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Verfahren zur Herstellung haltbarer wasserhaltiger Lösungen von reinen herzwirksamen Glykosiden
Es wurde gefunden, dass man haltbare wasserhaltige Lösungen von reinen herzaktiven Glykosiden herstellen kann, indem man diese Lösungen auf die für ihre Haltbarkeit optimale Wasserstoffionenkonzentration einstellt.
Früher wurde angenommen, dass die reinen herzaktiven Glykoside-im folgenden Herzglykoside genannt - in neutralen wässerigen Lösungen keine Veränderungen ihrer Struktur erleiden und somit ihre Wirkung nicht verlieren. Mit der in der letzten Zeit verfeinerten Technik konnte aber nachgewiesen werden, dass diese Annahme nicht richtig ist, sondern dass Spaltungen infolge von Hydrolyse eintreten.
Es wurde festgestellt, dass die Geschwindigkeit, mit der sich diese Vorgänge vollziehen, von der Wasserstoffionenkonzentration abhängt ; insbesondere hat sich gezeigt, dass es einen PH-Bereich gibt, innerhalb dessen die hydrolytischen Spaltungen (Abspaltungen des Zuckerrestes, einer eventuell vorhandenen Acetylgruppe, sowie Öffnung des Lactonrings) sich mit minimaler Geschwindigkeit abspielen. Dieser Bereich kann je nach Glykosid verschieden sein. Überraschend ist, dass dieser Bereich nicht dem Neutralpunkt entspricht, sondern auf der schwach sauren Seite liegt. Es kommen PH-Werte von 5, 5 bis 6, 5 in Frage.
Es wurde nun gefunden, dass es gelingt, haltbare therapeutisch-zu verwendende wasserhaltige Lösungen reiner Herzglykoside herzustellen, indem man die Wasserstoffionenkonzentration dieser Lösungen durch Zusatz geeigneter Puffergemische auf diesen pub-Bereich einstellt, bei dem die erwähnten chemischen Veränderungen der therapeutisch aktiven Substanzen mit minimaler Geschwindigkeit verlaufen. Es hat sich gezeigt, dass unter diesen Bedingungen die Haltbarkeit wasserhaltiger Lösungen von reinen Herzglykosiden wesentlich verlängert werden kann, und dass solche Lösungen durch Einwirkung erhöhter Temperatur sogar sterilisiert werden können. Damit ist ein wesentlicher technischer Fortschritt erreicht.
Es ist zwar bekannt (Schweizer Patentschrift Nr. 297616), dass herzglykosidhaltige Extrakte, d. h. Lösungen, welche neben den Wirkstoffen manchmal recht grosse Mengen oft nicht indifferenter Begleitstoffe enthalten, durch Einstellung auf ein optimales PH stabilisiert werden können. Dies ist aber doch wohl so zu erklären, dass die schädliche Einwirkung von Begleitstoffen zurückgedämmt wird und so eine Verbesserung erzielt wird. Dies geht schon daraus hervor, dass der in der Schweizer Patentschrift Nr, 297616 erwähnte optimale PH-Bereich von Extrakten ein anderer ist, als von reinen Herzglykosiden.
Das neue Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man eine Lösung von Lanatosid C durch Zusatz einer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung auf ein PH von 5, 8 einstellt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Lösungen reiner Herzglykoside sollen in der Herztherapie verwendet werden.
Beispiel l : Lanatosid-C-Tropflösung. DieLösung von 1000 mgLanatosid C in 350 g 96%igemA1-
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0sid C in 80 g 96%igemAlkoM und 150 g Glycerin wird mit 1/30-molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung vom PH 6, 0 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Das PH dieser Lösung beträgt 6, 2.
Beispiel 3 : Acetyl-digitoxin-Ampullenlösung. Die Lösung von 100 mg Acetyl-digitoxin in 450 cm3 96%igem Alkohol und 100 g Glycerin wird mit 1/15-molarer Natriumacetat-Essigsäure-Puffer-
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lösung vom PH 4, 7 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Das pu dieser Lösung beträgt 5, 5.
Beispiel 4 : Acetyl-digitoxin-Tropflösung. Die Lösung von 500 mg Acetyl-digitoxin in 550 g 96'odgem Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit 1/5-molarer Natriumacetat-Essigsäure-Pufferlösung vom PH 4, 2 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Das PH dieser Tropflösung beträgt 5,5.
B eisp iel 5 : Digilanid-Ampullenlösung. Die Lösung von 200 mg Digilanid in 300 g 96%igem Alkohol und 150 g Glyzerin wird mit 1/15-molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung vom
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2Beispiel 6: Digilanid-Tropflösung. Die Lösung von 500 mg Digilanid in 300 g 96% igem Alkohol und 80 g Glyzerin wird mit 1/10-molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung vom PH 5, 2 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Das PH dieser Tropflösung beträgt 5, 8.
Beispiel 7: k-Strophanthosid-Ampullenlösung. Die Lösung von 500 mg k-Strophanthosid in 50 g zeigern Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit 1/30-molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlö- sung vom pH 6, 0 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Das PH dieser Lösung beträgt 6, 2.
Beispiel 8: Scillaren-Ampullenlösung. Die Lösung von 500 mg Scillaren in 60 g 96%igem Alko- hol und 150 g Glyzerin wird mit 1/14-molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung vom pH 5,8 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Das PH dieser Lösung beträgt 6, 0.
B eisp iel 9 : Scillaren-Tropflösung. Die Lösung von 800 mg Scillaren in 100 g 96'% a. gem.'Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit 1/14-molarer Dinatriumphosphat-Zitronensäure-Pufferlösung vom PH 5, 8 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Das PH dieser Tropflösung beträgt 6, CI.
Beispiel 10 : Digitoxin-Ampullenlösung. Die Lösung von 100 mg Digitoxin in 450 cm3 96% igem Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit 1/15-molarer Natriumacetat-Essigsäure-Pufferlösung vom PH 5, 5 auf 1000 am3 aufgefüllt. Das PH dieser Lösung beträgt 6, 2.
Beispiel 11 : Digitoxin-Tropflösung. Die Lösung von 1000 mg Digitoxin in 550 g 96%igem Alkohol und 100 g Glyzerin wird mit 1/5-molarer Natriumacetat-Essigsäure-Pufferlösung vom PH 5, 2 auf 1000 cm3 aufgefüllt. Das PH dieser Tropflösung beträgt 6, 2.