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Verfahren zur Gewinnung der Alkaloide Leurosidin und bzw. oder Leurocristin
EMI1.1
EMI1.2
<tb>
<tb> die% <SEP> C <SEP> : <SEP> % <SEP> H <SEP> : <SEP> % <SEP> N <SEP> : <SEP> % <SEP> 0 <SEP> : <SEP> Mol-Gew.
<tb>
Leurocristin*) <SEP> 66,73 <SEP> 7,06 <SEP> 6,75 <SEP> 19,44 <SEP> 824
<tb> Leurocristinsulfat <SEP> 59,81 <SEP> 6,67 <SEP> 6,02 <SEP> 23,66 <SEP> 922
<tb> Leurosidin <SEP> 67,08 <SEP> 7,34 <SEP> 6,24 <SEP> 18,81 <SEP> 826
<tb> Leurosidinsulfat <SEP> 59,84 <SEP> 6,79 <SEP> 6,23 <SEP> 24,08 <SEP> 924
<tb>
*) = 1 min bei 180 C getrocknet.
Beide freien Basen sind in bezug auf Schmelzpunkt und Molekulargewicht ähnlich und bilden mit geeigneten Anionen Salze, z. B. mit Schwefelsäure Sulfate. Weiterhin bilden beide freien Basen durch
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Umsetzung mit Alkyljodiden, wie Methyljodid, quaternäre Ammoniumderivate. In bezug auf andere Eigenschaften zeigen das Leurosidin und das Leurocristin jedoch beträchtliche Unterschiede. So ist z. B. das Leurosidin stärker rechtsdrehend als das Leurocristin; es hat eine spezifische Drehung [a]E = +55, 80 (c = 1, in Chloroform), während das Leurocristin eine spezifische Drehung Lajp = +17, 00 (c = 1, in Äthylendichlorid) aufweist. Beide Alkaloide besitzen zwei titrierbare basische Gruppen, wenn sie in 33'% dgem wasserigem Dimethylformamid titriert werden.
Beim Leurosidin liegen die pK-Werte der basischen Gruppen bei 5,0 und 8,8, während sie beim Leurocristin bei 5,0 und 7,4 liegen. Die UV-Absorptionsspektren in Äthanol unterscheiden sich ebenfalls. Das Spektrum des Leurosidins zeigt Absorptionsmaxima bei 214 und 265 mll mit Schultern bei 286,295 und 310 mp, während das Spektrum des Leurocristins Maxima bei 220,255 und 296 mll mit Schultern bei 262 und 290 mit aufweist.
In Tabelle 2 sind die IR-Absorptionsmaxima der Alkaloide bei Messung in Chloroformlösung angegeben :
Tabelle 2 :
EMI2.1
<tb>
<tb> Leurosidin <SEP> (je) <SEP> : <SEP> Leurocristin <SEP> (ft) <SEP> : <SEP>
<tb> 2, <SEP> 78 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 89 <SEP> 2, <SEP> 90 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 41 <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 74 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 93 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 17 <SEP> 6, <SEP> 24 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 64 <SEP> 6, <SEP> 67 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 97 <SEP> 6, <SEP> 97 <SEP>
<tb> 7, <SEP> 28 <SEP> 7, <SEP> 35 <SEP>
<tb> 7, <SEP> 50 <SEP> 7, <SEP> 53 <SEP>
<tb> 7, <SEP> 74 <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 15 <SEP> 8, <SEP> 15 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 74 <SEP> 8, <SEP> 75 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 84 <SEP> 8, <SEP> 87 <SEP>
<tb> 9, <SEP> 04 <SEP> 9,
<SEP> 07 <SEP>
<tb> 9, <SEP> 15 <SEP> 9, <SEP> 28 <SEP>
<tb> 9, <SEP> 60 <SEP> 9, <SEP> 70 <SEP>
<tb> 9, <SEP> 89 <SEP> 9, <SEP> 91 <SEP>
<tb> 10, <SEP> 44 <SEP> 10, <SEP> 45 <SEP>
<tb> 10, <SEP> 73 <SEP>
<tb> 10, <SEP> 86 <SEP> 10, <SEP> 86 <SEP>
<tb> 11, <SEP> 13 <SEP> 11, <SEP> 23 <SEP>
<tb> 11, <SEP> 99 <SEP> 11, <SEP> 74 <SEP>
<tb> 12, <SEP> 21 <SEP> 12, <SEP> 02 <SEP>
<tb>
Das Leurocristin und das Leurosidin können in der folgenden Weise von den andern Alkaloiden iso- liert werden : Blätter, Stengel oder Wurzeln - gesondert oder zusammen-von Pflanzen der Familie der
Apocynaceae, bei denen durch Voruntersuchungen entweder eines der neuen Alkaloide Leurocristin und
Leurosidin oder beide festgestellt wurden, werden getrocknet und gemahlen.
