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Verfahren zum Beschichten flüssiger oder fester Teilchen mit einem makromolekularen Stoff
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zum Beschichten von Teilchen mit einem makromolekularen Stoff.
Es ist bekannt, feinverteilte flüssige oder feste Stoffe mit makromolekularen Stoffen zu beschichten, die aus einer Lösung eines solchen Stoffes in einem organischen Lösungsmittel ausgeschieden werden. Bei diesem bekannten Verfahren werden die zu überziehenden Teilchen in der genannten vorbereiteten Lösung gleichmässig dispergiert, wonach dieser Dispersion eine mit dem organischen Lösungsmittel mischbare organische Flüssigkeit zugesetzt wird, in welcher die dispergierten Teilchen und der makromolekulare Stoff unlöslich sind und die eine Trennung in eine an makromolekularem Stoff reiche und an makromolekularem Stoff arme flüssige Phase bewirkt, wobei sich die erstere der beiden Phasen auf den dispergierten Teilchen ablagert.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens treten jedoch Schwierigkeiten auf, die darin bestehen, dass eine quantitativ vollständige Gewinnung der beschichteten Teilchen in diskreter Form oft infolge ihrer Adhäsion und ihrer Koaleszenz unmöglich ist, wodurch sich die Herstellungskosten wesentlich erhöhen. Darüber hinaus haben Adhäsion und Koaleszenz unterschiedliche Grössen der gewonnenen beschichteten Teilchen zur Folge. Diese mangelnde Einheitlichkeit beeinträchtigt eine erfolgreiche Verwendung der überzogenen Teilchen, z. B. bei der Herstellung einheitlicher Dosen von Arzneimitteln oder bei der Herstellung druckempfindlicher Papier- oder Filmbeschichtungen.
Es wurde nun gefunden, dass, wenn man gleichzeitig mit der Zugabe des die Phasentrennung bewirkenden organischen Fällungsmittels der Dispersion ein mineralisches Silikat zusetzt, die ungünstige Wirkung der Adhäsion und der Koaleszenz vermindert wird.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zum Beschichten flüssiger oder fester Teilchen mit einem makromolekularen Stoff in nichtwässerigen Lösungsmittelsystemen, bei dem die zu beschichtenden Teilchen in einer organischen Lösung des makromolekularen Stoffes dispergiert werden, worauf anschliessend eine organische Flüssigkeit zugesetzt wird, in welcher sowohl die dispergierten Teilchen als auch der makromolekulare Stoff unlöslich sind, wodurch infolge Phasentrennung der makromolekulare Stoff aus der Lösung ausgefällt wird und sich um die dispergierten Teilchen ablagert.
Das erfindungsgemässe Merkmal besteht darin, dass während des Zuführens des Fällungsmittels ein mineralisches Silikat einer Teilchengrösse kleiner als 50 Il, vorzugsweise Talkpulver, portionenweise zugesetzt wird.
Unter den in der Beschreibung und in den Ansprüchen genannten Lösungen makromolekularer Stoffe sollen solche Lösungen verstanden werden, welche sich durch Zusetzen einer organischen Flüssigkeit, in welcher der makromolekulare Stoff unlöslich ist, in eine an makromolekularem Stoff reiche und eine an makromolekularem Stoff arme Phase trennen. Die Phasentrennung macht sich durch eine allmähliche Trübung während des Zusetzens des Fällungsmittels bemerkbar, da sich die an makromolekularem Stoff reiche organische Phase in Form mikroskopischer. Tröpfchen ausscheidet. Die Konzentration der verschiedenen makromolekularen Stoffe in den organischen Lösungsmitteln und die erforderliche Menge der Fäl-
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lungsmittel können somit ohne Schwierigkeit bei Nichtvorhandensein der zu beschichtenden Teilchen bestimmt werden.
Die auf diese Weise ermittelten Konzentrationen werden danach auch beim Vorhandensein der zu beschichtenden flüssigen oder festen Teilchen angewendet. Die zur Beschichtung dienenden makromolekularen Stoffe können Homopolymerisate oder Mischpolymerisate sein, wie z. B. natürlichel oder synthetischer Gummi, styrolartige Polymere (z. B. Polystyrol und Styrol-Maleinsäure-Mischpolymerisate), Polyäthylen, Polypropylen, Polybutylen, verschiedene Arten von Vinylpolymeren (z. B. Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylfluorid) oder Cellulosederivate (z. B. Äthylcellulose, Cellulosenitrat, Benzylcellulose, Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat).
