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Verfahren zur Umwandlung von amorphen Alkalisalzen
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lichen nicht hygroskopische, stabile, kristalline Form.
Die Natriumsalze der 5-Äthyl-5- (1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure (Thiopentalnatrium), der 5-Allyl-5- (1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure (Thiamylalnatrium) und der 5- (A-Cyclohexenyl)-5-allyl- - 2-thiobarbitursäure (Thialbarbitonnatrium) werden, wenn sie zur Operationsanästhesie verwendet werden, im allgemeinen intravenös als verdünnte, wässerige Lösung verabreicht.
Da diese Derivate, einschliesslich dem Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure, nur in der wasserfreien Form stabil sind, die wässerigen Lösungen derselben sich aber in verhältnismässig kurzer Zeit zersetzen, ist es allgemein üblich, diese Natriumsalze in einem verschlossenen Behälter als trockenes Pulver aufzubewahren und erst unmittelbar vor der Verwendung mit genügend Wasser zu versetzen, um die gewünschte verdünnte wässerige Lösung zu bereiten. Es ist somit sehr wichtig, dass diese Salze während der Lagerung bis zu der unmittelbar vor der Verabreichung erfolgenden Auflösung in Wasser frei von jedweder Feuchtigkeit bleiben. Es ist auch sehr wichtig, dass diese Salze in gut löslicher Form vorliegen, um die rasche Herstellung einer wässerigen Lösung einheitlicher Konzentration zu erleichtern.
Von den zahlreichenThiobarbitursäurederivaten, die als Anästhetika Verwendung finden, ist das Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(2-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure vielleicht das für die Einleitung der Operationsanäthesie mit relativ kurzer Dauer am weitesten verbreitet. Es besitzt die Formel :
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Dieses Salz ist (gemäss der US-Pharmacopöe) als"gelblichweisses hygroskopisches Pulver" definiert.
Obwohl 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure als kristallisierter Festkörper isoliert worden ist, ist das Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure bisher nur als ein amorphes, hygroskopisches Festprodukt zur Verfügung gestanden, das schwierig zu reinigen und so zerfliesslich ist, dass es bei normalen Innenraumbedingungen der relativen Luftfeuchtigkeit in wenigen Stunden eine zur Verflüssigung genügende Feuchtigkeitsmenge absorbiert. Ferner sind einige der Thiobarbiturate, wie das Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure (vgl. z. B. USA-Patentschrift Nr. 2, 876, 225 und brit. Patentschrift Nr. 457, 762), aus alkoholischen Lösungen als kristalline Festkörper gewonnen worden, aber diese Kristalle sind hygroskopisch und adsorbieren in einem solchen Ausmass Feuchtigkeit aus der Atmosphäre, dass sie sich bald auflösen.
Ausserdem verlieren diese aus einer alkoholischen Lösung erhaltenen Kristalle nach in üblicher Weise durchgeführtem Trocknen Kristallalkohol und kehren sofort in
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die amorphe Salzform, die die oben angegebenen Eigenschaften aufweist, zurück. An Hand von Untersuchungen mit Röntgenstrahlen, die im Rahmen des Ausführungsbeispieles 10 beschrieben sind, wird ferner gezeigt, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Salze von bekannten Produkten völlig verschieden sind.
Die Erfindung zielt nun darauf ab, die Alkalisalze der genannten Thiobarbitursäurederivate in eine Form umzuwandeln, die längere Zeit stabil bleibt und sich rasch in Wasser auflöst ; ferner wird es durch das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht, diese Alkalisalze in bequemerer Weise mit höherem Reinheitsgrad herzustellen als dies bisher möglich war.
Es wurde gefunden, dass solche stabile Alkalisalze hergestellt werden können, wenn man die üblichen
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einem Alkylester, z. B. Äthylacetat, einem Alkylketon, z. B. Diäthylketon, Methyläthylketon oder Me- thylpropylketon, oder Mischungen derselben, in Berührung bringt, bis das Salz des Thiobarbitursäurederi- vats in ein weisses, kristallisiertes, stabiles, im wesentlichen nicht hygroskopisches Salz mit einem körni- gen Aussehen umgewandelt ist, welches sich nicht verflüssigt, wenn es viele Stunden einer Atmosphäre mit etwa 50"/0 relativer Luftfeuchtigkeit ausgesetzt wird. Wenn das niedrig siedende organische hydroxyl- gruppenfreie Lösungsmittel eine geringe Löslichkeit für das eingesetzte Alkalisalz aufweist, ist es zweck- mässig, diesem Lösungsmittel einen geringen Prozentsatz, z.
