AT245167B - Verfahren zur Reinigung amphoterer oder basischer Antibiotika - Google Patents
Verfahren zur Reinigung amphoterer oder basischer AntibiotikaInfo
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Description
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Verfahren zur Reinigung amphoterer oder basischer Antibiotika
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung amphoterer oder basischer Antibiotika.
Bei der Herstellung amphoterer oder basischer Antibiotika wird ein wässeriges, das betreffende Antibiotikum in Lösung enthaltendes Kulturmedium einem kombinierten Isolierungs-und Reinigungsvorgang unterworfen. Erfolgt dieser Prozess durch Extraktion, wird gewöhnlich zuerst das Mycel der Organismen, die das Antibiotikum erzeugten, von dem Kulturmedium abgetrennt. Dann wird das Antibiotikum mit einem organischen Lösungsmittel bei einem solchen pH-Wert extrahiert, dass sich möglichst viel Antibiotikum in der organischen Phase, deren Volumen wesentlich kleiner als das des Kulturmediums gehalten wird, löst. Die resultierende organische Phase enthält dann das amphotere oder basische Antibiotikum in konzentrierter Form.
Ausserdem wird ein Grossteil der im Kulturmedium anwesenden Verunreinigungen nicht in die organische Phase übergeführt, so dass das Antibiotikum nicht nur angereichert, sondern auch vorgereinigt ist. Dann wird das Antibiotikum bei einem pH-Wert, bei dem es in wässerigem Medium weit besser löslich ist als in dem organischen Lösungsmittel, in eine wässerige Phase zurückgeführt. Wie bei der ersten Extraktionsstufe wird das Volumen des Extraktionsmittels, d. h. der wässerigen Phase, viel kleiner gehalten als dasjenige der organischen Phase, so dass die Lösung des Antibiotikums noch konzentrierter wird. Gleichzeitig wird eine Anzahl von Verunreinigungen, die in der organischen Phase vorhanden waren, in dieser zurückgehalten.
In dieser Weise wird eine konzentrierte wässerige Antibiotikumlösung erhalten, aus der der Hauptanteil der im ursprünglichen Kulturmedium vorhandenen Verunreinigungen entfernt worden ist.
Das obige Extraktionsverfahren kann wiederholt werden, bis eine Lösung erhalten wird, die das Antibiotikum in hinreichend reiner und konzentrierter Form enthält, dass es kristallisiert oder zwecks späterer Kristallisation oder Verarbeitung zum gebrauchsfertigen Zustand ausgefällt werden kann.
Im Zusammenhang mit den oben angegebenen Extraktionsvorgängen wurden gewisse Substanzen, sogenannte Trägerstoffe, verwendet, die die Überführung des betreffenden Antibiotikums aus der wässerigen in die organische Phase unterstützen. Bei der Gewinnung von Chlortetracyclin und Tetracyclin wurden oberflächenaktive Verbindungen der allgemeinen Formel R-OSOOH, worin R ein hydrophober organischer Rest und n 1 oder 0 bedeutet, oder quatemäre Ammoniumverbindungen als Trägerstoffe verwendet und dem organischen Lösungsmittel, das zur Extraktion des Chlortetracyclins oder Tetracyclins aus dem Kulturmedium diente, zugesetzt.
Bezüglich der Verwendung von quaternären Ammoniumverbindungen als Trägerstoffe ist ein Extraktionsverfahren vorgeschlagen worden, bei dem ein Kulturmedium, das Chlortetracyclin und/oder Tetracyclin und das Mycel der Organismen, die diese Antibiotika erzeugten, enthält, direkt mit einem mit der quaternären Ammoniumverbindung versetzten, mit Wasser nicht-mischbaren polaren Lösungsmittel extrahiert wird, wobei sowohl das PH des Kulturmediums als auch die Konzentration der darin enthaltenen Calcium- und Magnesiumionen unter Kontrolle gehalten werden muss. Der Extraktionsvorgang muss diskontinuierlich durchgeführt werden, da es sieb in der Praxis als notwendig erwies, den Filterkuchen
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aus der ersten Extraktion ein zweites Mal zu extrahieren.
Sulfate und Schwefelsäureester der vorgenannten allgemeinen Formel wurden als Trägerstoffe bei der Gewinnung von Chlortetracyclin und dessen Derivaten sowie bei der Gewinnung von Streptomycin verwen- det. Bei Verwendung dieser Trägerstoffe ist jedoch die Extraktion des wässerigen Kulturmediums nicht vollständig, da wechselnde Mengen an Antibiotikum in der wässerigen Phase zurückgehalten werden.
Ausserdem erfolgt die Extraktion von Chlortetracyclin so, dass zuerst mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und dann die organische Phase durch Eindampfen konzentriert wird. Aus der eingeengten organischen Phase kristallisiert dann nach Zusatz von Chlorwasserstoffsäure ein Säuresalz des Chlortetra- cyclins aus. Es ist schwierig, diese Stufen kontinuierlich durchzuführen sowie den Träger zwecks Wiederverwendung zurückzugewinnen.
