmelze, die beim Abkühlen erstarrt. Man löst in warmer In-Natronlauge, entfärbt mit Kohle und säuert mit 2n-Salzsäure an. 



   Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgenutscht und aus Wasser umkristallisiert. 



    F. : > 3000C   
Ausbeute : 1,2 g (72% der Theorie)
C6H4N2O2S (168,18)Ber.:C42,84H2,40N16,66   Gef. :   42,75 2, 57 16,82. 
 EMI5.1 
 ester und Harnstoff. 



    F. : > 3200C.    b) 2, 4-Dioxy-7-methyl-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 3-Amino-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure-methylester und Harnstoff. 



    F. : > 3000C.    



     Beispiel B :   2, 4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin 
 EMI5.2 
 Rückfluss erhitzt, wobei klare Lösung eintritt. 



   Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgezogen, das zurückbleibende Öl in Eiswasser zersetzt und mit Chloroform extrahiert. 



   Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. 



   Der nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 



     F. :   141 bis   1420C  
Ausbeute : 7,   6g (74%   der Theorie)
C6H2Cl2N2S (205,08)Ber.:C35,13H0,98Cl34,58   Gef. :   35,25 1,02 34,   68.   



   Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) 2,4-Dichlor-6-methyl-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2,   4-Dioxy-6-methyl-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und Phosphoroxychlorid. 



   F. : 1500C (Äthanol). 
 EMI5.3 
 Phosphoroxychlorid. 



   F. : 1860C (Äthanol). 



   BeispielC :2-Chlor-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin
5,   1 g (0, 025 Mol)   2,   4-Dichlor-thieno [3, 2-d] pyrimidinwerdenmit200ml   absolutem Äthanol versetzt. 



  Zu der erhaltenen Suspension gibt man unter kräftigem Rühren und Kühlen auf   200C   4,8 g (0,055 Mol) Morpholin. Es entsteht eine klare Lösung, aus der sich nach kurzer Zeit eine kristalline Verbindung abscheidet. Die Reaktionsmischung wird noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 



   Man saugt ab, wäscht das Produkt mit Wasser und Äthanol und kristallisiert aus Methyläthylketon um. 



     F. :   196 bis   1980C  
Ausbeute : 5, 75 g (90% der Theorie)
C10H10ClN3OS (255,74)Ber.:C46,97H3,95N16,44   Gef. : 47, 10 4, 03 16, 30.    
 EMI5.4 
 :rimidin und Morpholin. 



     F. :   180 bis   1810C   (Aceton). 
 EMI5.5 
 (2-methylmorpholino) - thieno[ 3, 2-d]2-Methylmorpholin. 



     F. :   169 bis   1710C   (Äthanol). c)   2-Chlor-4- (4-hydroxypiperidino)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus 2,   4-Dichlor-thieno[     3, 2-d] pyrimidin   und 4-Hydroxypiperidin. 



     F. :   176 bis   178 C   (Butanol). d)   2-Chlor-4- (4-methylpiperazino)-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus   2, 4-Dichlor-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin   und 4-Methylpiperazin. 



     F. :   118 bis   1200C   (Äthanol). e) 2-Chlor-4-pyrrolidino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2, 4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und Pyrrolidin. 



   F. : 179 bis   180 C   (Äthanol). 

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 f) 2-Chlor-4-hexamethylenimino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   2, 4-Dichlor-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und Hexamethylenimin. 



     F. :   89 bis   90 C   (Äthanol). g)   2-Chlor-4-amino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus 2,4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und Ammoniak. 



     F. :   273 bis   275 C   (Äthanol). h) 2-Chlor-4-(n-pentylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 2, 4-Dichlor-thieno [3, 2 -d] pyrimidin und n-Pentylamin. 



     F. :   206 bis   2080C   (absolutes Äthanol). 
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 j)   2-Chlor-4-piperidino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus   2, 4-Dichlor-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und Piperidin. 



     F. :   127 bis   1280C   (Äthanol). k) 2-Chlor-4-dimethylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2, 4-Dichlor-thieno   [3, 2-d] pyrimidin   und Dimethylamin. 



   F. : 1630C (Aceton). 



   1) 2-Chlor-4-methylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2,4-dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und Methylamin. 



   F. : 2530C (Aceton/Äthanol 1 : 1). m) 2-Chlor-4-n-propylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2,4-dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und n-Propylamin. 



     F. : 960C   (Benzin/Essigester   10 : l).   
 EMI6.2 
 rimidin und Morpholin.
F. : 1280C (Äthanol). 
 EMI6.3 
 20 ml Wasser, tropfen. 