B. 1,,/0, eines solchen Lösungsmittels, wie
Wasser oder Äthylacetat, zuzusetzen, in dem das Alkalisalz löslich ist, um die Umwandlungsgeschwin- digkeit in die kristallisierte Form des Salzes zu beschleunigen. Grosse Mengen eines solubilisierend wir- kenden Lösungsmittels, wie Wasser, sind jedoch nicht zweckmässig, da sie eine nachteilige Wirkung hin- sichtlich der guten Ausbeuten an Reinprodukt zeigen. Die Zugabe von etwa 0, lao Wasser zu Äthyläther vermindert die Behandlungszeit für eine vollständige Umwandlung in das kristallisierte Salz von etwa
48 h auf 2 h, ohne dass eine Beeinträchtigung der Ausbeuten und der Qualität des Erzeugnisses eintritt.
Die behandelten Salze werden vorzugsweise in einem Vakuum von etwa 125 Torr und bei Temperaturen von etwa 60 bis 700C getrocknet, um alle Spuren des Lösungsmittels zu entfernen.
Die Behandlung der amorphen Alkalisalze der Thiobarbitursäurederivate kann wirksam in der Weise erfolgen, dass man z. B. das Natriumsalz der 5-Äthyl-5- (1-methylbutyl) -2-thiobarbitursäure mit einem relativ kleinen Volumen des niedrig siedenden organischen hydroxylgruppenfreien Lösungsmittels, z. B.
1 g Natriumsalz in etwa 10 ml Lösungsmittel, auflöst" Wenngleich die Temperatur, bei der das Lösungsmittel mit dem'amorphen Alkalisalz in Berührung gebracht wird, nicht kritisch ist, da zufriedenstellende Ergebnisse bei so niedrigen Temperaturen wie 40C und so hohen Temperaturen wie 600C erzielt worden sind, wurde gefunden, dass die Behandlung bei Zimmertemperatur oder niedrigen Temperaturen Produkte mit höherer Reinheit ergibt. Die Zeit der Behandlung variiert in Abhängigkeit vom speziell angewendeten Lösungsmittel und der Konzentration des Alkalisalzes im Lösungsmittel.
Die Vervollständigung der Umwandlung eines amorphenAlkalisalzes in ein nicht hygroskopisches, kristallisiertes Produkt wird durch den Übergang der gesamten Masse aus einem ursprünglich gelblich scheinenden, hygroskopischen Festkörper in einen einheitlichen weissen, nicht hygroskopischen Festkörper mit wesentlich höherem Grad von Reinheit als das ursprüngliche Salz angezeigt. Grössere Klumpen des Alkalisalzausgangsmaterials sollen während der Behandlung zerkleinert werden, um zu gewährleisten, dass ein inniger Kontakt mit dem niedrig siedenden organischen hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel bewirkt wird, und dadurch in einer möglichst kurzen Zeit eine vollständige Umwandlung in die kristallisierte Form erfolgt.
Die für die vollständige Umwandlung der genannten Thiobarbiturate, wie das Natriumsalz der 5-Äthyl-5- (l-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure, in eine nicht hygroskopische, kristallisierte Form, notwendige Behandlungszeit, hängt in beträchtlichem Masse von der Wahl des Lösungsmittels ab, obwohl das Endprodukt jeweils dasselbe ist. Wenn z. B. als Lösungsmittel Athylacetat bei Zimmertemperatur in einem Verhältnis von 5 ml Lösungsmittel je g Alkalisalz der 5-Äthyl-5- (l-methylbutyl)-2-thiobarbitursäurever- wendet wird, so löst sich das Alkalisalz fast sofort auf. Innerhalb einiger weniger Minuten bildet sich eine schwere weisse Fällung der kristallisierten Form dieses Salzes.
