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Verfahren zur Herstellung von fungicid wirksamen Präparaten
Es wurde gefunden, dass man durch Kombination von Salicylsäureestern mit fungicid wirksamen Oxyphenylpyrazolen, Salicylanilid oder Estern der p-Oxybenzoesäure eine beträchtliche Wirkungssteigerung gegen Pilze erzielen kann, welche auf einem synergistischen Effekt beruht. Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von fungicid wirksamen Präparaten besteht demgemäss darin, dass man Salicylsäureester mit Estern der p-Oxybenzoesäure, Salicylanilid oder fungicid wirksamen Oxyphenylpyrazolen vermischt und gegebenenfalls diese Mischungen einem geeigneten flüssigen oder festen Trägermedium einverleibt.
Nach Walter und Heilmeyer, Antibiotika Fibel, Georg Thieme Verlag, Stuttgart [1954], und Webster's New International Dictionary, G. C. Merriam Co., Springfield, Mass., 2nded. [1948], versteht man unter Synergismus das Zusammenwirken mehrerer Wirkstoffe, so dass der Effekt grösser ist als die Summe der Einzelwirkungen. Nach Marwyk, Zeitschrift für Hygiene, Bd. 144 [1958J, S. 477, der aus der Literatur zitiert, ist beim Synergismus "jede der kombinierten Dosen jeweils kleiner als ihre halbe minimale Hemmdosis".
Während Ester der Salicylsäure für sich allein nur eine schwache antimykotische Wirkung entfalten, führt ihre Kombination mit den obengenannten bekannten Fungiciden zu Mitteln, welche bereits in starker Verdünnung eine hohe Wirkungsintensität gegen eine Vielzahl von Pilzen, wie z. B. Trichophyton gypseum, Microsporon gypseum, Epidermophyton floccosum u. a., apfweisen.
Daneben besitzen die Wirkstoffkombinationen eine Reihe weiterer für die praktische Anwendung günstiger Eigenschaften, wie geringe Toxizität gegenüber Warmblütern.
Als Ester der Salicylsäure'im Sinne der Erfindung kommen in Frage die Salicylsäure-Ester niedermolekularer aliphatischer Alkohole und Glykole, wie sie durch Anlagerung von einem oder mehreren Molen Äthylenoxyd an Salicylsäure erhalten werden können, ferner die Salicylsäure-Ester von Phenolen.
Als fungicid wirksame Verbindungen aus der Gruppe der Oxyphenylpyrazole, deren Herstellung in der deutschen Patentschrift Nr. 856297 beschrieben worden ist, kommen z. B. in Betracht : 3- (2-0xy-
EMI1.1
die Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen (Alkylkettenlängen Cl - C4) Interesse.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Vergleichsversuchen erläutert :
Bei den in anschliessender Tabelle aufgeführten Kombinationen wird - nach Ermittlung der minimalen Hemmdosis für jede einzelne Substanz-durch Einsatz von weniger als 500/0 der minimalen Hemmdosis eines Salicylsäureesters und weniger als 500/0 der minimalen Hemmdosis der andern pilzwirksamen Komponente die totale Wachstumshemmung des Testkeimes Trychophyton gypseum erzielt.
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EMI2.1
<tb>
<tb>
Röhrchenverdünnungstest.
