AT253465B

AT253465B - Antioxydativ verwendbare Verbindungen

Info

Publication number: AT253465B
Application number: AT929064A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-12-20
Filing date: 1964-11-03
Publication date: 1967-04-10

Description

Antioxydativ verwendbare Verbindungen
Um oxydationsempfindliche Stoffe, insbesondere Arzneimittel, Lebensmittel, Futtermittel, Lebensmittelfarbstoffe usw. vor den schädigenden Auswirkungen des Luftsauerstoffes zu schützen, finden in der Technik verschiedene chemische Stoffe ausgedehnte Verwendung. Dabei werden hohe Anforderungen nicht nur in bezug auf gute stabilisierende Wirkung gestellt, es muss auch gewährleistet sein, dass die zur Anwendung gelangenden Mittel untoxisch sind und somit ihre Verwendung in den zu schützenden Materien unbedenklich ist. Diese Bedingungen erfüllen die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen in sehr ausgeprägtem Masse.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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Acyl und R5 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, zur Stabilisierung oxydationsempfindlicher Stoffe, insbesondere Arzneimittel, Lebensmittel, Futtermittel und Lebensmittelfarbstoffe.

In der obigen Formel stellen die Reste R und 1\ neben Wasserstoff bevorzugt niedere Alkylreste dar, z. B. solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl. Geeignete Acylreste leiten sich z. B. von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen (insbesondere der Ameisensäure, Essigsäure) oder der Benzoesäure ab. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.

Verbindungen der Formel I, in der n = 3 ist, gehören zu der Gruppe der besonders bevorzugten Tocopheramine.

Die vorstehend definierten Amine zeichnen sich durch eine ausgezeichnete stabilisierende Wirkung in mannigfaltigen Anwendungsgebieten aus. Sie können z. B. in der Nahrungs- oder Futtermittelindustrie zur Stabilisierung von Cerealien, von tierischen und pflanzlichen Fetten, Ölen usw. eingesetzt, insbesondere aber zur Stabilisierung von sauerstoffempfindlichen Vitaminpräparaten, die Vitamin A enthalten, Nahrungs- und Futtermitteln, die mit Carotinoiden angereichert sind, kosmetischen Präparaten wie Cremen, Seifen usw. verwendet werden. Die Amine können auch als stabilisierende Zusätze von Verpackungsmaterialien Verwendung finden.

Die erfindungsgemäss verwendbaren, antioxydativ wirksamen Amine zeichnen sich neben der starken stabilisierenden Wirkung durch eine sehr geringe Toxizität aus. Ihre Verwendung als Antioxydantien ist

deshalb im Gegensatz zu manchen bisher benutzten Mitteln völlig unbedenklich. Ein Teil der Amine zeigt - wei beim Ct-Tocopheramin bereits bekannt-eine Vitamin E-Aktivität, die im Falle des N-Methyl-ss-tocopheramins und N-Methyl-y-tocopheramins besonders stark ausgeprägt ist.

Die Verwendung der Amine als Antioxydantien erfolgt in an sich bekannter Weise. Man setzt die Amine z. B. als reine Substanzen, in Form einer Lösung (z. B. in einem Öl) oder als Emulsion dem zu stabilisierenden Stoff zu. In dem zu stabilisierenden Substrat können die antioxydativ wirksamen Mittel in gelöster oder fein dispergierter Form vorliegen.

Auch eine kombinierte Anwendung der antioxydativ wirksamen Amine mit andern Antioxydantien ist möglich. So kann durch Verwendung der erfindungsgemässen Amine die Konzentration anderer weniger erwünschter Antioxydantien beträchtlich reduziert werden. Zum Beispiel können sie zusammen mit Cystein, Äthanolamin, Diäthanolamin, Lecithin, Ascorbylpalmitat, Isoascorbylpalmitat, Citronensäure, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol, l, 2-Dihydro-6-äthoxy-2, 2, 4-trimethylchinolin usw. zur Anwendung gelangen.