Das getrocknete, gemah- lene Material wird mit einer verdünnten, wässerigen Säure befeuchtet und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Dabei werden die stärker basischen Alkaloide in der festen Phase zurückgehalten, während die schwach basischen Alkaloide, darunter das Leurocristin und das Leurosidin sowie das Leurosin und Vincaleukoblastin, in das organische Lösungsmittel extrahiert werden. Der organische Extrakt wird abgetrennt und eingeengt. Die schwach basische Alkaloidfraktion wird aus dem organischen Konzentrat in wässerige Säure extrahiert. Der saure, wässerige Extrakt wird abgetrennt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert.
Die saure, wässerige Phase wird basisch gemacht und dieLeurosidin-Leurocristin-Alkaloidfraktion sodannin ein mit
Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel zurückextrahiert. Dieser Extrakt wird einer chro-
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matographischen Trennung unterworfen. Bei diesem Arbeitsgang werden zunächst Leurosin und das Vincaleukoblastin, vorzugsweise mit einem schwach polaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Äther, eluiert.
Die Fraktion, die das Leurosidin und das Leurocristin enthält und stärker gebunden wird, wird sodann mit einem etwas polareren Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methanol, aus der Chromatographiesäule eluiert. Diese Fraktion wird erneut chromatographiert, um eine weitere Reinigung und Anreicherung von Leurosidin und Leurocristin zu erreichen. Die rohen Alkaloide werden durch Eindampfen der einzelnen Chromatographiefraktionen im Vakuum zur Trockne erhalten. Der erhaltene amorphe Rückstand wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gelöst. Unter diesen Bedingungen kristallisiert das Leurosidin - falls vorhanden - und kann abfiltriert werden. Beim Einengen und Kühlen des Filtrats wird das Leurocristin - falls vorhanden - als kristalline Substanz erhalten, die ebenfalls abfiltriert wird.
Wahlweise können die alkoholischen Lösungen, die durch Auflösen des oben erwähnten amorphen Rückstandes erhalten wurden, direkt mit wässeriger oder äthanolischer Schwefelsäure behandelt werden, wobei sichLeurocristinsulfat abscheidet. Man kann ferner die Filtrate, von denen das Leurosidin und das Leurocristin als kristalline Alkaloidbasen abgetrennt worden sind, in ähnlicher Weise behandeln, um noch Leurocristinsulfat zu erhalten.
Beim obigen Verfahren können an Stelle von Weinsäure auch andere Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure u. dgl., verwendet werden. In den verschiedenen Stufen des obigen Verfahrens verwendbare, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel sind unter anderem Benzol, Äther, Äthylacetat, Chloroform, Äthylendichlorid, Methylisobutylketon u. dgl.
Mit Leurocristin und Leurosidin lässt sich eine Beseitigung der Symptome und eine Erleichterung der Beschwerden, die verschiedene krebsartige Erkrankungen begleiten, erreichen. Unter den krebsartigen Erkrankungen, die günstig behandelt werden können, sind die Hodgkin'sche Krankheit, die akute Lymphozytose (Leukämie), die Myelomatose (Bildung multipler Myelomata), die Lymphosarkomatose, die Astrozytomatose und der Gebärmutterhals- und Prostatakrebs zu nennen. Bei der Hodgkin'sehen Krankheit und der Leukämie tritt in vielen Fällen ein Nachlassen der Krankheitserscheinungen ein, und bei Carzinomen und Sarkomen lässt sich ein Zurückgehen der Tumorgriisse bzw. ein Aufhören des Tumorwachstums feststellen.
Bei der therapeutischen Verwendung werden das Leurocristin und das Leurosidin, ihre Säureadditionssalze und ihre quaternären Ammoniumderivate im allgemeinen in einer Dosierung von etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Insbesondere lässt sich mit dem Leurocristin - vorzugsweise in Form des Sulfats - bei verschiedenen krebsartigen Erkrankungen, einschliesslich fester Tumore, eine therapeutische Wirkung erzielen, wenn man es in Dosierungsmengen von 0,01 bis 0, 2 mg/kg verabreicht. Das Medikament wird gewöhnlich intravenös verabreicht, kann jedoch auch auf andere Weise zugeführt werden, unter anderem auch oral.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel l : Gewinnung von Leurocristin und Leurosidin aus einem zu 90% aus Blättern bestehenden Pflanzenmaterial.