Es wurde nun gefunden, dass gewisse Ester der Phosphor- und der phosphorigen Säure mit Vorteil für die kombinierte Gewinnung und Reinigung von amphoteren und basischen Antibiotika verwendet werden können, wenn man diese Ester in mit Wasser nur wenig oder nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln löst und damit das Kulturmedium, gegebenenfalls nach Entfernen des Mycels, extrahiert.
Um für die Zwecke der Erfindung brauchbar zu sein, müssen diese Ester bestimmte Bedingungen erfüllen.
Als erstes ist es wichtig, dass die Ester mindestens ein dissoziierbares Wasserstoff- oder Metallatom im Molekül enthalten, d. h. es müssen saure Ester oder Salze saurer Ester sein. So eignen sich im Falle von Estern der Orihophosphotsäure nur Mono- oder Diester bzw. deren Salze, und von den Phosphorigsäureestem nur Monoester oder deren Salze.
Zweitens muss der einen Teil. des Estermoleküls bildende organische Rest so stark hydrophob sein, dass der hydrophile Charakter des Phosphorsäure- oder Phosphorigsäureteiles des Estermoleküls genügend unterdrückt ist, um die Ester in dem organischen Lösungsmittel löslich zu machen, in welches das Antibiotikum aus der wässerigen Phase, in der es gelöst ist, zwecks Reinigung und späterer Isolierung übertragen werden soll. Diese Bedingung ist gegeben, wenn der organische Rest mindestens vier Kohlenstoffatome enthält.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird das verunreinigte Antibiotikum in Gegenwart eines Trägers in ein wenig oder gar nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel übergeführt, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass als Trägerstoff für das Antibiotikum mindestens ein Ester der Phosphoroder phosphorigen Säure verwendet wird, welcher im Molekül mindestens ein dissoziierbares Wasserstoffoder Metallatom enthält und dessen organischer Rest bzw. Reste mindestens 4 Kohlenstoffatome enthalten und genügend hydrophob sind, um die Ester in dem organischen Lösungsmittel löslich zu machen.
Geeignete Diester der Orthophosphorsäure mit der allgemeinen Formel
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sind solche, in denen und R2 eine aliphatische Gruppe mit mindestens 4 bis zu 10 Kohlenstoffatomen
EMI2.2
phatische Gruppe bedeuten.
Wenn RI und R2 eine Laurylgruppe bedeuten, ist der Ester in dem organischen Lösungsmittel nicht vollständig löslich und wirkt nicht als richtiger Träger für die Antibiotika. Dasselbe gilt für den Diphe- nyl- und Dibenzylorthophosphorsäureester.
Im Falle der Monoester der Phosphor- oder phosphorigen Säure kann der einen Teil des Esters bildende Rest R1 eine aliphatische Gruppe mit mehr als 10 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Stearyl- oder Laurylgruppe oder eine aromatische Gruppe, z. B. eine Phenyl- oder Benzylgruppe.
Es können auch entsprechende Ester der Pyrophosphorsäure verwendet werden.
Im allgemeinen zeigen Versuche im kleinen Massstab, ob ein ausgewählter Phosphorsäure- oder Phosphorigsäureester für den Zweck der Erfindung geeignet ist.
Die Menge des als Träger für die Antibiotika verwendeten Esters hängt von dem in Frage stehenden Antibiotikum, seiner Konzentration und der Menge der vorhandenen Verunreinigungen ab. Für brauchbare Ergebnisse soll der Ester in einer Menge von mindestens 1 Gel.-%, bezogen auf das verwendete
EMI2.3
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kumkonzentration zu. Aus wirtschaftlichen Gründen ist es nicht zweckmässig, den Ester in Mengen vor. mehr als 15 - 20 Gew. -0/0 des eingesetzten organischen Lösungsmittels zu verwenden.
EMI3.1
des organischen Lösungsmittels bevorzugt, für Polymyxin 1, 5-2 Gew.-% und für Streptomycin 5 bis
10 Gew. -0/0.
Nicht jeder der genannten Ester ist ein wirksamer Träger für alle amphoteren oder basischen Anti- biotika. Während Di-(2-äthylhexyl)-orthophosphorsäure und Dinonylorthophosphorsäure geeignete Träger für Tetracyclin ebenso wie für Streptomycin und Polymyxin sind, ist Dibutylorthophosphorsäure ein wirksamer Träger nur in Zusammenhang mit Tetracyclin.
Für das erfindungsgemässe Reinigungsverfahren kann jedes organische Lösungsmittel verwendet werden, das mit Wasser nicht oder nur wenig mischbar ist und als Lösungsmittel für das betreffende Antibiotikum wirkt. Diese Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Beispiele sind Butylacetat, Chloroform, Amylalkohol und Methyl-isobutylketon.
Die Extraktion der genannten Antibiotika unter Verwendung eines oder mehrerer der vorgenannten Ester als Träger führt zu hohen Ausbeuten an Antibiotikum, was darauf zurückzuführen ist, dass der Träger eine starke Änderung des Verteilungsverhältnisses des Antibiotikums zugunsten der den Träger enthaltenden organischen Phase bewirkt. Daher wird ein hoher Prozentsatz an Antibiotikum aus dem Kulturmedium in die organische Phase übergeführt.