Die Konzentration der erfindungsgemäss anwendbaren Amine hängt stark von dem zu schützenden Substrat ab. Im allgemeinen schwankt die erforderliche Konzentration zwischen 0, 01% round 10%. Bei Futtermitteln ist eine Konzentration von ungefähr 0, 05 bis 2% o bevorzugt. Fette und Öle enthalten zweckmässig die antioxydativ wirksamen Amine in einer Konzentration von 0, 01 bis 0, I% o. Wirkstoffkonzentrate, die vor ihrer Verwendung noch verdünnt werden, können z. B. bis zu 10% des Antioxydans enthalten. Die vorstehend genannten Konzentrationsangaben sind nur als Richtwerte anzusehen, die in wesentlichem Masse unter- oder überschritten werden können.

Gegenüber bekannten Antioxydantien, z. B. gegenüber den ebenfalls antioxydativ wirkenden Tocopherolen, zeichnen sich die erfindungsgemäss verwendbaren Amine durch unerwartet hohe stabilisierende Eigenschaften gegenüber oxydationsempfindlichen Stoffen aus. ct-Tocopheramin, N-Methyl-y-tocopheramin, N-Methyl-B-tocopheramin und N, N-Dimethyl-5-tocopheramin haben sich als besonders wirksame Antioxydantien erwiesen.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Verknüpfung von Verbindungen der Formel
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worin R,R, R, R und R dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, mit Verbindungen der Formel
EMI2.2
oder
EMI2.3
in welchen n dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, oder mit Estern dieser Verbindungen erfolgen.

In Analogie zu der bei den Tocopherolen verwendeten Nomenklatur werden auch die verschiedenen Tocopheramine im folgenden durch griechische Buchstaben voneinander unterschieden.

Beispiel l : 75 g Gelatine (Bloom-Zahl 200-220), 25 g Zucker und 0, 6 g Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure werden bei 50 - 600C in einer Stickstoffatmosphäre in 200 entionisiertem Wasser aufgelöst. In diese warme Lösung emulgiert man eine Mischung von 48 g Vitamin A-Palmitat (Gehalt : 1800000 Internationale Einheiten Vitamin A pro Gramm) und 10, 8 g (x-Tocopheramin und rührt so lange, bis der Durchmesser der Öltröpfchen weniger als 5 beträgt.

Die erhaltene Emulsion wird bei einer Temperatur von 50 bis 550C in 230 g Paraffinöl von 20 C unter Rühren dispergiert. Sobald die Tröpfchen der wässerigen Phase mehrheitlich einen Durchmesser zwischen 100 - 600 Jl erreicht haben, wird von aussen rasch gekühlt, bis die Temperatur der Dispersion auf etwa +10 C gefallen ist. Anschliessend wird mit Petroläther verdünnt. Man filtriert die gelierten Teilchen und entfernt das anhaftende Paraffinöl mit Petroläther. Die Gelatinekügelchen werden in einem Luftstrom von 30 bis 500C bis auf einen Restgehalt von 3 bis 5% Wasser getrocknet und auf einem U. S. P.-Analy- sensiebsatz ausgesiebt.

Die Fraktionen zwischen 40 - 60 mesh und 60 - 80 mesh werden im Verhältnis von 1 : 1 gemischt. Dieses Material mit einem Vitamin A-Gehalt von zirka 350 000 I. E./g wird auf Sta- bilität geprüft.