   Es scheiden sich augenblicklich weisse Kristalle ab. 



   Die Reaktionsmischung wird noch   2,     5 h   auf 950C erhitzt, sodann abgenutscht und die kristalline Substanz in 250 ml 2n-Natronlauge in der Hitze gelöst. 



   Beim Ansäuern der abgekühlten Lösung mit Eisessig fällt die gewünschte Verbindung analysenrein aus. Sie wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



    F. : > 3000C   
Ausbeute : 14,9 g (81% der Theorie)
C6H4N2OS2 (184,25)Ber.:C39,12H2,19   Gef. : 39, 20 2, 21.    
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    E : 2-Äthylmercapto-4-oxy-thieno [3, 2-d]Eine Lösung von 10, 0g   (0,055 Mol) 2-Mercapto-4-oxy-thieno[3, 2-d] pyrimidin in 50 ml Natronlauge wird langsam unter Rühren bei   50 C   mit 30,0 g (0,275 Mol) Äthylbromid versetzt. 



   Anschliessend erhitzt man 2 h zum Rückfluss, lässt abkühlen und säuert die klare Lösung mit Eisessig an. Es fällt eine kristalline Substanz aus, die abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird. 



     F. :   201 bis   203 C  
Ausbeute : 9,0 g (77% der Theorie)   CgHOS2 (212, 30) Ber. :   C 45, 26 H   3, 80   S 30, 21   Gef. :   45,40 3,85 30,13. 
 EMI6.5 
 Petroläther und Äthanol umkristallisiert. 



   F. : 221 C (Zers.)
Ausbeute   : 0, 59   g (28% der Theorie)
C3H10N4OS (210,27) Ber.: C 45, 69   H4, 79 N26, 64     Gef. :   45,54 4,86 26,   83.   

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   BeispielG :2-(2-Amino-äthylamino)4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin
2, 1 g   (0, 01 Mol) 2- (2-Amino-athylamino)-4-oxy-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und 30 ml Phosphoroxychlorid werden 2 h zum Rückfluss erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser zersetzt, die wässerige Phase unter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. 



   Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids verbleibt eine feste Substanz, die aus Äthanol umkristallisiert wird. 



    F. : > 3000C   
Ausbeute : 0, 48 g (21% der Theorie)
C8H9ClN4S(228, 72) Ber.: C 42,01 H 3, 97 Cl 15, 50   Gef. : 42, 30 4, 06 15, 75.    
 EMI7.1 
 4 h auf   1200C   erhitzt. 



   Nach dem Abkühlen giesst man die klare Lösung in Wasser. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach einiger Zeit durchkristallisiert. 



   Das Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus 70% igem Methanol   umkristalli-   siert. 
 EMI7.2 
   :Gef. : 55, 79 6, 81 17, 50.    



  Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 
 EMI7.3 
    (2-Hydroxy-äthylamino) -4-morpholino-thieno[3, 2-d] pyrimidin[3, 2-d] pyrimidin   und 2-Aminoäthanol. 



     F. :   122 bis   1230C   (Aceton). b) 2-[(2-Hydroxyäthyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-   thieno[3, 2-d] pyrimidin   und 2-Methylamino-äthanol. 



     F. :   90 bis   920C   (Äther/Methanol). c) 2-(3-Hydroxy-propylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   2-Chlor-4-morpholino-thieno-     [3, 2-d] pyrimidin   und 3-Amino-l-propanol. 



   F. des Hydrochlorids : 238 bis 2390C (Äthanol/Essigester). d) 2-(4-Hydroxy-butylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno-   [3, 2-d] pyrimidin   und 4-Amino-l-butanol. 



   F. des   Hydrochlorids : 212 C (Äthanol).   e) 2-(2-Hydroxy-propylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno-   [3, 2-d] pyrimidin   und 3-Amino-2-propanol. 



   F. des Hydrochlorids : 243 bis   2440C   (Äthanol). 
 EMI7.4 
 [ (5-Hydroxypentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidinlino-thieno   3, 2-d] pyrimidin   und 5-Methylamino-1-pentanol. 



   F. des Hydrochlorids: 208 bis   209 C   (Äthanol). 
 EMI7.5 
    [ (3-Hydroxypropyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholi-no-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und 3-Methylamino-l-propanol. 



   F. des Hydrochlorids: 203 C (Äthanol/Aceton 2:1). 
 EMI7.6 
    [ (3-Hydroxypropyl)-äthylaminoj-4-morpholino-thieno [3, 2-djpyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno [3, 2-djpyrimidin   und   3-Äthylamino-1-propanol.  
F. des Hydrochlorids : 2350C (Äthanol/Aceton   2 :   1). 
 EMI7.7 
 {4-Hydroxybutyl) -methylamino] -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidinj) 2-[(4-Hydroxybutyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-   thieno[3, 2-d] pyrimidin   und 4-Äthylamino-l-butanol. 