<tb>
(Beobachtungszeit <SEP> 21 <SEP> Tage)
<tb> Versuch <SEP> Testsubstanz <SEP> Nähr- <SEP> Totale <SEP> Wachstums- <SEP> %
<tb> Nr. <SEP> boden <SEP> hemmung <SEP> in <SEP> Sub- <SEP> der <SEP> minimalen
<tb> stanzverdünnung <SEP> Hemmdosis
<tb> von <SEP> 1 <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> Salicylsäuremethyl- <SEP> B <SEP> 3000 <SEP> 100
<tb> ester
<tb> 2 <SEP> 3- <SEP> (2-0xy-5-chlor- <SEP> B <SEP> 200000 <SEP> 100
<tb> - <SEP> phenyl) <SEP> -pyrazol <SEP>
<tb> 3 <SEP> Kombination <SEP> : <SEP>
<tb> Salicylsäuremethyl- <SEP> B <SEP> 10000 <SEP> 33,3
<tb> ester <SEP> +
<tb> 3- <SEP> (2-0xy-5-chlor- <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> 000 <SEP> 10,0
<tb> - <SEP> phenyl)-pyrazol <SEP>
<tb> 4 <SEP> Salicylsäureäthyl- <SEP> A <SEP> 4600 <SEP> 100
<tb> ester
<tb> 5 <SEP> Salicylanilid <SEP> A <SEP> 64000 <SEP> 100
<tb> 6 <SEP> Kombination <SEP> :
<SEP>
<tb> Salicylsäureäthyl- <SEP> A <SEP> 20480 <SEP> 22
<tb> ester <SEP> +
<tb> Salicylanilid <SEP> 256000 <SEP> 25
<tb> 7 <SEP> Salicylsäure-n-pro-B <SEP> 10000 <SEP> 100
<tb> pylester
<tb> 8 <SEP> p-Oxybenzoesäure <SEP> B <SEP> 2500 <SEP> 100
<tb> methylester
<tb> 9 <SEP> Kombination <SEP> : <SEP>
<tb> Salicylsäure-n-pro-B <SEP> 40000 <SEP> 25
<tb> pylester <SEP> +
<tb> p-Oxybenzoesäure- <SEP> 125 <SEP> 000 <SEP> 2
<tb> methylester
<tb> 10 <SEP> Salicylsäure-n-pro <SEP> A <SEP> 2400 <SEP> 100
<tb> pylester
<tb> 11 <SEP> p-Oxybenzoesäure- <SEP> A <SEP> 2000 <SEP> 100
<tb> methylester
<tb> 12 <SEP> Kombination <SEP> :
<SEP>
<tb> Salicylsäure-n-pro- <SEP> A <SEP> 20480 <SEP> 12
<tb> pylester <SEP> +
<tb> p-Oxybenzoesäure- <SEP> 256000 <SEP> 0,8
<tb> methylester
<tb>
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EMI3.1
<tb>
<tb> Versuch <SEP> Testsubstanz <SEP> Nähr- <SEP> Totale <SEP> Wachstums- <SEP> %
<tb> Nr. <SEP> boden <SEP> hemmung <SEP> in <SEP> Sub- <SEP> der <SEP> minimalen
<tb> stanzverdünnung <SEP> Hemmdosis
<tb> von
<tb> 13 <SEP> Salicylsäure-n-bu- <SEP> B <SEP> 1000 <SEP> 100
<tb> tylester
<tb> 14 <SEP> Salicylanilid <SEP> B <SEP> 50000 <SEP> 100
<tb> 15 <SEP> Kombination <SEP> : <SEP>
<tb> Salicylsäure-n-bu- <SEP> B <SEP> 2500 <SEP> 40
<tb> tylester <SEP> +
<tb> Salicylanilid <SEP> 1000000 <SEP> 5
<tb> 16 <SEP> Kombination <SEP> :
<SEP>
<tb> Salicylsäure-n-bu-B <SEP> 5000 <SEP> 20
<tb> tylester <SEP> +
<tb> Salicylanilid <SEP> 500000 <SEP> 10
<tb> 17 <SEP> Salicylsäure-n-bu- <SEP> A <SEP> 800 <SEP> 100
<tb> tylester
<tb> 18 <SEP> Salicylanilid <SEP> A <SEP> 64000 <SEP> 100
<tb> 19 <SEP> Kombination <SEP> : <SEP>
<tb> Salicylsäure-n-bu-A <SEP> 10240 <SEP> 8
<tb> tylester <SEP> +
<tb> Salicylanilid <SEP> 130000 <SEP> 49
<tb> 20 <SEP> Phenylsalicylat <SEP> B <SEP> 8000 <SEP> 100
<tb> 21 <SEP> 3- <SEP> (2-0xy-5-chlor- <SEP> B <SEP> 200000 <SEP> 100
<tb> -phenyl)-pyrazol
<tb> 22 <SEP> Kombination <SEP> : <SEP>
<tb> Phenylsalicylat <SEP> + <SEP> B <SEP> 20000 <SEP> 40
<tb> 3- <SEP> (2-0xy-5-chlor-
<tb> - <SEP> phenyl)-pyrazol <SEP> 1000 <SEP> 000 <SEP> 20
<tb> 23 <SEP> Kombination <SEP> :
<SEP>
<tb> Phenylsalicylat <SEP> + <SEP> B <SEP> 40000 <SEP> 20
<tb> 3- <SEP> (2-0xy-5-chlor- <SEP> 500000 <SEP> 40
<tb> - <SEP> phenyl) <SEP> -pyrazol <SEP>
<tb>
Anmerkung zur Tabelle : Nährboden A : Bacto-Sabouraud-Maltose-Agar (Difco.) Nährboden B : Standard I Nährboullon Merck 25,0 + Agar 25,0 + Glukose 10,0 + Glycerin 5,0 + Aqua dest. ad 1000, 0.