6 Proben von je etwa 130 mg dieses Produktes werden genau gewogen, mit je 500 mg einer Mineralsalzmischung [der Zusammensetzung :
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<tb>
<tb> kohlensaurer <SEP> Futterkalk <SEP> 40%
<tb> phosphorsaurer <SEP> Futterkalk <SEP> 30%
<tb> Viehsalz <SEP> 24, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Magnesiumsulfat <SEP> 5%
<tb> Spurenelement-Sulfate
<tb> (Fe, <SEP> Cu, <SEP> Mn, <SEP> Co) <SEP> 0, <SEP> 50/0 <SEP> ] <SEP>
<tb>
in offenen Glasschälchen, Durchmesser 4 cm, vermischt und in einem Umluftklimaschrank bei 450C und 85% relativer Feuchtigkeit aufbewahrt. Nach 2 bzw. 4 Wochen wird das Vitamin A von je 3 Proben extrahiert und spektrophotometrisch mit der Korrektur nach Morton/Stubbs bestimmt. Man findet nach 2 Wochen im Mittel einen Vitamin A-Gehalt von 84%, nach 4 Wochen einen solchen von 77% des Anfangsgehaltes.

Ein in analoger Weise mit 10, 8 g ct-Tocopherol hergestelltes Produkt zeigt bereits nach zweiwöchiger Lagerung keinen messbaren Gehalt an Vitamin A mehr.
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enthaltenden Produktes- Tocopheramin, wird ein Produkt hergestellt, das praktisch dieselbe Stabilität besitzt wie das mit a-To- copheramin erhaltene Produkt.

Beispiel 2 : Eine Mischung wird hergestellt aus 550 mg Vitamin A- Palmitat (Gehalt 1800000 Internationale Einheiten Vitamin A pro Gramm), 10 mg cl-Tocopheramin und 100 mg Diäthanolamin. Je 1/3 dieser Mischung zu etwa 220 mg wird genau in je ein Becherglas eingewogen, auf dessen Boden sich ein Glasplättchen (3 cm x 3 cm) befindet. Durch Hin- und Herbewegen wird erreicht, dass sich das Präparat gleichmässig auf dem Glasplättchen verteilt. Die Bechergläser werden nun offen in einen Ofen von 370C gestellt. Nach 200 h werden die Bechergläser aus dem Ofen herausgenommen, jede Probe für sich in Cyclohexan gelöst und der Vitamin A-Gehalt bestimmt. Dieser beträgt im Mittel 90% des Anfangsgehaltes.

Beispiel 3 : 63 g Gelatine (Bloomzahl 200-220), 21 g Zucker und 0,6 g Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure werden bei 50 - 600C in einer Stickstoffatmosphäre wie im Beispiel 1 beschrieben in 180 entionisiertem Wasser aufgelöst. In diese Lösung emulgiert man eine Mischung von 48 g Vitamin A-Palmitat (Gehalt 1800000 Internationale Einheiten pro Gramm), 17, 8 g Arachisöl, 5, 4 g butyliertes Hydroxyanisol, 1, 08 g Äthanolamin und 5, 4 g a-Tocopheramin und rührt so lange, bis der Durchmesser der Öltröpfchen weniger als 5/l zeigt. Die erhaltene Emulsion wird mit Hilfe einer rotierenden perforierten zylindrischen Düse in Stärke versprüht.

Das entstehende Gemisch von erstarrten Gelatinekügelchen und Stärke wird in einem Luftstrom von 30 bis 50 C getrocknet und die Stärke durchsie- ben abgetrennt. Die Vitamin A-haltigen Gelatinekügelchen werden wie im Beispiel 1 ausgesiebt und eine Mischung im Verhältnis von 1 : 1 der Siebfraktion 40 - 60 mesh und 60 - 80 mesh hergestellt. Diese Mischung wird der Stabilitätsprüfung unterworfen.

6 Proben des Produktes von je etwa 130 mg werden genau gewogen und in offenen Glasschälchen von 4 cm Durchmesser in einem Umluftklimaschrank bei 450C und 85% relativer Feuchtigkeit aufbewahrt.

Nach 2 bzw. 4 Wochen wird das Vitamin A von je 3 Proben extrahiert und spektrophotometrisch unter Berücksichtigung der Korrektur nach Morton/Stubbs bestimmt. Man findet nach 2 Wochen einen Vitamin AGehalt von 94%, nach 4 Wochen einen solchen von 84% des Anfangsgehaltes.