   F. des Hydrochlorids : 226 bis   2270C   (Äthanol/Aceton 2 : 1). k) 2-[(4-Hydroxybutyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   2-Chlor - 4-morpho-     lino-thieno     3, 2-d] pyrimidin   und 4-n-Propylamino-l-butanol. 
 EMI7.8 
    : 160 bis 1630Cthieno[3, 2-d] pyrimidin   und 4-n-Butylamino-l-butanol
F. des Hydrochlorids : 162 bis   1650C   (Äthanol/Aceton 2 : 1). m) 2-[(5-Hydroxypentyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 thieno   3,     2-d] pyrimidin   und   5-Äthylamino-l-pentanol.   



   F. des Hydrochlorids : 115 bis   1200C   (Äthanol). n) 2-[(6-Hydroxyhexyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-   thieno   3, 2-d] pyrimidin und   6-Methylamino-1-hexanol.   



   F. des   Hydrochlorids : 115 C (Äthanol).   o) 2-[(6-Hydroxyhexyl)-äthylamino-]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   2-Chlor-4-morpholino-   thieno   3-2-d] pyrimidin   und   6-Äthylamino-1-hexanol.   



     RF :   0, 5 ; Kieselgel G, (Petroläther/Essigester   1 : 1).   p) 2-[(5-Hydroxypentyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlro-4-morpholino- 
 EMI8.1 
 
18 g (0,05 Mol) 2-   (5-Hydroxy-pentylamino)-4-morpholino-thieno [3, 2-d]   pyrimidin werden mit 30 ml Thionylchlorid versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgezogen und   der Rückstand mitAceton   oder Äther versetzt. Der farblose kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. 



     F. :   151 bis   1520C     Ausbeute : 12, 5   g (66, 3% der Theorie)
C15H22Cl2N4O (377,29)Ber.:C47,80H5,88N14,87   Gef. :   48,00 6,01 14, 75. 



   In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) 2-[(5-Chlorpentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrichlorid aus 2- [ (5-Hy-   droxypentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und Thionylchlorid. 



   F. : 173 bis   1750C   (Äthanol/Aceton 1: 1). b) 2-[(3-Chlorpropyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 2- [ (3-Hydroxypropyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin und Thionylchlorid. 



   F. : 1800C (Äthanol/Aceton   1 : 1).   
 EMI8.2 
 



   [ (4-Chlorbutyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-hydrochloridF. : 205 bis 208 C (Äthanol/Aceton 1 : 1). d) 2-[(4-Chlorbutyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus   2- [ (4-Hydro-     xybutyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und Thionylchlorid. 



   F. : 1650C (Äthanol/Aceton   1 :   1). e) 2-[(4-Chlorbutyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus   2- [ (4-Hy-   droxybutyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin und Thionylchlorid. 



   F. : 1950C (Äthanol/Aceton   1 :   1).   f)   2-[(4-Chlorbutyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid aus 2- [   (4-Hy-   droxybutyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin und Thionylchlorid. 



   F. : 187 bis   1880C   (Äthanol/Aceton   1 :   1). 
 EMI8.3 
    [ (5-Chlorpentyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-hydrochloriddroxypentyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und Thionylchlorid. 



     F. :   183 bis   1850C     (Äthanol/Aceton 1 :   1). h) 2-[(5-Chlorpentyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2- [ (5-Hydroxypentyl)n-butylamino] -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin und Thionylchlorid. 



   Öl, RF = 0,8 Kieselgel G, Petroläther/Essigester   1 :   1. i) 2-[(6-Chlorhexyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin aus2- [ (6-Hydroxyhexyl)methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin und Thionylchlorid. 



   Öl, RF = 0, 8 Kieselgel G, Petroläther/Essigester   1 :   1. j)   2- [ (6-Chlorhexyl)-äthylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus   2-[ (6-Hydroxyhexyl) -äthyl-   amino] -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin und Thionylchlorid. 



   Öl, RF = 0,8 Kieselgel G, Petroläther/Essigester 1   :].   
 EMI8.4 
 
J : 2-Methylmercapto-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin4-oxy-thieno[3,2-d]pyrimidin und Phosphoroxychlorid, Schmp.: 71 bis 73 C) werden mit 30 ml absolutem Äthanol versetzt. Zu der erhaltenen Suspension gibt man unter kräftigem Rühren und Kühlen auf 200C 1, 74 g (0, 02 Mol) Morpholin. 



   Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 



   Man saugt ab, wäscht mit Wasser und Äthanol und kristallisiert aus Äthanol um. 



   Ausbeute : 2, 05 g (77% der Theorie)   F. :   138 bis   140 C   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 C11H13N3OS2 (267,38)Ber.:C49,44H4,90N15,72
Gef. : 49,21 4,95 15,84. 
 EMI9.1 
 



   Man entfärbt mit Natriumbisulfit-Lösung, versetzt mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. 



   Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um. 



     Ausbeute : 1,   84 g (62% der Theorie)
F. : 191 bis 1930C   CH NO S   (299,38) Ber. :   C44, 12 H4,   38 N14, 03
Gef. : 44, 19 4,45 13,90. 



   BeispielL :2-(2-Amino-äthylamino)-4-mercapto-thieno[3,2-d]pyrimidin
2, 1 g (0,01 Mol)   2- (2-Amino-äthylamino)-4-oxy-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und 2,   5 g (0, 011 Mol)   Phosphorpentasulfid werden in 25   ml   absolutem Pyridin 4 h zum Rückfluss erhitzt. 



   Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man versetzt mit 20 ml Wasser, erhitzt 1 h zum Sieden und kühlt auf   50C   ab. 



   Durch Eingabe von 2n-Natronlauge wird ein pH-Wert von 12 eingestellt, die resultierende Lösung über Aktivkohle filtriert und das   2- (2-Amino-äthylamino)-4-mercapto-thieno [ 3, 2-d]   pyrimidin mittels Eisessig ausgefällt. 



   Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid um. 



   Ausbeute : 0, 9 g (40% der Theorie)   F. :   249 bis 250 C (Zers.)
C8H10N4S2 (226,33)Ber.:C42,46H4,45N24,76   Gef. : 42, 33 4, 47 24, 57.    
 EMI9.2 
 Zeit scheidet sich ein Öl ab. Das Reaktionsgemisch wird insgesamt 2 h bei   00C   gerührt und dann mit Chloroform mehrmals extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äther um. 



   Ausbeute : 1, 9 g (79% der Theorie)   F. : 750C (Zers.)    
 EMI9.3 
 



   Beispiele zur Herstellung der Endprodukte :
Beispiel1 :2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid
5, 12 g   (0,   02 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin und 20 ml 1, 2-Diamino-äthan werden 30 min auf   1200C   erhitzt. 



   Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen, die wässerige Lösung mit 30% iger Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. 



   Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der nichtkristalline Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Sorbens : Kieselgel für Säulenchromatographie,   0, 2   bis   0, 5 mm ; Laufmittel :   Aceton/Methanol   = 7 :   3). 



   Die einheitlichen Fraktionen werden eingedampft. 



   Man löst das verbleibende, nicht kristalline 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin in absolutem Äther und fällt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid. Dieses wird abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. 



     F. : 282 bis 2830C   (Zers. )
Ausbeute : 4,5 g (64% der Theorie) 
 EMI9.4 
 



   Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : a) 2-   (2-Amino-äthylamino)-6-methyl-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus   2-Chlor-6-methyl-     4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und   l,   2-Diamino-äthan. 



   F. des Dihydrochlorids : 309 bis 3110C (Zers. ) (Methanol) b) 2-[(2-Aminoäthyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 thieno [3,2-d]pyrimidin und 2-Methylamino-äthylamin. 



   F. des Dihydrochlorids: 275 C (Zers.) (Äthianol). c)   2- (2-Amino-propylamino)-4-morpholino-thieno [ 3, 2-d] pyrimidin   aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und 1,2-Diamino-propan. 



   F. des Dihydrochlorids : 214 bis   2160C   (Zers. ) (Äthanol). 
 EMI10.1 
 e) 2-   (3-Amino-propylamino)-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und   1, 3-Diamino-propan.   



   F. des Dihydrochlorids : 255 bis   2580C   (Zers. ) (Äthanol). f) 2- (4-Amino-butylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-morpholino-thieno-   [3, 2-djpyrimidin   und   1, 4-Diamino-butan.   



   F. des Dihydrochlorids : 245 bis   2470C   (Zers.)(Methanol/Methyläthyl-keton [1 : 2]). 
 EMI10.2 
 - hexylamino) - 4 - morpholino-thieno[3, 2-d] pyrimidin[3,2-d]pyrimidin und 1, 10-Diamino-decan. 



   F. des Dihydrochlorids : 184 bis   186 C   (Zers. ) (Isopropanol/Aceton [1 : 2]). i) 2-(3-Amino-propylamino)-4-amino-thieno[3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-amino-thieno[3,2-d]pyri-   midimund 1, 3-Diamino-propan.    