In dem erfindungsgemässen Verfahren können folgende organische Lösungsmittel verwendet werden : chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid und Trichloräthylen), aromatische Lösungsmittel (z. B. Benzol, Xylol und Toluol), Ketone (z. B. Methyläthylketon), Alkohole (z. B. Äthanol).
Als organische Fällungsmittel eignen sich z. B. folgende organische Flüssigkeiten : Erdöldestillate
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Die Lösungsmittel und Fällungsmittel müssen miteinander mischbar und bezüglich der zu beschichtenden flüssigen oder festen Teilchen reaktionsträge sein.
Es können z. B. folgende Stoffkombinationen verwendet werden :
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<tb>
<tb> Makromolekularer <SEP> Stoff <SEP> Lösungsmittel <SEP> Fällungsmittel
<tb> Polyvinylacetat <SEP> Methyläthylketon <SEP> n-Hexan
<tb> Polyvinylacetat-cellulose-Methyläthylketon <SEP> Isopropyläther
<tb> acetat-butyrat
<tb> Styrol-Maleinsäure-Äthanol <SEP> Isopropyläther
<tb> Mischpolymerisat
<tb> Benzylcellulose <SEP> Trichloräthylen <SEP> Propanol
<tb> Styrol-Maleinsäure- <SEP> Äthanol <SEP> Äthylacetat
<tb> Mischpolymerisat
<tb> Äthylcellulose <SEP> Xyloläthanol <SEP> n-Hexan
<tb> Polyäthylen <SEP> Xylol <SEP> Äthanol
<tb> Natürlicher <SEP> Gummi <SEP> Benzol <SEP> Methanol
<tb> Polyvinylacetat <SEP> Chloroform <SEP> Isopropanol
<tb> Äthylcellulose <SEP> Toluoläthanol <SEP> Polybutadien
<tb> Äthylcellulose <SEP> Xylol-TetrachloF-Petroläther
<tb> Kohlenstoff
<tb> Polystyrol
<SEP> Xylol <SEP> Petroläther
<tb> Äthylcellulose <SEP> Toluol <SEP> Petroläther
<tb> Polystyrol <SEP> Xylol <SEP> Cyclohexan
<tb>
Sowohl auf festen als auch auf flüssigen Teilchen kann sich in den mischbaren Lösungsmittelsystemen eine Beschichtung ablagern. Die festen Teilchen, vorzugsweise in stark zerkleinerter Form, können
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pharmazeutische Verbindungen [z. B. Methylprednisolon, Natrium-Tolbutamid (Natrium-(z. B. Amarant, Alizarincyanin-Farbstoff), Düngemittel (z. B. zweibasisches Calciumphosphat und Ammoniumnitrat) oder Unkrautvertilgungsmittel [z. B. Natrium- (2, 4-dichlorphenoxy)-acetat] sein. Die festen Teilchen sind in dem Gemisch von Lösungsmitteln und Füllungsmitteln annähernd unlöslich.
Ebenso sind auch die flüssigen Teilchen oder Tröpfchen in dem Gemisch der Lösungsmittel und Fällungsmittel annähernd unlöslich. Diese Teilchen bzw. Tröpfchen sind beispielsweise Wasser, verdünnte Säuren oder verdünnte Basen, Dispersionen von Farbstoffen, Reagenzien, pharmazeutischen Verbindungen, Dünge-
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mitteln, Klebstoffen und Entwicklern [z. B. Amarant, Alizarincyanin, Trinatriumphosphat, Phloroglucindihydrat, Harnstoff, Zinkchlorid, 4-Dimethylaminobenzoldiazoniumchlorid-Zinkchlorid-Doppelsalz, Ammoniumnitrat, Natrium- (2, 4-dichlorphenoxy)-acetat, Thiaminmononitrat].
Das mineralische Silikat muss eine Teilchengrösse von weniger als 50 et haben. Diese Silikate sind Bentonit, Kaolin, Bimsstein, gereinigte kieselhaltige Erde, Talk u. ähnl. Von all diesen Silikaten wird Talk bevorzugt.