800 kg Vinca rosea-Pflanzenmaterial, das zu etwa 90% aus Blättern und 10% aus Stengeln bestand, wurde mit 540 l 21oiger wässeriger Weinsäure befeuchtet. Die befeuchteten Blätter wurden durch Rühren mit fünf 4000 1-Portionen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden vereinigt und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 500 l eingeengt. Zu dem Benzolkonzentrat wurden 1070 l 2% ige wässerige Weinsäure gegeben und der Rest des Benzols durch Vakuum-Wasserdampfdestillation entfernt. Das saure, wässerige Konzentrat wurde zur Entfernung unlöslichen Materials filtriert und sodann durch Zugabe von 28% igem wässerigem Ammoniak auf einen PH- Wert von etwa 3 eingestellt. Die saure Lösung wurde mit zwei 540 1-Portionen Benzol extrahiert.
Die Benzolextrakte wurden abgetrennt und verworfen. Sodann wurde der PEI- Wert der wässerigen Lösung - wieder durch Zugabe von 28% igem wässerigem Ammoniak- auf einen Wert in der Nähe von 8,5 bis 9,0 eingestellt. Die basische Lösung wurde zweimal mit je 540 l Benzol extrahiert, und die Benzolextrakte wurden abgetrennt und verworfen. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 15 I eingeengt. Das Benzolkonzentrat wurde in drei gleiche Teile geteilt, die gesondert an je 40 kg entaktiviertem Aluminiumoxyd chromatographiert wurden. Jeder 40 kg-Ansatz Aluminiumoxyd war mit 7, 5 l Wasser und 347 cm Eisessig entaktiviert worden.
Die folgende Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der ersten, rohen chromatographischen Trennung. In der ersten Spalte sind die Nummern der Fraktionen, in Spalte 2 die verwendeten Eluierungsmittel bzw.
- gemische und in Spalte 3 die aus den einzelnen Fraktionen hauptsächlich erhaltenen Alkaloide angegeben.
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Tabelle 3 :
EMI4.1
<tb>
<tb> Fraktion <SEP> : <SEP> Eluierungsmittel <SEP> : <SEP> Alkaloid <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> Benzol <SEP> Catharanthin
<tb> 2 <SEP> Benzol <SEP> Vindolinin <SEP> (erhalten
<tb> als <SEP> Dihydrochlorid)
<tb> 3-19 <SEP> Benzol <SEP> Ajmalicin
<tb> 20-21 <SEP> Benzol <SEP> Vindolin
<tb> 34-42 <SEP> Benzol-Chloro-Leurosin <SEP>
<tb> form <SEP> (l <SEP> : <SEP> l) <SEP>
<tb> 43-45 <SEP> Benzol-Chloro- <SEP> vincaleukoblastin
<tb> form <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> (erhalten <SEP> als <SEP> Sulfat)
<tb> 46 <SEP> Chloroform <SEP> Virosin
<tb> 47-52 <SEP> Chloroform- <SEP> Amorphe <SEP> Rückstände <SEP>
<tb> Methanol
<tb>
Das Leurocristin und das Leurosidin befinden sich unter den Alkaloiden der Fraktionen 47-52.
Aus den Fraktionen 43-45 wurde Vincaleukoblastin als kristallines Sulfat erhalten. Die erhaltenen Mutterlaugen wurden mit den Fraktionen 47-52 vereinigt. Die vereinigten Fraktionen wurden getrocknet und unter Rühren langsam in eine Lösung von 336 g Citronensäure in 16 1 Wasser eingegossen. Der PH- Wert der Lösung wurde mit 28%igem wässerigem Ammoniak auf etwa 4, 4 eingestellt und die Lösung zweimal mit je 16 l Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der pH-Wert der wässerigen Phase wurde sodann mit 28% gem wässerigem Ammoniak auf etwa 7, 0 eingestellt und die erhaltene Lösung erneut zweimal mit je 16 l Benzol extrahiert.
Die Benzolextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt, wobei ein Alkaloidgemisch als Rückstand zurückbleibt.
40 g des Alkaloidrückstandes wurden in 300 cm3 Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde an 1335g Aluminiumoxyd, das durch Behandlung mit 80 cm3 Wasser und 4 cm3 Essigsäure teilweise entaktiviert worden war, chromatographiert.