     F. :   129 bis   1300C   (Äthanol). k) 2-(2-Amino-äthylamino)-4-pentylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-pentylamino-thieno- [3, 2-d] pyrimidin und   1, 2-Diamino-äthan.   



   F. des Dihydrochlorids : 273 bis   2750C   (Zers. ) (Äthanol). 



   1) 2-   (4-Amino-butylamino)-4-n-propylamino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   aus 2-Chlor-4-n-propylaminothieno   3, 2-d]   pyrimidin und 1,4-Diamino-butan. 



   F. des   Dihydrochlorids :   216 bis   2170C   (Äthanol/Aceton   1 :   3). m)   2-   (2-Amino-äthylamino)-4-(2-methylmorpholino)-hieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4- (2-me- 
 EMI10.3 
 [3, 2-d] pyrimidinpiperazino)thieno[3,2-d]pyrimidin und 1, 2-Diamino-äthan. 



   F. des   Trihydrochlorids :   183 bis   1860C   (Zers.)(Methanol). o) 2-(2-Amino-äthylamino)-4-(4-hydroxypiperidino)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   2-Chlor-4- (4-hydroxy-   piperidino)-thieno[3,2-d] pyrimidin und 1, 2-Diamino-äthan. 



   F. des Dihydrochlorids : 247 bis   249 C   (Zers. ) (Äthanol). p) 2-(4-Amino-butylamino)-4-examethylenimino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-hexamethylenimino-thieno [3,   2-d] pyrimidin   und 1,4-Diamino-butan. 



   F. des Dihydrochlorids : 123 bis   1250C     (Zers.)     (Äthanol ! Aceton 1 :   2). 
 EMI10.4 
 s) 2- (6-Amino-hexylamino)-4-piperidino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-piperidino-thieno[3,2-d]pyrimidin und 1, 6-Diamino-hexan. 



   F. des Dihydrochlorids : 281 bis   2830C   (Äthanol/Aceton   1 :   5). 
 EMI10.5 
 - 4 - dimethylamino - thieno[ 3, 2-d]thieno[3,2-d]pyrimidin und   1,     3-Diamino-propan.   



   F. des Dihydrochlorids : 269 bis   2710C (Methanol).   
 EMI10.6 
 (4-Amino-butylamino)-4-dimethylamino-thieno [3, 2-d]thieno [3, 2-d]pyrimidin und   1, 4-Diamino-butan.   



   F. des Dihydrochlorids : 2800C (Äthanol). v) 2- (6-Amino-hexylamino)-4-dimethylamino-thieno[3,2-d] pyrimidin aus 2-Chlor-4-dimethylaminothieno [3, 2-d] pyrimidin und 1, 6-Diamino-hexan. 



   F. des Dihydrochlorids : 265 bis   2660C   (Äthanol/Aceton). w) 2- (4-Amino-butylamino)-6-methyl-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-6-me- 

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   thyl-4-rnorpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin   und 1, 4-Diamino-butan. 



   F. des Dihydrochlorids : 315 bis   316 C   (Äthanol). x) 2- (5-Amino-pentylamino)-6-methyl-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus   2-Chlor -6 - methyl-     4-morpholino-thieno[3, 2-d] pyrimidin   und   1, 5-Diamino-pentan.   



   F. des Dihydrochlorids : 302 bis 3050C (Äthanol). y) 2-   (2-Amino-äthylamino)-7-methyl-4-morpholino-thieno [3, 2-d]   pyrimidin aus 2-Chlor-7-methyl-   4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin   und 1, 2-Diamino-äthan. 



   F. des Dihydrochlorids : 2900C (Zers. ) (Methanol). 
 EMI11.1 
 
F. des Dihydrochlorids : 246 bis   2470C   (Äthanol/Aceton   1 :   3). ee) 2- (2-Amino-äthylamino)-4-diäthylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-diäthylamino-thieno-   [3, 2-d]pyrimidin   und   1, 2-Diamino-äthan.   



   F. des Dihydrochlorids : 165 bis   166 C   (Zers. ) (Methanol/Aceton   EI : 11).   



   Beispiel2 :2-(2-Amino-äthylamino)-4-pyrrolidino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid   2,   3 g (0,01 Mol) 2-(2-Amino-äthyamino)-4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und 15 ml Pyrrolidin werden 1 h zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Amin wird anschliessend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit In-Natronlauge versetzt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. 



   Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein, nimmt den nicht kristallinen Rückstand in absolutem Äther auf und fällt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid. 