Die vollständige Umwandlung in die kristallisierte Form erfolgt im allgemeinen innerhalb 1, 5 h, aber das Lösungsmittel wird mit dem Salz 3 h in Berührung gelassen und auch Behandlungen, die bis zu 6 h dauern, üben keine nachteilige Wirkung auf das Produkt aus. Wenn als niedrig siedendes, organisches, hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel ein gleicher Anteil trockener Äthyläther unter den oben angegebenen Bedingungen verwendet wird, bildet das genannte Alkalisalz rasch eine feste Masse oder einen Kuchen, der jedoch leicht in ein feines Pulver zerteilt werden kann, und der, nachdem er mit dem Lösungsmittel etwa 48 h in Berührung geblieben ist,
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Aus den vorhergehenden Beispielen ergibt sich, dass der Einschluss eines geringen Prozentsatzes von Wasser in das Äthyläther-Kristallisationslösungsmittel sehr wesentlich den Zeitraum vermindert, der für die vollständige Umwandlung des amorphen 5-äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursauren Natriums in die nicht hygroskopische, kristalline Form erforderlich ist. Ähnliche Ergebnisse, wie sie in Beispiel 4 angegeben sind, werden erhalten, wenn der Wassergehalt des Äthyläthers zwischen etwa 0, 001 und 0, 1 Vol.-% liegt. Wenn der Äthyläther wesentlich weniger als 0, 001 Vol.-% Wasser enthält, ist die für eine vollständige Umwandlung des Salzes des 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure in die kristallisierte Form erforderliche Zeit etwa die gleiche wie für den Fall, dass kein Wasser vorliegt und beträgt etwa 48 h.
Wenn jedoch grosse Mengen an Wasser bis zur Sättigung der Lösung des als Kristallisations-
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(1-methylbutyl) -2-thiobarbitursäureWasserzusatz zwischen 0,001 und 0, 1% aufweisen, erreicht wird.
Das amorpheNatriumsalz der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure, wie es gemässden vorhergehenden Beispielen verwendet-worden ist, zeigt vor der Behandlung im allgemeinen einen Reinheitsgrad von 96, 5 bis 98, 5je. Nach der Umkristallisation gemäss der Erfindung entsprechend den vorstehenden Beispielen zeigt das Produkt bei der Analyse etwa 100% igue Reinheit und ständig eine signifikant erhöhte
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(1-me-thylbutyl)-2-thiobarbitursäure.
Beispiel 5 : Zu 1 g amorphem Natriumsalz der 5-Allyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure werden in einem Behälter 10 ml trockener Äthyläther zugesetzt und der Inhalt des geschlossenen Behälters wird während 48 h häufig umgerührt, bis der Festkörper weiss erscheint. Das weisse Fällungsprodukt wird abfiltriert und in einem Vakuumofen bei 700C etwa 28 h getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist kri-
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gibt man 10 ml trockenen Äther. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter während 48 h in Abständen häufig umgerührt, bis das Festprodukt weiss erscheint. Das weisse Fällungsprodukt wird abfiltriert und in einem Vakuumofen bei 700C 28 h lang getrocknet.
Das erhaltene Produkt ist kristallisiert und verflüssigt sich nicht, wenn es 72 h einer Luftfeuchtigkeit von 501o ausgesetzt wird.
Beispiel 7 : Zu 25 g trockenem Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure werden bei Zimmertemperatur 250 ml Äthylacetat gegeben. Das gesamte Natriumsalz der 5-Äthyl-5- - (1-methylbutyl) -2-thiobarbitursäure löst sich in Äthylacetat auf und innerhalb von 5 min beginnt die Acetatlösung trübe zu werden. Nach etwa 15 min bildet sich ein feines, weisses Fällungsprodukt. Die Mi-
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stallisierte Salz der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure ist nicht hygroskopisch und nicht zer- fliesslich. Während bei dem als Ausgangsprodukt verwendeten amorphen Natriumsalz der 5-Äthyl-5- - (1-methylbuty1) -2-thiobarbitursäure ein Reinheitsgrad von 98, 1% ermittelt wurde, lieferte das kristalline Produkt einen Wert für den Reinheitsgrad von 100%.
