AT216146B

AT216146B - Verfahren zur Herstellung geformter Arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: AT216146B
Application number: AT401256A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1955-07-08
Filing date: 1956-07-05
Publication date: 1961-07-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung geformter Arzneimittelzubereitungen 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Grundlagen-TypenVerfahrensgemäss giesst man   dix lösung   oder Suspension der lyophilen Trägersubstanz, des Wirkstoffes und eventueller   Full- un   anderer Hilfsstoffe wie Netzmittel und Konservierungsmittel, in eine Form, z. B.   Zäpfchen-,   Stäbchen-, Mandel- und Kugelform, und kühlt auf eine solche Temperatur ab, dass die Lösung fest wird, worauf die Form entfernt werden kann. Das gefrorene und geformte Präparat wird im Vakuum, insbesondere im Hochvakuum, bei Temperaturen unter dem Gefrierpunkt der Lösung wenigstens soweit getrocknet, dass die gebildete Form auch bei gewöhnlicher Temperatur bestehen bleibt. Man kann dann auf höhere Temperatur erwärmen und den eventuell noch vorhandenen Anteil an   Lösungs-bzw.   Suspensionsmittel entfernen. 



   Man erhält so   geformte Arzneimittelträger,   deren Inhaltsstoffe in   Lösungs-oder   Suspensions-analoger Verteilung vorhanden sind,   d. h.   in solcher räumlicher Konzentration und Verteilung, wie sie derjenigen der genannten Stoffe in Lösung oder Suspension entspricht. Die Wirkstoffe sind somit in einem feinsten   Gerüstkörper   verteilt, wodurch eine sehr günstige Benetzung im Rectal- oder Vaginalsekret und ausgezeichnete Resorption gewährleistet ist. 



   Die Wärmeresistenz der so erhaltenen Arzneimittelträger ist   z. B.   gegenüber den bisherigen Suppositorien bedeutend besser, so dass sie auch unter tropischen Verhältnissen verwendet werden können. Alterungserscheinungen sind praktisch keine zu beobachten, weshalb gute Lagerungsfähigkeit und Haltbarkeit gewährleistet sind. 



   Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens liegt darin, dass es gestattet, Arzneimittelträger für rectale und vaginale Applikation herzustellen, in denen nun auch niedrig schmelzende, kristalline Wirkstoffe in feinst verteilter und deshalb leicht resorbierbarer Form enthalten sein können. 



  Wie weiter oben dargelegt, war dies bei den entsprechenden Suppositorien bisheriger Herstellungsart nicht möglich. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 :
44 g Gelatine werden in
1800 g destilliertem Wasser durch Quellen gelöst. Die Lösung wird mit
198 g Polyäthylenoxyd, Mol-Gewicht 6000, und
66 g kolloidaler Kieselsäure versetzt. Zu dieser Lösung gibt man
10 g Phenylcyclohexyloxyessigsäure-diäthylaminoäthylester-brommethylat und löst ohne Erwärmen bei zirka   25oC. Hierauf   ergänzt man mit Wasser auf insgesamt 2200 g und füllt die homogene
Lösung in Giessformen zu 2,2 g Fassungsvermögen bei   250C   ein.

   Die Formen werden hierauf auf -200C gekühlt, nach 40 Minuten wird die festgefrorene Suppositorienmasse aus den For- men genommen und in der vorgekühlte Gefriertrocknungsapparatur in einem Hochvakuum von   10-2   bis   10-3   Torr bei einer Anfangstemperatur   von -200C,   die dann langsam gesteigert wird, der Gefriertrocknung unterworfen.

   Die vollständig getrockneten Formen werden nach einer Trocknungszeit von zirka 20 Stunden bei einer Endtemperatur von   350C   der Apparatur entnommen, so dass in einem Suppositorium enthalten sind :   Phenylcyclohexyloxyessigsäure-   
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> diäthylaminoäthylester-brommethylat <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Polyäthylenoxyd <SEP> 6000 <SEP> 198 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 44 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> 66 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Total <SEP> 318 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI2.2 
 einer homogenen Suspension angerieben. Am Schluss werden 55 g Polyäthylenoxyd 6000 in der Suspension gelöst und mit destilliertem Wasser auf insgesamt
2200 g aufgefüllt.

   Die homogene Suspension wird in vorgekühlte Suppositorienformen einge- füllt, bei -200C eingefroren und, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet, so dass nach der Gefriertrocknung ein Suppositorium folgende Zusammensetzung aufweist : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> a <SEP> -Phenyl-a <SEP> -äthyl- <SEP> glutarsäureimid <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> Polyäthylenoxyd <SEP> 6000 <SEP> 55 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylensorb <SEP> itan- <SEP> 
<tb> monostearat <SEP> 11 <SEP> mg
<tb> Total <SEP> 1086 <SEP> mg
<tb> 
 Beispiel 3 :
28 g Gelatine werden in 1200 g Wasser durch Quellen gelöst. 