Das Gewichtsverhältnis der zur Verhinderung der Koaleszenz der beschichteten Teilchen dienenden mineralischen Silikate beträgt vorzugsweise zwischen 2 1/2 - 5 Teile dieser Silikate, bezogen auf einen Teil des makromolekularen Stoffes. Das Gewichtsverhältnis von makromolekularem Stoff zu zu beschichtenden Teilchen ist nicht kritisch und kann entsprechend der gewünschten Dicke der Beschichtung geändert werden. Es hat sich gezeigt, dass das mineralische Silikat portionenweise zugesetzt werden muss, wenn die Phasentrennung auftritt. In dieser Hinsicht ist die Art des Hinzufügens kritisch. Um die besten Ergebnisse zu erzielen, sollte die Temperatur des Systems zwischen 0 und 25 C gehalten werden. Höhere Temperaturen sind weniger wirksam, jedoch ebenfalls anwendbar.
Vorzugsweise wird die Phasentrennung relativ schnell bewirkt, sobald die Teilchen in der Lösung des makromolekularen Stoffes einheitlich dispergiert sind. Die zu beschichtenden Teilchen müssen während des Beschichtungsvorganges in einheitlicher Dispersion gehalten werden und es wurde gefunden, dass bei einer Rührgeschwindigkeit von etwa 100 bis 300 Umdr/min zufriedenstellende Ergebnisse erzielt werden. Nach Zugabe des Fällungsmittels und erfolgter Phasentrennung müssen die beschichteten Teilchen rasch abgetrennt und gewaschen werden.
Die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellten Beschichtungen sollen folgende Forderungen erfüllen :
1. Schutz der beschichteten flüssigen oder festen Teilchen vor Sauerstoffeinwirkungen ;
2. Verhindern einer Berührung zwischen unverträglichen Bestandteilen in einem Gemisch ;
3. Neutralisieren eines unerwünschten Geruchs oder Geschmacks :
4. Verhindern der Freigabe der beschichteten flüssigen oder festen Teilchen so lange, bis der erforderliche Druck angewendet wird, um die Beschichtung aufzubrechen ;
5. Bewirken einer kontrollierten Freigabe des beschichteten Stoffes in verschiedenen Organen, wie z. B. im Magen oder Darm ;
6. Erhöhen der Festigkeit des beschichteten Stoffes und
7. Ermöglichen der Verarbeitung von ätzenden Stoffen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren, jedoch ist dieses nicht auf die genannten Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 : Eine Äthanollösung von Styrolmaleinsäure-Mischpolymerisat wird bereitet, die 10 Gew.-% des Mischpolymerisats enthält.
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<tb>
<tb>
Mischpolymerisatlösung <SEP> 22 <SEP> cm3
<tb> Isopropyläther <SEP> 40 <SEP> cm3
<tb> Methylprednisolon <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP>
<tb> Talk <SEP> 11 <SEP> g
<tb>
Die Mischpolymerisatlösung wird gerührt und der Isopropyläther tropfenweise so lange zugesetzt, bis die erste bleibende Trübung auftritt. Nun wird das Methylprednisolon hinzugefügt, Während des Hinzufü- gens des Isopropylätherrestes wird der Talk portionenweise beigemischt. Die auf Grund dieser Massnahme nicht koaleszierenden beschichteten Teilchen können nun auf einfache Weise durch Filtrieren abgetrennt werden. Anschliessend werden sie mit einer genügend grossen Menge von Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen bei Zimmertemperatur ist das Erzeugnis ein feines weisses Pulver.
Es zeigt eine allmähliche Freigabe von Methylprednisolon in einer Pufferlösung mit einem PH- Wert von 7, 5.
Beispiel 2 :
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<tb>
<tb> 5% <SEP> Polyvinylacetatlösung <SEP> in <SEP> 3 <SEP>
<tb> Methyläthylketon <SEP> 40 <SEP> cm
<tb> n-Hexan <SEP> 28 <SEP> cm
<tb> Methylprednisolon <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb>
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n-Hexan zugesetzt und gleichzeitig der Talk portionenweise hinzugefügt. Das beschichtete Produkt wird filtriert, mit n-Hexan gewaschen und dann bei Zimmertemperatur und bei normalem Druck getrocknet.
