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Verfahren zum Dragieren von Tabletten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Dragieren von Tabletten mittels eines vorzugsweise sehr dünnen Films, wobei auf die Kerne oder Pillen eine Lösung von Polyglykolen mit einem Molekulargewicht von mindestens 6 000 in einem alkoholhältigen Lösungsmittel aufgebracht wird.
Die übliche Arbeitsweise zum Dragieren von Tabletten, das zur Maskierung eines Geruches, einer Farbe oder eines Geschmackes oder zum Schutz eines wirksamen Stoffes gegen äussere Mittel bestimmt ist, besteht in dem wiederholten Aufbringen von Schichten aus Lack und Sirupen auf der Basis von Gummi-Gelatine und Pigmenten.
Dieses Verfahren weist den Nachteil auf, langwierig zu sein, das Gewicht der Tabletten erheblich zu erhöhen und den Wirkstoff der Einwirkung von Lösungsmitteln, Feuchtigkeit oder Wärme, die manchmal für diesen schädlich sind, auszusetzen.
Es sind bereits verschiedene Überzugsmassen für Tabletten beschrieben worden. So enthalten z. B.
Umhüllungsmassen nach der brit. Patentschrift Nr. 899,053 und der deutschen Auslegeschrift 1056 786 einen Celluloseester der Formel R-COOR'. Es handelt sich in der genannten brit. Patentschrift um ein Acetat und in der deutschen Auslegeschrift um ein Acetatphthalat. Irgendein chloriertes Lösungsmittel ist in den Umhüllungsmassen der Veröffentlichungen nicht erwähnt. Das gemäss der vorerwähnten Patentschrift verwendete Lösungsmittel Aceton bringt viele Unannehmlichkeiten im Zusammenhang mit den in der Industrie anzuwendenden Sicherheitsvorschriften mit sich. Im übrigen zersetzt sich das nach dieser Patentschrift als filmbildendes Material verwendete Acetatphthalat sehr leicht und setzt Essigsäure frei.
Ausserdem werden nach der vorgenannten Auslegeschrift offensichtlich aber keine Überzüge gebildet, die als semipermeable Membranen wirken. Nachdem man bei dem Verfahren nach der deutschen Auslegeschrift den Tabletten auch noch Mittel zur Beschleunigung der Zerfallgeschwindigkeit zusetzen soll, muss angenommen werden, dass die Zerfallgeschwindigkeit recht gering ist.
Aus der franz. Patentschrift Nr. 1. 329. 120 sind Umhüllungsmassen mit einem Gehalt an Polyvinylacetat bekannt. Die gemäss dieser Patentschrift verwendeten Lösungsmittel sind nicht chloriert.
Eine aus der USA-Patentschrift Nr. 3, 097, 144 bekannte Umhüllungsmasse weist, abgesehen vom Polyäthylenglykol, einen Gehalt an Copolymer mit N-Vinyl-2-pyrrolidongruppierungen und eine ungesättigte Fettsäure auf. Der Gebrauch eines chlorierten Lösungsmittels dabei erfolgt nur, wenn man ein Poliermittel verwendet.
Bei der Umhüllungsmasse nach der brit. Patentschrift Nr. 968, 443 handelt es sich um eine wässerige Suspension, nicht aber um eine Auflösung in einem Gemisch organischer Lösungsmittel, und ferner weist die Umhüllungsmasse kein anderes Polymer als das Polyäthylenglykol auf. Die dort verwendeten Verbindungen sind einfache Kohlehydrate und gewöhnliche mineralische Elemente.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es. eine einen Film um die tablettierten Kerne oder Pillen bildende Lösung kontinuierlich bei niedriger Temperatur und unter praktisch augenblicklichem Trocknen aufzubringen. Dieser aus einer für Wasser semipermeablen Membran bestehende Film ermöglicht den Zerfall dieser Tabletten, ohne eine Verzögerung von mehr als 2 oder 3 min mit sich zu bringen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren zum Dragieren von Tabletten mittels eines vorzugsweise sehr dünnen Films, wobei auf die Kerne oder Pillen eine Lösung von Polyglykolen mit einem Molekulargewicht von mindestens 6 000 in einem alkoholhältigen Lösungsmittel aufgebracht wird, besteht in seinem Wesen darin, dass man die Polyglykole gemeinsam mit Äthylcellulose in einem Lösungsmittelgemisch aus einwertigen Alkoholen und chlorierten Lösungsmitteln anwendet, vorzugsweise bei einer Temperatur von 35 bis 400C.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird somit an Stelle bekannter, wenig stabiler Ester (wie Acetatphthalat) ein sehr stabiler Celluloseäther eingesetzt, der nicht reaktionsfähig ist und eine erhebliche Verbesserung erbringt.
Ferner erlaubt das erfindungsgemässe Verfahren eine sofortige Lagerung und es ist nicht erforderlich, zwischen mehreren Stufen des Aufbringens einen Trocknungsabschnitt einzuschalten. Ausserdem bietet das erfindungsgemäss verwendete Lösungsmittelgemisch den bemerkenswerten Vorteil, dass es nicht explosiv oder entflammbar ist.