Aus den angeführten Versuchen geht hervor, dass die genannten fungicid wirksamen Substanzen durch Kombination mit Salicylsäureestern - auch bei Anwendung unterschiedlichen Nährbodenmaterials - ganz erheblich in ihrer Wirkung gesteigert werden können, so dass, synergistisch, bisher noch nicht beobachtete Wirkungsintensitäten erzielt werden.
Die neuen Wirkstoffkombinationen sind ferner unter praktischen Bedingungen durch bemerkenswert gleichbleibende Wirkungsintensität auch bei Gegenwart von Eiweiss, sowie durch grosse Diffusionsfähig-
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keit gekennzeichnet, während bekanntlich der überwiegende Teil fungicid wirksamer Substanzen durch 5go Eiweiss enthaltende Lösungen vollständig inaktiviert wird. Der gleichbleibend starke Synergismus der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Wirkstoffkombination lässt sich auch bei Gegenwart von Eiweiss durch die in nachstehender Tabelle aufgeführten Versuche nachweisen :
EMI4.1
<tb>
<tb> Röhrchenverdtinnungstest <SEP> mit <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> 5% <SEP> Rinderserum.
<tb>
(Beobachtungszeit <SEP> 21 <SEP> Tage)
<tb> Versuch <SEP> Testsubstanz <SEP> Nähr-Totale <SEP> Wachstums-% <SEP>
<tb> Nr. <SEP> boden <SEP> hemmung <SEP> in <SEP> Sub- <SEP> der <SEP> minimalen
<tb> stanzverdUnnung <SEP> Hemmdosis
<tb> von <SEP> 1 <SEP> : <SEP>
<tb> 24 <SEP> Salicylsäuremethylester <SEP> B <SEP> 3000 <SEP> 100
<tb> 25 <SEP> 3- <SEP> (2-0xy-5-chlor-phenyl)- <SEP> B <SEP> 200000 <SEP> 100
<tb> - <SEP> pyrazol <SEP>
<tb> 26 <SEP> Kombination <SEP> : <SEP>
<tb> Salicylsäuremethylester <SEP> + <SEP> B <SEP> 10000 <SEP> 33,3
<tb> 3- <SEP> (2-0xy-5-chlor-phenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> pyrazol <SEP> 2000000 <SEP> 10
<tb> 27 <SEP> Salicylsäure-n-propylester <SEP> B <SEP> 6000 <SEP> 100
<tb> 28 <SEP> p-Oxybenzoesäuremethylester <SEP> B <SEP> 2500 <SEP> 100
<tb> 29 <SEP> Kombination <SEP> :
<SEP>
<tb> Salicylsäure-n-propylester <SEP> + <SEP> B <SEP> 40000 <SEP> 15
<tb> p-Oxybenzoesäuremethylester <SEP> 125 <SEP> 000 <SEP> 2
<tb> 30 <SEP> Salicylsäure-n-butylester <SEP> B <SEP> 700 <SEP> 100
<tb> 31 <SEP> Salicylanilid <SEP> B <SEP> unter <SEP> 50000 <SEP> 100
<tb> 32 <SEP> Kombination <SEP> : <SEP>
<tb> Salicylsäure-n-butylester <SEP> + <SEP> B <SEP> 2500 <SEP> 28
<tb> Salicylanilid <SEP> 1000000 <SEP> unter <SEP> 5
<tb> 33 <SEP> Kombination <SEP> : <SEP>
<tb> Salicylsäure-n-butylester <SEP> + <SEP> B <SEP> 5000 <SEP> 14
<tb> Salicylanilid <SEP> 500000 <SEP> unter <SEP> 10
<tb> 34 <SEP> Phenylsalicylat <SEP> B <SEP> 8000 <SEP> 100
<tb> 35 <SEP> 3- <SEP> (2-0xy-5-chlor-phenyl)- <SEP> B <SEP> 200000 <SEP> 100
<tb> - <SEP> pyrazol <SEP>
<tb> 36 <SEP> Kombination <SEP> :
<SEP>
<tb> Phenylsalicylat <SEP> + <SEP> B <SEP> 20000 <SEP> 40
<tb> 3- <SEP> (2-Oxy-5-chlor-phenyl)- <SEP> 1000000 <SEP> 20