Das getrocknete Produkt wird in einem Mörser zu einem weissen, körnchenartigen Pulver zerstossen. Das Produkt zeigt eine allmähliche Freigabe des Methylprednisolons in Pufferlösungen.
Beispiel 3: Eine Lösung aus 5 g Celluloseacetatbutyrat wird in 100 cm3 Methyläthylketon bei ungefähr 650C bereitet. 1, 25 g eines zweibasischen Calciumphosphates werden in dieser Lösung durch Rühren dispergiert, um eine einheitliche Mischung der Phosphatverbindung zu erhalten. Bei einer Temperatur von etwa 25 C wird unter Rühren Isopropyläther zugesetzt. Während des Zuführens des Isopropyläthers werden 12, 5 g zerkleinertes Bentonit portionenweise beigemengt. Wenn die Konzentration des Äthers ungefähr 40 Vol.-% erreicht, wird eine celluloseacetatbutyratreiche Phase ausgeschieden und beschichtet die Phosphatverbindung. Danach werden die beschichteten Teilchen durch Zentrifugieren getrennt, mit Isopropyläther gründlich gewaschen und anschliessend getrocknet.
Dabei wird ein pulverförmiges, mit einer an Celluloseacetatbutyrat reichen, flüssigen Phase beschichtetes Phosphatprodukt erhalten, das sich zur Verwendung als Düngemittel mit langsamer Freigabe eignet.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 10 g Benzylcellulose wird bei ungefähr 400C in 300 cm3 Trichlor- äthylen bereitet und auf 100C abgekühlt. 80 g Natrium- (2, 4-dichlorphenoxy)-acetat werden diesem System unter Rühren zugesetzt. Bei der genannten Temperatur von etwa 10 C wird unter Rühren Propanol hinzugefügt. Ausserdem werden 25 g fein pulverisiertes Kaolin portionenweise zugesetzt. Wenn die Konzentration des Propanols ungefähr 50 Vol. -0/0 erreicht, scheidet sich eine benzylcellulosereiche Phase ab, durch die das Natrium- (2, 4-dichlorphenoxy)-acetat beschichtet wird. Danach wird der beschichtete Stofj durch Zentrifugieren abgetrennt, gründlich mit Propanol gewaschen und getrocknet.
Es wird eine pulverförmige benzylcellulosebeschichtete Substanz gewonnen, die als Unkrautvertilgungsmittel mit langsamer Freigabe geeignet ist.
Beispiel 5 : Ein äthylcellulosebeschichteter, in Wasser löslicher Farbstoff wird auf folgende Weise gewonnen :
5 g Äthylcellulose werden in einer Mischung von 100 cm3 Xylol und 20 cm3 Äthanol aufgelöst. 1/2 g Alizarincyanin-Farbstoff wird in der Lösung dispergiert. 125 cm3 n-Hexan werden tropfenweise hinzugefügt, um eine äthylcellulosereiche Phase auszuscheiden, die den grünen Farbstoff beschichtet. 15 g gereinigter kieselhaltiger Erde werden portionenweise zugesetzt. Die beschichteten Farbstoffteilchen werden durch Filtrieren getrennt, mit n-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Beispiel 6 : Eine Lösung aus 5 g Celluloseacetatbutyrat wird in 100 cm3 Methyläthylketon bereitet. Die mittels des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens beschichteten Farbstoffteilchen werden bei etwa 200C in dieser Lösung dispergiert. Isopropyläther wird bis zu einer Konzentration von ungefähr 400 ;. zugesetzt, wodurch eine an Celluloseacetatbutyrat reiche Phase ausgeschieden wird. Ausserdem werden 20 g Talk portionenweise hinzugefügt. Die genannte Phase bildet eine zusätzliche Hülle auf den bereit ! mit Äthylcellulose beschichteten Farbstoffteilchen. Die zweifach beschichteten Teilchen werden durct Zentrifugieren gewonnen, mit Isopropyläther gewaschen und auf Papier aufgesprüht.
Bei Ausübung vor Druck auf das Papier wird der dadurch freigegebene Farbstoff sichtbar.