Beispiel 8 : Zu 75 g trockenem, amorphem Natriumsalz der 5-Äthyl-5- (1-methylbutyl) -2-thio- barbitursäure werden bei Zimmertemperatur 750 ml trockenes Äthylacetat gegeben. Die Mischung wird häufig gerührt, um zu gewährleisten, dass das amorphe 5-äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursaure Natrium vollständig in Lösung geht ; die Fällung des feinen weissen, kristallisierten 5-. äthyl-5- (1-methyl- butyl)-2-thiobarbitursauren Natriums setzt nämlich ein, bevor das gesamte amorphe Material gelöst wird. Die vollständige Umwandlung in das kristalline Produkt erfolgt innerhalb etwa 3 h. Die Fällung wird abfiltriert und mit Äthyläther oder Äthylacetat unter Verwendung von 5 ml Lösungsmittel je g Fällungsprodukt gewaschen.
Das Äthylacetatfiltrat kann zu einer weiteren Behandlung des amorphen Natriumsalzes der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure verwendet werden, wobei eine wesentliche Erhöhung der Ausbeute erzielbar ist. Das kristalline Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure wird im Vakuum bei etwa 700C getrocknet. Durch Prüfung unter dem Mikroskop und mit Röntgenstrahlen wurde festgestellt, dass das Produkt in kristallisierter Form vorliegt ; es ist nicht hygroskopisch.
Beispiel 9 : Der Einfluss geringer Vol.-%-Anteile von trockenem Äthyläther im Äthylacetatlö- sungsmittel auf die Fällungsgeschwindigkeit des kristallisierten Produktes wird deutlich, wenn 1 g trockenes, amorphes 5-äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursaures Natrium mit 10 ml trockenem Äthylacetat behandelt wird, das die angegebenen Vol. li an trockenem Äthyläther enthält und die Lösung nach 5 min, 1, h und 48 h nach der Behandlung beobachtet wird.
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Tabelle 1 :
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<tb>
<tb> Zugesetzte <SEP> Vol.-% <SEP> was- <SEP>
<tb> Zugesetzte <SEP> 5 <SEP> min: <SEP> 15 <SEP> min: <SEP> 1,5h: <SEP> 48 <SEP> h:
<tb> serfreien <SEP> Äthyläther <SEP> :
<SEP>
<tb> 0 <SEP> klare <SEP> Lösung <SEP> geringe <SEP> weisse <SEP> schwere <SEP> weisse <SEP> schwere <SEP> weisse <SEP> Fällung
<tb> Fällung <SEP> Fällung <SEP> alles <SEP> weiss <SEP> *)
<tb> 1,0 <SEP> trübe <SEP> Lösung <SEP> starke <SEP> Fällung, <SEP> alles <SEP> weiss <SEP> alles <SEP> weiss
<tb> alles <SEP> weiss
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> klare <SEP> Lösung <SEP> schwach <SEP> weisse <SEP> stärkere <SEP> weisse <SEP> schwere <SEP> Fällung, <SEP> alles
<tb> Fällung <SEP> Fällung <SEP> weiss
<tb>
*) = "alles weiss" gibt an, dass eine vollständige Umwandlung in kristallines, nicht hygroskopisches Produkt erfolgt ist.
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in kleinen Kolben mit der in Tabelle 2 näher definierten Vo1umsmenge des Methylpropylketons behandelt.
Die verschlossenen Kolben werden geschüttelt und häufig beobachtet. Am Ende des angegebenen Zeitab- schnittes der Behandlung wird das Produkt abfiltriert, mit trockenem Äther nachgespült und im Vakuum
24 h bei 700C getrocknet. Das Produkt wird in jedem Falle hinsichtlich seiner Kristalleigenschaft und
Hygroskopizität geprüft.