Ein in analoger Weise mit 5, 4 g a-Tocopherol an Stelle von 5, 4 g a-Tocopheramin hergestelltes Produkt zeigt nach 2 Wochen Lagerung keinen messbaren Gehalt an Vitamin A mehr.

Beispiel 4 : Sonnenblumenöl, das mit 50 mg/kg a-Tocopheramin und 100 mg/kg Ascorbylpalmitat stabilisiert wird, zeigt nach der Lagerung bei 250C nach 60 Tagen eine Peroxydzahl von 13 gegenüber einem unbehandelten Muster, in welchem nach der gleichen Zeit eine Peroxydzahl von 28 bestimmt wird.

Beispiel 5 : Schweineschmalz, dem 50 mg/kg N-Methyl-y-tocopheramin zugesetzt wird, weist nach 90tägiger Lagerung bei 250C eine Peroxydzahl von 12 auf, gegenüber einem unbehandelten Muster,
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werden mit 300 ml einer äthylalkoholischen Lösung von a-Tocopherol bzw. a-Tocopheramin unter gutem Durchmischen besprüht. Die alkoholische Lösung enthält 1250 mg a-Tocopherol bzw. a-Tocopher- amin, so dass die Endkonzentration im Grasmehl 125 ppm beträgt. Eine weitere Probe Grasmehl wird nur mit Alkohol behandelt und sofort analysiert. Die beiden a-Tocopherol bzw. a-Tocopheramin enthaltenden Ansätze zu 10 kg werden zwei Tage an der Luft getrocknet und dann bei Raumtemperatur in Papiersäcken aufbewahrt. Nach einem Monat werden die beiden Ansätze auf ihren Carotinoidgehalt analysiert.

Die Werte gehen aus folgender Tabelle hervor :
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<tb>
<tb> ss-Carotin <SEP> Gesamtxanthophylle <SEP>
<tb> Anfangsgehalt <SEP> 184 <SEP> mg/kg <SEP> 390 <SEP> mg/kg
<tb> Gehalt <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> Monat <SEP> : <SEP>
<tb> mit <SEP> a-Tocopherol <SEP> behandelt <SEP> 139 <SEP> mg/kg <SEP> 348 <SEP> mg/kg
<tb> mit <SEP> a-Tocopheramin <SEP> behandelt <SEP> 157 <SEP> mg/kg <SEP> 402 <SEP> mg/kg
<tb>

Der ss-Carotin-Gehalt hat demnach bei den mit a-Tocopherol behandelten Proben um 24% abgenommen, während die Abnahme bei den mit Tocopheramin behandelten Proben nur 15% beträgt. Bei den Xanthophyllen beträgt die Abnahme für das mit a-Tocopherol behandelte Futter lljo, während das mit Tocopheramin behandelte Futter sogar eine Zunahme zeigte.

Solche Zunahmen haben ihren Grund darin, dass bei der Zersetzung von ss-Carotin Carotine entstehen, welche Xanthophylleigenschaften besitzen.

Durch die Zugabe von a-Tocopheramin wurde die Zersetzung des ss-Carotins offenbar an dieser Stufe aufgehalten.

Beispiel 8 : a) 15 g einer 0, 050/oigen Lösung von ss -Carotin in Erdnussöl werden in einer offenen Petrischale bei 450C gelagert. Nach einer Lagerdauer von 18 Tagen ist die Peroxydzahl der Öllösung von anfänglich 1, 5 auf 10 gestiegen, und nach 30 Tagen Lagerung beträgt der ss-Carotin-Gehalt noch 80% des Anfangswer- tes. b) Wird die in a) beschriebene Lösung mit 0, 050/0 a-Tocopheramin versetzt, steigt die Peroxydzahl erst nach 37 Tagen auf 10 an und der Gehaltsabfall auf 801o erfolgt erst nach 42 Tagen. c) Eine weitere Verbesserung der Haltbarkeit wird durch Zusatz von 0, 5% Äthanolamin zu der in b) beschriebenen Lösung erzielt : Der 80%-Retentionswert wird hier nach 77 Tagen erreicht, und die Zunahme der Peroxydzahl auf 10 tritt erst nach 88 Tagen ein.