Das Chromatogramm wurde unter Verwendung der gleichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische, wie sie in Tabelle 3 angegeben sind, entwickelt. Die Ergebnisse der Chromatographie sind in der folgenden Tabelle 4 angegeben :
Tabelle 4 :
EMI4.2
<tb>
<tb> Fraktion <SEP> : <SEP> Eluierungsmittel <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> Benzol
<tb> 2,3 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (3 <SEP> : <SEP> 1) <SEP>
<tb> 4,5 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (3 <SEP> : <SEP> 1) <SEP>
<tb> 6-8 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (3 <SEP> : <SEP> 1)
<tb> 9-14 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (3 <SEP> l)
<tb> 15 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (3 <SEP> l)
<tb> 16 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> l)
<tb> 17-29 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> l)
<tb> 30-32 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> 3)
<tb> 33 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> 3)
<tb> 34 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 3) <SEP>
<tb> 35 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> 3)
<tb> 36 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (l <SEP> 3) <SEP>
<tb> 37 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (l <SEP> 3) <SEP>
<tb> 38 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> 3)
<tb>
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Tabelle 4 (Fortsetzung) :
EMI5.1
<tb>
<tb> Fraktion <SEP> : <SEP> Eluierungsmittel <SEP> : <SEP>
<tb> 39 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 3) <SEP>
<tb> 40 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 3) <SEP>
<tb> 41 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 3) <SEP>
<tb> 42 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 3) <SEP>
<tb> 43 <SEP> Benzol-Chloroform <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 3) <SEP>
<tb> 44 <SEP> Chloroform
<tb> 45-57 <SEP> Chloroform <SEP>
<tb> 58 <SEP> Chloroform- <SEP> Methanol <SEP> (19 <SEP> :
<SEP> 1) <SEP>
<tb>
Es wurde gefunden, dass die mit Benzol-Chloroform (l : l) und Benzol-Chloroform (1 : 3) eluierten Fraktionen Leurosidin und Leurocristin enthielten.
Jede Chromatographiefraktion, die Leurosidin und bzw. oder Leurocristin enthielt, wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Alkaloidmaterial aus Methanol umkristallisiert. Das Leurosidin - falls vorhanden - schied sich dabei als erste kristalline Fraktion ab, und das Leurocristin wurde durch Einengen und Kühlen der Mutterlaugen der Leurosidin-Kristallisation erhalten. Aus den Mutterlaugen der direkten Kristallisation des Leurocristins als freie Base wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 ausserdem Leurocristinsulfat erhalten.
Die obige Trennung wurde mit der Abänderung wiederholt, dass das zu 90% aus Blättern bestehende Vinca rosea-Material mit 32 l wässerigem Ammoniak und 560 l Wasser befeuchtet wurde. Nachdem die erste saure wässerige Lösung bei PH 3 extrahiert worden war, wurde ihr PH- Wert auf 5 eingestellt und die Extraktion mit Benzol zur Entfernung der gewünschten Alkaloide bei diesem PH- Wert, anstatt bei PH 8, 5 wie im obigen Beispiel, durchgeführt. Die bei PH 5 extrahierten Alkaloide wurden wie oben chromatographiert, wobei Leurocristin und Leurosidin erhalten wurden.
Bei Verwendung eines grossen Überschusses an Aluminiumoxyd kann man mit einer einzigen Chromatographie auskommen, anstatt-wie im obigen Beispiel - zwei derartige Trennungen, die aus praktischen Gründen angewendet wurden, durchzuführen. Unter dem Ausdruck"chromatographisches Trennverfahren", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, wird ganz allgemein die Trennung der
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der gewünschten Alkaloide zu entfernen.
Beim obigen chromatographischen Trennverfahren wurden zur selektiven Eluierung der LeurosidinLeurocristin-Alkaloidfraktion Lösungsmittelsysteme aus Benzol und Chloroform verwendet. Es war vorher festgestellt worden, dass sich mit diesem Lösungsmittelsystem eine gute Abtrennung der gewünschten Alkaloide von den begleitenden Alkaloiden mit einem vernünftigen Zeitaufwand erzielen lässt. Zur Bestimmung des optimalen Eluierungsmittelsystems war im kleinen Massstab eine chromatographische Versuchstrennung durchgeführt worden, bei der das Alkaloidgemisch auf eine Säule aus entaktiviertem Aluminiumoxyd gebracht und eine Reihe von Eluierungsmitteln in der Reihenfolge der ansteigenden Eluierungskraft durch die Säule gegeben worden war.
Eine Liste solcher Eluierungsmittel in der Reihenfolge ansteigender Dielektrizitätskonstanten findet sich in einem Aufsatz von Jacques und Mathieu im Bull. Soc. Chem. France [1946], S. 94-98.