Tabelle 2 :
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<tb>
<tb> Lösungsmittel <SEP> Aussehen <SEP> der <SEP> Lösung <SEP> nach <SEP> Form <SEP> des <SEP> rückgewonnenen <SEP> Produktes <SEP> nach
<tb> (ml/g <SEP> Salz) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 5h <SEP> Behandlung <SEP> : <SEP> 6stündigem <SEP> Kontakt <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Atmosphäre
<tb> mit <SEP> relativer <SEP> Luftfeuchtigkeit <SEP> von <SEP> 50% <SEP> : <SEP>
<tb> 10, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> Methylpropylketon <SEP> schwere <SEP> weisse <SEP> Fällung <SEP> weisser, <SEP> kristallisierter, <SEP> freifliessender
<tb> Festkörper
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> MBthylpropylketon <SEP> schwere <SEP> weisse <SEP> gelartige <SEP> weisser, <SEP> kristallisierter, <SEP> freifliessender
<tb> thixotrope <SEP> Fällung <SEP> Festkörper
<tb>
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Tabelle 3 :
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<tb>
<tb> Röntgenstrahlinterferenzen <SEP> von <SEP> kristallinem <SEP> 5-äthyl-5- <SEP> (l-methylbutyl-2-thio- <SEP>
<tb> barbitursaurem <SEP> Natrium <SEP> : <SEP>
<tb> d-Abstände <SEP> in <SEP> A <SEP> : <SEP> geschätzte <SEP> relative <SEP> Intensität <SEP> : <SEP>
<tb> 12, <SEP> 7 <SEP> 10
<tb> 11, <SEP> 6 <SEP> 2
<tb> 9, <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> breit
<tb> 7,6 <SEP> 2
<tb> 7, <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> 6, <SEP> 8 <SEP> 2
<tb> 6, <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> 6, <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 79 <SEP> 3
<tb> 5, <SEP> 43 <SEP> 6
<tb> 4, <SEP> 86 <SEP> 5
<tb> 4, <SEP> 61 <SEP> 4
<tb> 4, <SEP> 23 <SEP> 3
<tb> 4, <SEP> 09 <SEP> 3
<tb> 3,95 <SEP> 2
<tb> 3, <SEP> 84 <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 69 <SEP> 7 <SEP> breit
<tb> 3, <SEP> 59 <SEP> 4
<tb> 3, <SEP> 44 <SEP> 2
<tb> 3, <SEP> 37 <SEP> 2
<tb> 3, <SEP> 19 <SEP> 2
<tb> 3,08 <SEP> 1 <SEP> breit
<tb> 2,
91 <SEP> 3 <SEP> breit
<tb> 2, <SEP> 71 <SEP> 4 <SEP> breit
<tb> 2, <SEP> 60 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 48 <SEP> 2
<tb> 2, <SEP> 43 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 36 <SEP> 3
<tb> 2,32 <SEP> 1
<tb> 2,24 <SEP> 2 <SEP> breit
<tb> 2, <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> breit
<tb> 1, <SEP> 94 <SEP> 1 <SEP> breit
<tb> 1, <SEP> 88 <SEP> 1 <SEP> breit
<tb> 1, <SEP> 74 <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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Die erhaltenen Röntgenstrahlinterferenzen wurden auf einem photographischen Film aufgenommen, wobei eine nickelgefilterte Cu KO-Strahlung (= 1, 5418 ) und eine General Electric-Standardpulver- kamera mit einem Radius von 7, 16 cm verwendet wurde, die es gestattet, d-Abstände bis zu 20 festzustellen.
Bei der Prüfung des amorphen Materials wurden Vorkehrungen getroffen, um zu gewährleisten, dass diese Proben trocken bleiben ; die Proben wurden bei Luft mit 24fro relativer Feuchtigkeit gemahlen und sofort in am Ende verschlossene Kapillarrohre aus Glas gebracht, in welche eine Schicht eines Trockenmittel-Pulvers eingebracht worden war, worauf die Rohre verschlossen wurden. Die Röntgenaufnahmen wurden sofort durchgeführt und nach der Belichtung wurden die Proben noch immer trocken der mikroskopischen Prüfung unterzogen.
Zu Vergleichszwecken wird das Natriumsalz der 5-Äthyl-5- (1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure gemäss dem Beispiel 5 der USA-Patentschrift Nr. 2, 876, 225 bzw. nach den Angaben auf Seite 3 linke Spa1- te der brit. Patentschrift Nr. 457, 762 hergestellt. Nach Eindampfen der alkoholischen Lösung erhält man einen viskosen Sirup. Der Sirup wird langsam abgekühlt, wobei sich eine Fällung bildet, die in zwei Fraktionen geteilt und dann, wie nachstehend beschrieben, getrocknet wird.