<tb> - <SEP> pyrazol <SEP>
<tb>
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten synergistischen Wirkstoffkombinationen können fUr sich allein oder in Verbindung mit weiteren pilzwirksamen Stoffen in Pulver-oder gelöster Form als Fungicide Verwendung finden. Als besonders wirksam hat sich die Anwendung von 3-(2-Oxy- -5-chlor-phenyl)-pyrazol in der Kombination mit Salicylsäureestern erwiesen.
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Die erfindungsgemäss hergestellten, fungicid wirksamen Präparate sind auch als Desinfektionsmittel für Gegenstände aller Art geeignet, so z. B. für Badeanstalten, Duscheinrichtungen, Bergwerke, ferner zur Reinigung von Holzrosten, als Seifenzusatz für die Desinfektion von Gebrauchsgegenständen, wie Wäsche, Geschirr, Gummischuhzeug, Krankenhauseinrichtungen sowie auch zur Bekämpfung pathogener Keime in Räumen. Für den letztgenannten Zweck kann die erfindungsgemäss hergestellte Kombination beispielsweise Fussbodenpflegemitteln, wie Bohnerwachs, zugesetzt werden.
Die Bedeutung der Erfindung ist also allgemein in der Verhinderung von Pilzbefall und Pilzwachstum zu sehen.
Hinsichtlich der Eignung der erfindungsgemäss hergestellten Präparate in der Schädlingsbekämpfung wird darauf hingewiesen, dass sie ausser gegen die genannten Pilzstämme gegenüber pflanzenpathogenen Pilzarten, wie z. B. Claviceps purpurea, Gnomonia erythrostoma, Sphaceloma ampelinum, Coniothyrium diplodiella, Phytium de Baryanum, Cenangium abietis, Cephalosparium acremonium, Hemispora stellata, Penicillium spinolosum, Penicillium notatum, hervorragend wirksam sind. Die Wirksamkeit gegen- über den letztgenannten Stämmen unterstreicht die Verwendbarkeit des fungiciden Mittels gegenüber Pilzerkrankungen des Getreides, des Weinstocks, des Kirschbaumes, der Kiefer usw.
Die Eignung als Konservierungsmittel ergibt sich dementsprechend aus der Wirksamkeit gegen Schimmelbefall zum Schutze von Weinfässern, Weinkellern, Nahrungsmittelvorräten und Textilien.
Die Kombination Salicylsäureester + Oxyphenylpyrazol bzw. Chloroxyphenylpyrazol eignet sich vorzugsweise für die Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut bei Mensch und Tier. Die synergistische Wirkung der Komponenten ist bei einer Vielzahl von Pilzen nachweisbar, vor allem bei pathogenen Hautpilzen, beispielsweise Trichophyton Schönleinii, Trichophyton epilans, Trichophyton gypseum u. a., ferner Mikrosporonarten, wie Mikrosporon gypseum und Mikrosporon distortum, ausserdem Epidermophytonarten, wie Epidermophyton floccosum und Epidermophyton interdigitale. Auch bei Turolopsisarten, wie Turolopsis candida, bei Blastomycesarten, wie Blastomyces dermatides und Blastomyces brasiliensis, sowie bei Sporotrichumarten, wie beispielsweise Sporotrichum Schenkii, ferner bei Aspergillusarten, wie Aspergillus fumigatus und Aspergillus niger, lässt sich die Wirkungspotenziemng nachweisen.