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung wird das gemeinsam mit Verunreinigungen in einem wässerigen Medium gelöste Antibiotikum in das einen oder mehrere der obgenannten Ester enthaltende organische, Lösungsmittel übergeführt. Diese Ausführungsform eignet sich für alle untersuchten Antibiotika und ist für industriellen Massstab vorzuziehen.
Gemäss einer andern Ausführungsform der Erfindung im Zusammenhang mit der Reinigung von Tetracyclin wird das unreine Tetracyclin aus einer wässerigen Lösung in Gegenwart eines oder mehrerer der obgenannten Ester ausgefällt und der erhaltene Niederschlag hierauf mit dem organischen Lösungsmittel extrahiert. Diese Ausführungsform scheint geeignet zu sein, etwas höhere Ausbeuten als die erstgenannte zu liefern, eignet sich jedoch nur zu ansatzweisem Arbeiten und ist nicht so einfach durchzuführen.
Nach der erfindungsgemässen Reinigung können die Antibiotika in bekannter Weise isoliert werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Reinigungsverfahren bei rohen-und verunreinigten Lösungen von Tetracyclin, Polymycin B und Streptomycin.
Beispiel l : Nach Abfiltrieren des Mycels wurden 300 ml Fermentationsflüssigkeit von einer Tetracyclinfermentation nacheinander mit drei 30 ml-Anteilen einer Lösung von 2% Di-(2-äthylhexyl)- - orthophosphorsäure und 0, 51o Tri-n-butylphosphat in Butylacetat extrahiert. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von Natronlauge auf 6,20 gehalten. Der wässerige Rückstand enthielt weniger als 0, 5% der Tetracyclinaktivität der Ausgangsflüssigkeit. Die organischen Phasen wurden vereinigt und zweimal mit je 15 ml Wasser extrahiert, das vorher durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1, 20 gebracht worden war. Das Volumen der beiden Extrakte betrug 30 ml, entsprechend einer 10fachen Anreicherung im Vergleich zur Ausgangsflüssigkeit.
Die Extrakte enthielten mehr als 951a der Tetracyclinaktivität der Ausgangsflüssigkeit, während die organische Phase weniger als Wo der Aktivität enthielt.
Beispiel 2 : 321 filtrierte Kulturflüssigkeit von einer Polymyxin B-Fe : mentation, welche 50 X 106 Einheiten Polymyxin B enthielt, wurden erst mit 6, 4 1 und darauf mit 3, 2 1 einer Lösung von 10 Di-
EMI3.2
Wasser extrahiert, das durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure zu jedem Wasseranteil auf PH 2,0 eingestellt worden war. Es wurden 880 ml konzentrierter wässeriger Lösung mit 49,3 X 106 Einheiten Polymyxin B (99%) und ein organischer Rückstand mit 0, 1 X 106 Einheiten (weniger als 1%) erhalten. Dieser Rückstand wurde bei der nächsten Extraktion der Kulturflüssigkeit wiederverwendet.
Beispiel 3 : 400 ml filtrierte Streptomycin-Fermentationskulturflüssigkeit, die 4850 Einheiten Streptomycin je ml enthielt, wurden nacheinander mit drei 50 ml-Anteilen einer Lösung von 51o Di- -(2-äthylhexyl)-orthophosphorsäure und 0, 5% Tri-n-butylphosphat in Chloroform bei einem pH von 6,30 extrahiert. Der wässerige Rückstand enthielt 167 Einheiten/ml (3, 5go), während die Chloroformextrakte : 35 ml mit einem Gehalt von 21400 Einheiten/ml, 48 ml mit einem Gehalt von 15100 Einheiten/ml und 43 ml mit einem Gehalt von 5000 Einheiten/mi) 86% der Streptomycinaktivität enthielten.
Die organischen Phasen wurden zweimal mit je 20 ml Wasser, das mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 einge-
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verwendet wird, worin Ri und R die gleiche oder verschiedene aliphatische Gruppen, vorzugsweise aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit mindestens vier bis zu zehn Kohlenstoffatomen, bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ester Di- (2-äthylhexyl)-orthophosphorsäure verwendet wird.
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Claims (1)
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ester Dinonylorthophosphorsäure verwendet wird. <Desc/Clms Page number 5>6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das gemeinsam mit den Verunreinigungen in einem wässerigen Medium in Lösung vorliegende Antibiotikum in das organische, einen oder mehrere der Ester enthaltende Lösungsmittel übergeführt wird. EMI5.1 dass unreines Tetracyclin aus einem wässerigen Medium in Gegenwart eines oder mehrerer der Ester ausgefällt und der erhaltene Niederschlag mit dem organischen Lösungsmittel extrahiert wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB245167X | 1962-06-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT245167B true AT245167B (de) | 1966-02-10 |
Family
ID=10212878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT471863A AT245167B (de) | 1962-06-12 | 1963-06-11 | Verfahren zur Reinigung amphoterer oder basischer Antibiotika |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT245167B (de) |
-
1963
- 1963-06-11 AT AT471863A patent/AT245167B/de active
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