   Dieses wird abgenutscht, mit Äther nachgewaschen und aus absolutem Methanol umkristallisiert. 



     F. :   292 bis   2940C  
Ausbeute : 1,2 g (36% der Theorie)
C12H17N5S.2HCl (336,30)Ber.:C42,85H5,69N20,83
Gef. : 42, 97 5,76   20, 85.   
 EMI11.2 
 zusammen mit 17, 5 g (0, 094 Mol) Phthalimid-Kalium in 100 ml Dimethylformamid 14 h auf   1450C erhitzt.   



  Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit Essigester/Petroläther verrieben und abgesaugt. 



     F. :   122 bis   1240C   (Methanol/Aceton   l : l)  
Ausbeute : 10 g (52,   30/0 der   Theorie). 



   2,   15 g (0, 033   Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit 15 ml 4n-methanolischer Natriummethylat-Lösung (0,06 Mol) versetzt. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Natriumchlorids gibt man zum Filtrat 3,82 g (0, 00845 Mol) der Phthalimidoverbindung in 20 ml Äthanol und rührt das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur. Nach dem Absaugen des gallertartigen Niederschlages (Natriumsalz des   N-Hydroxy-phthalimids)   wird das Filtrat mit methanolischer Salzsäure versetzt und etwas eingeengt. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abgesaugt und aus Aceton-Methanol umkristallisiert. 



    F. : 254 bis 2560C    
 EMI11.3 
 : 1,Gef.   : 45, 50   6,56 17,60   8, 24.   



   Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a)   2   [ (5-Aminopentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid aus   2-[ (5- Chlor-     pentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-hydrochlorid und Phthalimid-Kalium und Hydro- xylamin.   



     F. :   255 bis   2570C   (Äthanol/Aceton   1 :   2). 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 



      [ (4-Aminobutyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid aus 2- [ (4-Chlor-F. :   259 bis 2610C (Äthanol/Aceton). d)   2- [ (4-Aminobutyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid aus 2- [ (4-Chlor-     butyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d]   pyrimidin und Phthalimid-Kalium und Hydroxylamin. 



   F. : 1850C (Äthanol/Aceton). 
 EMI12.2 
 



   Gelbes Öl (RF =   0, 5,   Kieselgel, Methanol/Ammoniak 9 : 1). 



   Beispiel4 :2-(5-Amino-pentylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid
3, 77 g (0,01 Mol)- 2-(5-Chlor-pentylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid werden zusammen mit 50 ml flüssigem Ammoniak in der Bombe 16 h lang auf   1000C   erhitzt. Nach dem Abkühlen lässt man überschüssiges Ammoniak verdunsten, und trennt aus dem Rückstand das gewünschte Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methanol/Ammoniak   6 :   1) ab. Nach Abdestillieren des Eluierungsmittels nimmt man den Rückstand in wenig Methanol auf, versetzt mit methanolischer Salzsäure und fällt durch Zugabe von Aceton das kristalline Dihydrochlorid aus. 
 EMI12.3 
 



   Auf dieselbe Weise wurde folgende Verbindung hergestellt :
2-[(5-Aminopentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidin-dihydrochlorid aus   [ (5-Chlor-   pentyl)-methylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-hydrochlorid und Ammoniak   F. :   255 bis   2570C   (Äthanol/Aceton   1 :   2). 
 EMI12.4 
 und 65   ml   Eisessig werden 24 h zum Rückfluss erhitzt. 



   Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, die wässerige Lösung mit 30% iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. 



   Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und dampft ein. Der verbleibende Rückstand, ein Gemisch aus 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-(2-Acetylamino-äthylamino)-   4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin,   wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 8 h zum Rückfluss erhitzt. 



   Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit 30% iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das 2-   (2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydro-   chlorid und kristallisiert aus Äthanol um. 



    F. : 282bis283 C (Zers.)      Ausbeute : 1, 6   g (45% der Theorie). 
 EMI12.5 
 eingeengt, in Eiswasser gegossen, die wässerige Lösung mit 30% iger Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. 



   Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. 



   Man löst das so erhaltene 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin in absolutem Äther, fällt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid und kristallisiert aus absolutem Äthanol um. 



     F. :   282 bis   2830C   (Zers.)   Ausbeute : 2, 9   g (82% der Theorie). 

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    Beispiel 7 : 2- (2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid   
2, 4 g   (0, 01 Mol) 2- (2-Amino-äthylamino) -4-methylmercapto-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin,   50 ml Morpholin und 50 ml Eisessig werden 10 h zum Rückfluss erhitzt. 



   Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, die wässerige Lösung mit   30% tiger   Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. 



   Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und dampft ein. 