   150 g   5-Chlor-7-jod-8-oxy-chinolinund  
350 g des Kondensationsproduktes aus   2-Sulfanilariitdothiazol   und Formaldehyd werden mit einem 
 EMI3.2 
 restlichen Teil der Gelatine-Lösung, mit 100 g Milchzucker,
12 g Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und
60 g Polyäthylenoxyd (Mol-Gew. 20000} versetzt. Anschliessend wird mit Wasser auf 2000 g aufge- füllt. Das homogene Gemisch wird bei zirka   30 C   in entsprechende Vaginalformen gegossen, welche sofort bei -200C eingefroren werden. Die gefrorene Ovules-Masse wird der Giessform entnommen und, wie unter Beispiel 1 angeführt, der Gefriertrocknung unterworfen.

   Es resul- 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> :5-Chlor-7 <SEP> -jod-8-oxy-chinolin <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Kondensationsprodukt <SEP> aus <SEP> 2-Sulfanilamidothiazol <SEP> und <SEP> Formaldehyd <SEP> 350 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 28 <SEP> mg
<tb> Polyoxyäthylensorb <SEP> itan- <SEP> 
<tb> monolaurat <SEP> 12 <SEP> mg
<tb> Polyäthylenoxyd <SEP> 20000 <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Total <SEP> 700 <SEP> mg
<tb> 
 Beispiel   4 :  
100 glukose
100 g Milchzucker
20   g Borsäure   und
5 g   ss-Phenyläthyl-dimethyl-dodecyl-ammoniumbromid   werden in
925 g destilliertem Wasser gelöst. 



   In dieser Lösung werden durch Homogenisation
500 g eines Kondensationsproduktes aus 2-Sulfanilamidothiazol und Formaldehyd sowie
250 g 5-Chlor-7-jod-8-oxychinolingleichmässig suspendiert. Das homogene. Gemisch wird bei Zim- mertemperatur inentsprechende vorgekühlte Vaginalformen gegossen, welche sofort   bei-25 C   eingefroren werden. Die gefrorene Ovules-Masse wird in der Giessform analog Beispiel 1 der
Gefriertrocknung unterworfen.

   Es resultieren daraus nach Entfernung der Form Ovule folgender
Zusammensetzung : 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> Glucose <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Borsäure <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 
<tb> ss-Phenyläthyl-dimethyl-dodecyl-ammoniumbromid <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 2-Sulfanilamidothiazol <SEP> und <SEP> Formaldehyd <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> 5-Chlor-7-jod-8-oxychinolin <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Total <SEP> 975 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
44 g Gelatine werden in 1700 g destilliertem Wasser durch Quellen gelöst. Die Lösung wird mit
198 g Polyäthylenoxyd, Mol-Gewicht 6000,
66 g kolloidaler Kieselsäure und 
 EMI4.2 
 bei   zirka 250C. Hierauf   ergänzt man mit Wasser auf insgesamt 2200 g und füllt die homogene Lösung in vorgekühlte Giessformen zu 2,2 g Fassungsvermögen, bei Zimmertemperatur ein. 



  Die Formen werden hierauf   auf -350C gekühlt,   nach 40 Minuten wird die festgefrorene Suppositorienmasse aus den Formen genommen und in der vorgekühlten Gefriertrocknungsapparatur in einem Hochvakuum von 10-2 bis 10-3 Torr bei einer Anfangstemperatur von -200C, die dann langsam gesteigert wird, der Gefriertrocknung unterworfen. Die vollständig getrocknetenFormen werden nach einer TrocKnungszeit von zirka 20 Stunden bei einer Endtemperatur von 350C der Apparatur entnommen, so dass in einem Suppositorium enthalten sind : 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Phenylcyclohexyloxyessigsäurediäthylaminoäthylester-brommethylat <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Polyäthylenoxyd <SEP> 6000 <SEP> 198 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 44 <SEP> mg
<tb> Kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> 66 <SEP> mg
<tb> Total <SEP> 318 <SEP> mg
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung geformter Arzneimittelzubereitungen zur rectalen und vaginalen Verabreichung nach dem Giessverfahren, wobei Lösungen oder Dispersionen von festen, im Rectal- oder Vaginalsekret völlig benetzbaren, ungiftigen und auf die Organe und Gewebe keine Reizwirkung ausübenden Tra- gersubstanzen und der Wirkstoffe in Giessformen auf Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes gebracht werden, worauf man die so erhaltenen, gefrorenen Formkörper der Gefriertrocknung unterwirft, wobei so weit getrocknet wird, dass deren Form auch bei gewöhnlicher Temperatur bestehen bleibt, dadurch gekennzeichnet, dass als feste Trägersubstanzen niedrigmolekulare Kohlehydrate, wie Laktose oder Glukose oder kolloidale Kieselsäure sowie Gemische dieser Substanzen gemeinsam mit andern üblichen Trägerbzw. Füllstoffen verwendet werden.