An Stelle von 5 g Celluloseacetatbutyrat kann eine Mischung von 2, 5 g Celluloseacetatbutyrat um 2, 5 g Polyvinylacetat mit ähnlichen Ergebnissen verwendet werden.
Beispiel 7 : 15 cm3 einer 0, 5 gew. -%igen wässerigen Amarantlösung werden unter starkem Rühren 90 cm3 einer 5, 0 gew. -%igen Lösung von Celluloseacetatbutyrat in Methyläthylketon zugesetzt. Diese Mischung wird dann dreimal durch einen Handmischer geführt. Dem Mischer werden weitere 45 cm : der Celluloseacetatbutyratlösung und 15 cm3 der Amarantlösung zugesetzt.
Bei ungefähr 250C wird dem Emulsionssystems unter Rühren Isopropyläther in kleinen Mengen zuge führt. Nach dem Zusetzen von 100 cm3 des Isopropyläthers tritt eine erhöhte Trübung auf. Durch ein < mikroskopische Untersuchung kann das Vorhandensein von durch eine an Celluloseacetatbutyrat reich flüssige Phase beschichteten Wassertröpfchen festgestellt werden.
Danach werden unter Rühren nochmals 10 cm3 Isopropyläther zugesetzt, um eine bessere Phasentren nung zu erzielen. Ausserdem werden 10 g Kaolin portionenweise zugesetzt. Die beschichteten Teilche] werden durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Beispiel 8 :
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<tb>
<tb> Teil <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Wässerige <SEP> Lösung
<tb> Phloroglucindihydrat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Natriumacetatdihydrat <SEP> 3, <SEP> 0g <SEP>
<tb> Harnstoff <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 400 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> 23, <SEP> 6 <SEP> cm3 <SEP>
<tb> Teil <SEP> 2-Äthylcelluloselösung
<tb> Äthylcellulose <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> g <SEP>
<tb> Xylol <SEP> 12,5 <SEP> ci <SEP>
<tb> Tetrachlorkohlenstoff <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> cm3 <SEP>
<tb>
Die wässerige Lösung wird in der Lösung der Äthylcellulose dispergiert. Durch langsames Hinzufügen von Petroläther und durch portionenweises Zusetzen von 6, 25 g Bimsstein werden sehr kleine äthylcellulosebeschichtete Kapseln der wässerigen Lösung erzeugt.
Die Kapseln werden mit Petroläther durch Dekantieren gewaschen und auf eine Filmschicht aufgesprüht, um einen bei Druckausübung aufbrechbaren, beschichteten Film zu erzeugen.
Beispiel 9 :
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<tb>
<tb> Teil <SEP> 1 <SEP> - <SEP> Wässerige <SEP> Lösung
<tb> 4-DimethylaminobenzoldiazoniumchloridZinkchlorid-Doppelsalz <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Zinkchlorid <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Zitronensäure <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Thioharnstoff <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> 467, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Teil <SEP> 2-Äthylcelluloselösung
<tb> Äthylcellulose <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 3 <SEP>
<tb> Toluol <SEP> 100 <SEP> cm
<tb>
Die wässerige Lösung wird in der Äthylcelluloselösung dispergiert. Das langsame Hinzufügen von Petroläther zusammen mit dem portionenweise Hinzufügen von 12, 5 g Kaolin bewirkt, dass sich die Äthylcellulose in Form einer konzentrierten flüssigen Phase ausscheidet und auf den dispergierten wässerigen Teilchen ablagert.
Die beschichteten Teilchen werden abgetrennt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zum Beschichten flüssiger oder fester Teilchen mit einem makromolekularen Stoff in nichtwässerigen Lösungsmittelsystemen, bei dem die zu beschichtenden Teilchen in einer organischen Lösung des makromolekularen Stoffes dispergiert werden, worauf anschliessend eine organische Flüssigkeit zugesetzt wird, in welcher sowohl die dispergierten Teilchen als auch der makromolekulare Stoff unlöslich sind, wodurch infolge Phasentrennung der makromolekulare Stoff aus der Lösung ausgefällt wird und sich um die dispergierten Teilchen ablagert, dadurch gekennzeichnet, dass gemeinsam mit der Zugabe des Fällungsmittels portionenweise ein mineralisches Silikat einer Teilchengrösse kleiner als 50 11, vorzugsweise Talkpulver, zugesetzt wird.