   Der verbleibende Rückstand, ein Gemisch aus   2- (2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thienoL3, 2-dlpy-   rimidin und 2-(2-Acetylamino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin, wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 8 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit 30% iger Natronlauge alkalisch gestellt und das 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin mit Methylenchlorid extrahiert. 



   Man trocknet über Natriumsulfat, dampft ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid und kristallisiert aus Äthanol um. 



   F. : 282 bis 2830C (Zers.)   Ausbeute : 1, 9 g (54%   der Theorie). 
 EMI13.1 
 



   Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 8 h zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, stellt mit   30% tiger   Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Äther aufgenommen, durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid des 2-   (2-Amino-äthylamino) -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d]   pyrimidins gefällt und dieses aus Äthanol umkristallisiert. 



   F. : 282 bis 2830C (Zers.)
Ausbeute : 2,3 g (65% der Theorie). 
 EMI13.2 
 werden 50 h zum Rückfluss erhitzt. 



   Man zieht im Vakuum das überschüssige Amin ab und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch. 



   Das so erhaltene 2-(2-Amino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin wird mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt und dieses aus Äthanol umkristallisiert. 



   F. : 282 bis 2830C (Zers.)   Ausbeute : 0, 4   g (11% der Theorie). 
 EMI13.3 
    s pie 1 10 : 2- (2-Amino-äthylamino) -4-morpholino-thieno[ 3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid2-amino-äthan   werden 2 h auf   1200C   erhitzt. 



   Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das verbleibende 2-(2-Acetylamino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3.2-d]pyrimidin wird aus Isopropanol umkristallisiert. 



     F. :   174 bis   1760C  
Ausbeute : 2. 5 g (78% der Theorie). 



   1, 6 g (0,005 Mol) 2-(2-Acetylamino-äthylamino)-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin und 15 ml konzentrierte Salzsäure werden 8 h zum Rückfluss erhitzt. 



   Man giesst die Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf Eis, stellt mit   30% tiger   Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. 



   Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der nicht   krista;line Rüc-   
 EMI13.4 
 siert. 



     F. :   282   bis 2830C   (Zers. )   Ausbeute : 0, 7g (40%   der Theorie). 
 EMI13.5 
 sung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie   (Kieselgel ; Benzol/Aceton/Methanol   60 : 25 : 15 +   10/0   Ammoniak) gewinnt man nach Abdestillieren des Eluierungsmittels das gewünschte Produkt 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 in kristalliner Form. 



     F. :   123 bis   1250C   (Methanol)   Ausbeute : 4, 0   g   (870/0   der Theorie). 



   Durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid. 



     F. :   249 bis   2510C   (Methanol) 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> C21H28 <SEP> ClN5O3S2 <SEP> (498,08) <SEP> Ber.: <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 64 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 06 <SEP> Cl <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 87 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 85 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 13, <SEP> 95 <SEP> 7, <SEP> 19 <SEP> 12, <SEP> 60. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI14.2 
 



   (2-Aminoäthyl)-äthylamino] -4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochlorid4, 6 g (0, 01 Mol) 2-[2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl-äthylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin werden zusammen mit 50 ml einer 40% igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und   1,   8 g (0, 02 Mol) Phenol 6 h lang auf   600C   erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und durch Zugabe von Salzsäure stark sauer gestellt. Nach Extraktion mit Diäthyläther wird die wässerige Phase mit Kaliumcarbonat unter Kühlung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. 



   Der ölige Rückstand wird durch Zugabe von methanolischer Salzsäure in das kristalline Dihydrochlorid übergeführt. 



     F. :   284 bis   2850C   (Äthanol) 
 EMI14.3 
 
 EMI14.4 
 
<tb> 
<tb> : <SEP> 1. <SEP> C14H23 <SEP> Cl2N5OS <SEP> (380,27) <SEP> Ber.: <SEP> N <SEP> 18,45 <SEP> Cl <SEP> 18,65 <SEP> S <SEP> 8,42
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 18, <SEP> 25 <SEP> 18, <SEP> 40 <SEP> 8, <SEP> 23. <SEP> 
<tb> 
 In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : 
 EMI14.5 
 bis   2730C)   und Bromwasserstoff/Eisessig. 



     F. :   293 bis 295 C (Äthanol). b)   2   [ (2-Aminoäthyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid aus   2-[ 2- (p-Toluolsulfonamido) -äthyl-n-propylamino] -4-morpholino-thieno (3, 2-d] pyrimidin F. : 218 bis 2220 C)    und Bromwasserstoff/Eisessig. 