Die Zugabe von Pigmenten zu der erfindungsgemäss verwendeten Lösung ermöglicht es ausserdem, verschiedene Färbungen zu erhalten. Das Aufbringen eines solchen Films kann auch bei Granulaten vorgenommen werden.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren zum Dragieren verwendete Lösung besteht somit aus einem Gemisch der folgenden Bestandteile in dem oben erwähnten Lösungsmittelgemisch : a) Äthylcellulose, d. i. eine in Wasser unlösliche Substanz, die jedoch die Eigenschaft besitzt, durch Eindampfen einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel plastische Filme zu bilden ; b) Polyglykole mit einem Molekulargewicht von zumindest 6 000, die gleichzeitig wasserlöslich und in den gewählten organischen Lösungsmitteln löslich sind. Das Polyglykol hat die Eigenschaft, den durch Äthylcellulose gebildeten, in Wasser unlöslichen Film in einen für Wasser semipermeablen Film überzuführen und ermöglicht den Zerfall der Tablette.
Das Lösungsmittelgemisch löst gleichzeitig das Polyglykol und die Äthylcellulose und ist unter bestimmten Bedingungen flüchtig, so dass es die kontinuierliche Anwendung der Dragierlösung ermöglicht, ohne dass ein Verkleben der Tabletten untereinander oder ein Rutschen gegeneinander in demDragier- kessel, in dem das Aufbringen erfolgt, auftritt.
Das günstigste Lösungsmittel besteht aus einem Gemisch gleicher Teile von jeder von zwei Gruppen der folgenden Verbindungen :
EMI2.1
<tb>
<tb> einem <SEP> Alkohol <SEP> Äthylalkohol
<tb> Isopropylalkohol
<tb> einem <SEP> chlorhaltigen <SEP> Lösungsmittel <SEP> Chloroform
<tb> Methylenchlorid
<tb> 1. <SEP> 1, <SEP> 1-Trichloräthan <SEP>
<tb>
Da die chlorhaltigen Lösungsmittel nicht entflammbar und nicht explosiv sind, ermöglichen sie die Durchführung der Arbeitsgänge des Aufbringens mit völliger Sicherheit.
Die Verwendung von 1, l, 1-Trichloräthan ist auf Grund seines geringen Gestehungspreises und seiner niedrigen Toxizität gegenüber den beiden andern Lösungsmitteln dieser Gruppe von besonderer Bedeutung.
Füllstoffe können zu der Dragierlösung zugesetzt werden, um entweder einen opaken Überzug (Titanoxyd, Talk) oder einen gefärbten Überzug zu erhalten ; man kann dann unlösliche Pigmente, wie beispielsweise Aluminiumlacke, pharmazeutisch zulässige Farbstoffe, sogar Metalloxyde (Eisenoxyd) verwenden.
DiephysikalischenEigenschaften des auf den Kernen erhaltenen Films können modifiziert werden :
Entweder durch Variieren der Mengenanteile von z. B. Äthylcellulose und z. B. Polyglykol, wobei bei steigendem Mengenanteil an Äthylcellulose die Permeabilität des gebildeten Films für Wasser abnimmt und umgekehrt bei steigendem Prozentsatz an Polyglykol die Permeabilität zunimmt ; oder durch Änderung der Viskosität der verwendeten Äthylcellulose, wobei Äthylcellulose niedriger Viskosität (10 cP) biegsamere und für Wasser permeablere Filme liefert und umgekehrt Äthylcellulose höherer Viskosität (100 cP) zu härteren und weniger permeablen Überzügen führt ; oder durch Zugabe von Substanzen zu der Dragierlösung, die spezielle Wirkungen hervorrufen können :
So wird beispielsweise die Wasserbeständigkeit durch Zugabe von Paraffin, einem harten Fett, er-
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höht. Die Zugabe von Wachs ermöglicht die Erzielung einer glänzenderen Decke. Die Zugabe einer Fettsäure, wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure, ermöglicht die Erzielung eines Films, der eine gewisse Beständigkeit gegen Auflösung im Magen aufweist.
Die zum Aufbringen der Dragierlösung verwendete Vorrichtung besteht aus :
Einem Dragierkessel, der mit einer Gebläseanlage für warme Luft und einer Abzugsanlage für Dämpfe ausgestattet ist ; einer Vorrichtung, die eine Farbspritzpistole aufweist, die das Aufsprühen der Dragierlösung erlaubt.
Das Verfahren besteht darin, nach Einbringen der Kerne in den Dragierkessel, diese zu drehen, warme Luft in ausreichender Menge, um die Kerne auf eine Temperatur von 35 bis 400C zu bringen, einzublasen und dann die Dragierlösung einzusprühen, wobei man die Zufuhrmenge so reguliert, dass ein augenblickliches Trocknen erfolgt.
Die Anwendung der Dragierlösung wird fortgesetzt, bis ein Film der gewünschten Dicke auf den Kernen erhalten ist. Die Anwendung einer Menge von 750 ml Lösung je kg Kerne wird als in den meisten Fällen zufriedenstellend angesehen.
Die Dauer des Aufbringens überschreitet im allgemeinen für eine Menge von 35 kg Kerne 4 h nicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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