Infolge des sehr breiten Wirkungsspektrums der Kombinationen können die verschiedensten Pilzkrankheiten der Haut behandelt werden, z. B. Dermatomykosen, wie Epidermophytie, Favus, Mikrosporie, Pityriasis, Erythrasma, Trichophytie und auch Blastomykosen der Haut, wie die nordamerikanische und südamerikanische Blastomykose, ausserdem verschiedene Formen der Moniliasis und der Sporotrichose.
Da Salicylsäureester relativ gut in die Haut eindringen und gleichzeitig als Lösungsmittel für die genannten Verbindungen, wie Oxyphenylpyrazol und Chloroxyphenylpyrazol, geeignet sind, ist die Kombination vorteilhaft zur Behandlung aller Hautpilzerkrankungen, bei denen gutes Eindringungsvermögen in die Haut besonders wesentlich ist.
Beispiele :
EMI5.1
<tb>
<tb> Lösung <SEP> : <SEP>
<tb> 3- <SEP> (2'-Oxy-5-chlor-phenyl)-pyrazol <SEP> 3, <SEP> 00/0
<tb> 4- <SEP> (N-Phenyl-N <SEP> -benzyl) <SEP> -amino-1-methyl- <SEP>
<tb> piperidin-lactat <SEP> 1, <SEP> 0%
<tb> Methylsalicylat <SEP> 0, <SEP> 010/0
<tb> TWEEN <SEP> 40
<tb> (Polyoxyäthylen-sorbitenmonopalmitat) <SEP> io, <SEP> olo <SEP>
<tb> Isopropanol <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> 0 <SEP>
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 00/0
<tb> Salbe <SEP> :
<SEP>
<tb> 3- <SEP> (2' <SEP> -Oxy-5-chlorphenyl) <SEP> -pyrazol <SEP> 3, <SEP> 00/0
<tb> 4- <SEP> (N-Phenyl-N-benzyl) <SEP> - <SEP> amino <SEP> -1 <SEP> -methyl- <SEP>
<tb> piperidin <SEP> -lactat <SEP> 1, <SEP> 00/0 <SEP>
<tb> Methylsalicylat <SEP> 0, <SEP> 050/0
<tb> Anthrasol <SEP> 2, <SEP> 00/0
<tb> TWEEN <SEP> 80
<tb> (Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleat) <SEP> 15, <SEP> 00/0
<tb> Äthylalkohol <SEP> 10, <SEP> 00/0
<tb> Weisses <SEP> Wachs <SEP> 5, <SEP> 0%
<tb> Gehärtetes <SEP> Erdnussöl <SEP> 31, <SEP> 0% <SEP>
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> Olo
<tb>
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EMI6.1
<tb>
<tb> Puder <SEP> :
<SEP>
<tb> 3- <SEP> (2'-Oxy-phenyl)-pyrazol <SEP> 3, <SEP> 0% <SEP>
<tb> Methylsalicylat <SEP> 0, <SEP> 1%
<tb> Kieselsäure <SEP> (Aerosil) <SEP> 7, <SEP> 5%
<tb> Lanette <SEP> N <SEP> (Na-Äthylsulfat <SEP> 10%, <SEP> Äthylstearylalkohol <SEP> 90%) <SEP> l, <SEP> 0% <SEP>
<tb> Cetiol <SEP> V <SEP> (natürlicher <SEP> Ölkörper <SEP> tierischer
<tb> Herkunft, <SEP> Ölsäureester <SEP> flüssiger <SEP> Fettalkohole) <SEP> 0, <SEP> 50/0 <SEP>
<tb> Talk <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0%
<tb>
Den beiden ersten Darreichungsformen wird 4-(N-Phenyl-N-benzyl)-amino-1-methylpiperidin-lactat als juckreizstillendes Mittel zugesetzt.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von fungicid wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Salicylsäureester mit Estern der p-Oxybenzoesäure, Salicylanilid oder fungicid wirksamen Oxyphenylpyrazolen vermischt und gegebenenfalls diese Mischungen einem geeigneten flüssigen oder festen Trägermedium einverleibt.