     F. :   273 bis   2750C   (Methanol). c)   2   [ (2-Aminoäthyl)-iso-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-[2-(p-Toluolsulfonamido)-äthyl-iso-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.:228 bis   2300C)   und Bromwasserstoff/Eisessig. 



     F. :   278 bis   2800C   (Äthanol). 
 EMI14.6 
 [ (2-Aminoäthyl)-n-butylamino]-4-morpholino-thieno [3, 2-d] pyrimidin-dihydrochloridwasserstoff/Eisessig. 



     F. :   271 bis   2740C   (Äthanol). 
 EMI14.7 
 (3-Aminopropyl) -äthylamino] -4-morpholino-thieno[ 3, 2-] pyrimidin-dihydrochlorid aus 2-[ 3- (p - To-wasserstoff/Eisessig. 



   F. : 2800C (Äthanol). f) 2-[3-Aminopropyl)-n-propylamino]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin-dihydrochlorid aus   2- (3- (p-To-   luolsulfonamido)-propyl-n-propylamino]-4-morpholino-hieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 111 C) und Bromwasserstoff/Eisessig. 



     F. :   291 bis   2930C   (Äthanol). 
 EMI14.8 
 re am Rückfluss. 



     Ausbeute : 340/0   der Theorie   F. :   245 bis   2480C     (Äthanol/Aceton     1 :   5) 
 EMI14.9 
 
<tb> 
<tb> C14H23Cl2N5OS <SEP> (380,35) <SEP> Ber.: <SEP> C <SEP> 44,20 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 09 <SEP> S <SEP> 8, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 95 <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> 8, <SEP> 14. <SEP> 
<tb> 
 



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich nach bekannten Methoden, auch in Kombination mit andern Wirkstoffen, in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, die Tagesdosis 100 bis 200 mg. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Aminoalkylamino-thieno [3, 2-d] pyrimidinen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 in der Rl und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Reste Rl und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch einen gesättigten 5- bis 7gliedrigenmonocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein wei- teres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffato- men,

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe in 6-oder 7-Stellung, und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI15.2 in der R R und R wie eingangs definiert sind und Z ein Halogenatom, eine substituierte Mercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet, mit einem Diamin der allgemeinen Formel EMI15.3 in der A und R wie eingangs definiert und X ein Wasserstoffatom oder einen Schutzrest darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschliessend ein Schutzrest X abgespalten wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI15.4 in der A, X,

R und R4 wie eingangs definiert sind und Z 1 ein Halogenatom, eine freie oder substituierte Mercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe be- <Desc/Clms Page number 16> deutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI16.1 in der Rl und R wie eingangs definiert sind, umgesetzt und gegebenenfalls anschliessend ein Schutzrest X abge- spalten wird, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI16.2 in der A, R, R, R und R4 wie eingangs definiert sind und Z:

ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder mit einem Carbonsäureamid bzw.-imid oder mit deren Metallsalzen umgesetzt wird und im Falle einer Umsetzung mit einem Car- bonsäureamid bzw.-imid oder mit deren Metallsalzen aus dem hiebei entstehenden Car- bonsäurederivat anschliessend der Carbonsäurerest mit Säuren oder Basen abgespalten wird, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) anschliessend in ihre Säure- additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a), zur Herstellung von neuen 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel EMI16.3 in der die Reste R'und R'je eine Methylgruppe oder einer eine Methyl- oder n-Propylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom, oder die beiden Reste R,' und R2' zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen Piperidin- oder Morpholinring bedeuten, R2' ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A'eine geradkettige Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R die obige Bedeutung hat, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI16.4 in der R1', R'und R.

die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Diamin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 in der X ein Wasserstoffatom oder die p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet und R'und A'die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt und gegebenenfalls die p-Toluolsulfonylgruppe anschliessend abgespalten wird.

3. Verfahren nachAnspruch 1, Variante c), zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI17.2 in der R3 ! 1 eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A ! I eine geradkettige Alkylen- gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI17.3 in der R1 ! 1 und A" die obige Bedeutung haben, mit Phthalimid-Kalium umgesetzt und anschliessend das entstandene Phthalsäurederivat mit Hydroxylamin gespalten wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, Varianten a) und b), oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) bzw. (IV), in der Z bzw. Z'ein Halogenatom darstellt bzw. der Verbindung der Formel (Ha) in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels vorgenommen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als halogenwasserstoffbindendes Mittel ein Überschuss des Diamins der Formel (III) bzw. (IIIa) bzw. des Amins der Formel (V) verwendet wird. EMI17.4

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung eines leichtflüchtigen Reaktionspartners die Umsetzung in einem geschlossenen Gefäss vorgenommen wird.