Fraktion A wird im Vakuum bei Zimmertemperatur 16 h getrocknet. Dieses Produkt ist hell-weiss, sehr hygroskopisch und enthält Kristall-Äthylalkohol. Es liefert ein Röntgenbeugungsbild, aus dem sich die in Tabelle 4 angegebenen d-Abstände und geschätzten relativen Intensitäten ergeben. Tabelle 4 :
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<tb>
<tb> Röntgenbeugungsbilder <SEP> von <SEP> kristallisiertem <SEP> Natrium <SEP> - <SEP> 5- <SEP> äthyl- <SEP> 5- <SEP> (1-methylbuty1) <SEP> - <SEP> 2-thio- <SEP>
<tb> barbitursäure-Äthanolat.
<tb> d-Abstände <SEP> in <SEP> A <SEP> : <SEP> geschätzte <SEP> relative <SEP> Intensität <SEP> : <SEP> d-Abstände <SEP> in <SEP> A <SEP> : <SEP> geschätzte <SEP> relative <SEP> Intensität <SEP> :
<SEP>
<tb> 11, <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 3. <SEP> 09 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 7 <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 7, <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 90 <SEP> 2
<tb> 6, <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 82 <SEP> 4
<tb> 6, <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 65 <SEP> 3
<tb> 5, <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP> 2
<tb> 5, <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 45 <SEP> 2
<tb> 5, <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 37 <SEP> 2 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 95 <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 32 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 65 <SEP> 2 <SEP> breit <SEP> 2, <SEP> 27 <SEP> 2
<tb> 4, <SEP> 41 <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 22 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 13 <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 18 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 00 <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 12 <SEP> 2
<tb> 3, <SEP> 85 <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 03 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 72 <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 96 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 62 <SEP> 5 <SEP> 1,
<SEP> 92 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 41 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 86 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 36 <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 80 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 23 <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 77 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 73 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
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Fraktion B wird im Vakuum 16 h bei 800C getrocknet. Dieses Produkt ist weiss, sehr hygroskopisch und amorph und liefert ein Röntgenbeugungsbild, aus dem sich die folgenden d-Abstände und geschätzten relativen Intensitäten ergeben.
Tabelle 5 :
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<tb>
<tb> Röntgenbeugngsbilder <SEP> von <SEP> amorphem <SEP> 5-äthyl-5- <SEP> (1-methylbutyl)-2-thio- <SEP>
<tb> barbitursaurem <SEP> Natrium.
<tb> d-Abstände <SEP> in <SEP> <SEP> : <SEP> geschätzte <SEP> relative <SEP> Intensität <SEP> : <SEP>
<tb> 4, <SEP> 2 <SEP> 10, <SEP> lediglich <SEP> ein <SEP> breites <SEP>
<tb> Band, <SEP> das <SEP> sich <SEP> von <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP>
<tb> bis <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> Ä <SEP> erstreckt
<tb>
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barbitursäure wird in einen mit einem Ein- und Auslassrohr versehenen 25 ml-Weithalskolben gebracht, der auf einer mit einer Frequenz von 60 Perioden arbeitenden Schüttelmaschine angebracht ist. Dann wird ein Strom von Methyläthylketondampf bei einer konstanten Vibration und einer Fliessgeschwindigkeit von 40 ml/min so. lange durch die Probe geführt, bis die Probe vollkommen weiss erscheint.
Dies erfordert etwa 6 h. Der Festkörper wird dann abgetrennt und bei 650C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Röntgenstrahlinterferenzaufnahmen lassen erkennen, dass das Festprodukt in kristallisiertes Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure umgewandelt worden ist.
PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Umwandlung von. amorphen Alkalisalzen von 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure, S-Allyl-5- (l-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure und 5- (#2-Cyclohexenyl)-5-allyl-2-thio- barbitursäure in eine stabile, kristalline Form, dadurch gekennzeichnet, dass man das amorphe Alkalisalz mit einem niedrig siedenden, organischen, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Alkyläther, Alkylester, Alkylketon oder Mischungen derselben, in Berührung bringt.