Beispiel 9 : a) 15 g einer 0, 05% gen Lösung von ss-Apo-8'-carotinal in Erdnussöl werden in einer offenen Petrischale bei 450 gelagert. Die Peroxydzahl steigt in 20 Tagen von ursprünglich 1, 5 auf 10 an, während der Gehalt an ss-Apo-8'-carotinal nach 40 Tagen auf 80% des Ausgangswertes abfällt. b) Durch Zusatz von 0, 05% a-Tocopheramin wird die Zersetzung verzögert : Der Anstieg der Per-
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-Apo-8'-carotinalc) Die synergistische Wirkung des Zusatzes von 0, 5% Äthanolamin zeigt sich in einer weiteren Ver- längerung der Retention (80%) auf 70 Tage und in einer langsameren Zunahme der Peroxydzahl, indem der Wert 10 erst nach 75 Tagen erreicht wird.

Beispiel 10 : a) 6 Gew.-Teile Vitamin A-Palmitat werden mit 14 Gew.-Teilen eines nichtionogenen Emulgators (Oleum Ricini polyoxäthylatum) vermischt und durch Verrühren mit 80 Teilen dest. Wasser in eine leicht opaleszierende wässerige Lösung übergeführt. Die erhaltene Lösung wird in verschlossenen Flaschen bei 450 gelagert, wobei der Vitamin A-Gehalt nach einem Monat auf 88, 5%, nach 2 Monaten auf 80, 8% und nach 3 Monaten auf 78, 6% abfällt. b) Die gleiche Lösung wie unter a) wird hergestellt, jedoch werden dem Vitamin A-Palmitat vor der
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einem Monat Lagerung, von 85, 6% nach 2 Monaten und von 83, 8% nach 3 Monaten Lagerung bei 45 C.

Beispiel 11 : a) 250 Teile Vitamin A-Palmitat werden in dünner Schicht bei 450C offen gelagert. Nach etwa 8 h beträgt der Vitamin-Gehalt nur noch 80% des Anfangswertes. b) 250 Teile Vitamin A-Palmitat und 10 Gew.-Teile N-Methyl-ss-tocopheramin weisen auch nach 20 h Lagerung bei 450C noch mehr als 80% des anfänglichen Vitamin A-Gehaltes auf. c) 250 Teile Vitamin A-Palmitat werden mit 10 Gew.-Teilen N-Methyl-ss-tocopheramin und 70 Gew.-Teilen Diäthanolaminpalmitat vermischt. Es wird eine starke Verzögerung der Vitamin A-Abnahme festgestellt, indem der 80"/0-Retentionswert erst nach rund 200 h erreicht wird.

Beispiel 12 : a) 50 g Safflower-Öl werden bei Raumtemperatur in einem 150 ml-Glaskolben stehengelassen. Die Peroxydzahl des eingesetzten Öls beträgt 7 und steigt nach 13tägiger Lagerung auf 47 an. b) 2, 5 mg ss-Tocopheramin und 10 mg Ascorbinsäurediacetat werden in 50 g Safflower-Öl gelöst und unter den gleichen Bedingungen gelagert. Nach 13 Tagen erhöht sich die Peroxydzahl auf 17.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI5.2
worin n eine ganze Zahl von 0 bis 3, R,R und R Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff, Alkyl oder Acyl und Rs Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, zu Stabilisierung oxydationsempfindlicher Stoffe, insbesondere Arzneimittel, Lebensmittel, Futtermittel und Lebensmittelfarbstoffe.

Claims

2. Verwendung von a-Tocopheramin für den in Anspruch l angegebenen Zweck.

3. Verwendung von N-Methyl-y -tocopheramin für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.

4. Verwendung von N-Methyl-ss-tocopheramin für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.

5. Verwendung von N, N-Dimethyl-6-toeopheramin für den in Anspruch l angegebenen Zweck.