Wie bei den meisten chromatographischen Trennungen ist es nicht von entscheidender Bedeutung, welches Eluierungsmittel tatsächlich verwendet wird. Nach der obigen Tabelle 4 wurden die gewünschten Alkaloide Leurocristin und Leurosidin mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol und Chloroform (1 : 3) eluiert. Mit reinem Benzol oder Benzol-Chloroform (3 : 1) wird voraussichtlich eine ähnliche Trennung erzielt, doch ist die zur Erzielung des gleichen Trennungsgrades erforderliche Zeitdauer erheblich grösser. Im allgemeinen eluiert ein Lösungsmittel mit einer geringeren Dielektrizitätskonstante langsamer, liefert jedoch einen besseren Trennungsgrad, während ein Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante eine rasche, jedoch weniger selektive Eluierung ergibt.
Ein weiterer Faktor, der die Wahl des bei einer chromatographischen Trennung verwendeten Eluie-
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eines aktiveren Aluminiumoxyds wird entweder eine längere Eluierungszeit für das gleiche Lösungsmittelsystem oder die Verwendung eines Lösungsmittelsystems mit einer höheren Dielektrizitätskonstante
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erforderlich werden. Umgekehrt wird bei Verwendung eines weniger aktiven Aluminiumoxyds zur Eluierung des Leurosidins und des Leurocristins in der gleichen Zeit und mit dem gleichen Reinheitsgrad ein Lösungsmittelsystem mit einer geringeren Dielektrizitätskonstante ausreichen.
Beispiel 2 : Herstellung der Sulfate.
1 g Leurosidin wurde in 30 cm Aceton gelöst. Zu der Acetonlösung des Alkaloids wurde eine Lösung gegeben, die 5 cm 10/0ige wässerige Schwefelsäure und 42 cm3 Wasser enthielt. Das erhaltene Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Leurosidinsulfat enthaltende Rückstand wurde unter Erwärmen in wasserfreiem Äthanol gelöst. Beim Kühlen der äthanolischen Lösung wurde kristallines Leurosidinsulfat mit einem F. von etwa 237 bis 2450C erhalten. Bei 201-212 C war ein Entweichen von Lösungsmittel zu beobachten.
Das Leurocristinsulfat wurde in völlig analoger Weise aus der freien Base Leurocristin hergestellt.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 273 - 2810C. Bei 210 - 2320 C war ein Entweichen von Lösungsmittel festzustellen.
Beim obigen Herstellungsverfahren kann das für die Mischung mit der ligen wässerigen Schwefelsäure verwendete Wasser durch Äthanol ersetzt werden.
Andere Salze von Leurocristin und Leurosidin, wie die Phosphate, Nitrate, Hydrochloride, Hydrobromide, Benzoate, Succinate, Tartrate u. dgl., werden hergestellt, indem man in dem obigen Beispiel die Schwefelsäure durch die entsprechende Säure ersetzt.
Beispiel 3 : Herstellung der Methyljodid von Leurosidin und Leurocristin.
0, 001 Mol Leurocristin wurden in etwa 10 cm Benzol gelöst. Zu der Benzollösung wurden 0,002 Äquivalente Methyljodid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde etwa 5 h bei Zimmertemperatur aufbewahrt, wobei sich kristallines Leurocristinmethyljodid abschied. Das Gemisch wurde etwa 2 h gekühlt, um weiteres Leuroeristinmethyljodid auskristallisieren zu lassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das auf diese Weise hergestellte Leurocristinmethyljodid schmilzt bei etwa 226-2320C.
Analyse : Gefunden J = 13, 08%.
Das Leurosidinmethyljodid wurde hergestellt, indem beim obigen Verfahren Leurosidin an Stelle von Leurocristin verwendet wurde. Das Leurosidinmethyljodid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zersetzung bei etwa 198-2160C. Bei etwa 173 - 1780C war ein Entweichen von Lösungsmittel festzustellen.
Analyse : Gefunden J = 13, 050/0.
Andere quatemäre Salze des Leurosidins und Leurocristins werden erhalten, wenn man beim obigen Verfahren das Methyljodid durch andere Alkyl- und Aralkylhalogenide, -sulfate usw. ersetzt. Unter den Verbindungen, die dafür verwendet werden können, sind z. B. die folgenden zu nennen : Benzylchlorid, p- Nitrobenzylbromid, Äthylj odid, Dimethylsulfat, Propylbromid, Butyljodid, m- Chlorphenyläthyljo- did, o-Äthoxybenzylchlorid u. dgl.