AT12928U1 - Formulierungen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft feste Formulierungen zur oralen Verabreichung die Polyethylenglycol, Mannit, Magnesiumstearat und Aromastoffe enthalten, und die Verwendung der Formulierungen zur Behandlung oder Verhinderung von gastrointestinalen Störungen oder Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Gesundheit bei einem Individuum.

Description

österreichisches Patentamt AT12 928U1 2013-02-15

Beschreibung

FORMULIERUNGEN

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft feste Formulierungen, insbesondere kaubare oder lutschbare feste Formulierungen (zum Beispiel Tabletten), die Polyethylenglycol und Mannit enthalten.

[0002] Polyethylenglycol (PEG) besitzt in niedrigen Dosen nachweislich eine positive Wirkung auf gesunde Individuen. Zum Beispiel zeigten Hudziak et al. (Hudziak, H. et al., Gastroenterol. Clin. Biol., 1996, 20, 418-423), dass gesunde Individuen, die 20 g PEG 4000 pro Tag (ohne begleitende Elektrolyte) einnahmen, eine deutlich höhere Stuhlfrequenz besaßen. Auch die durchschnittliche Stuhlmasse war nachweislich höher. In einer ähnlichen Studie zeigten Flourie et al. (Flourie, B er al., Gastroenterol. Clin. Biol., 1994, 18, A108), dass die Stuhlmasse und die Stuhlfrequenz bei gesunden Individuen, die niedrige PEG-Dosen mit Elektrolyten (Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumchlorid) einnahmen, deutlich höher waren. Bernier und Donazzolo (Bernier, J-J. und Donazzolo, Y., Gastroenterol. Clin. Biol., 1997, 21, 7-11) berichteten, dass geringe Dosen von PEG 3350 in Gegenwart von Elektrolyten (5,9 g PEG pro Tag mit 146 mg Natriumchlorid, 568 mg Natriumsulfat, 75 mg Kaliumchlorid und 168 mg Natriumhydrogencarbonat) bei gesunden Individuen zur Stuhlaufweichung führten.

[0003] In der großen Mehrheit der veröffentlichten Arbeiten über PEG-basierte Produkte zur oralen Einnahme wird das PEG als eine Lösung/Suspension in Wasser eingenommen. Die Einnahme von Zusammensetzungen als Lösungen oder Suspensionen ist in vielen Fällen weniger komfortabel als die Einnahme einer festen Zusammensetzung, da im Falle von Lösungen und Suspensionen die Individuen eine größere Menge der Zusammensetzung mit sich tragen müssen oder aber das Individuum ein Gefäß und eine Flüssigkeitsquelle verwenden muss. Insbesondere bei Zusammensetzungen, die mehrere Male pro Tag und/oder zu einem vom Individuum gewählten Zeitpunkt eingenommen werden müssen, bieten feste Zusammensetzungen einem Individuum viele Vorteile.

[0004] Feste PEG-Produkte zur Einnahme in fester Form wurden in einigen Patentschriften beschrieben. Zum Beispiel wird in der W02005/102364 eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die PEG und Elektrolyte enthält, zur Behandlung von Obstipation, Koteinklemmung, Stuhlverhalt, Darmgas und -krampf oder Flatulenz oder zur Kolonreinigung beschrieben, wobei das PEG 80 bis 99,5 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht. Die W02006/122104 beschreibt mögliche Bereiche für die Bestandteile einer festen Kolonspülzusammensetzung, welche PEG und verschiedene andere Bestandteile enthält.

[0005] Bis heute sind keine auf PEG basierenden Produkte zur Einnahme in fester Form auf den Markt gekommen. Mehrere Gründe können die Ursache dafür sein. Die Flerstellung von festen Dosisformen, die eine gute strukturelle Integrität besitzen (d.h. eine ausreichende Härte besitzen, um zusammenzuhalten) und dennoch bequem von einem Individuum gelutscht werden können (d.h. nicht eine so hohe Härte besitzen, dass sie die einfache Einnahme der Dosis durch das Individuum beeinträchtigt), ist nicht einfach. Die Zugabe von Hilfsstoffen zu festen Dosisformen als unterstützende Maßnahme zum Erreichen von zufriedenstellenden Gesamteigenschaften ist bekannt. Damit eine gute Compliance beibehalten wird, darf die Einnahme der Dosisform dem Individuum keine Unannehmlichkeiten oder Unbequemlichkeiten bereiten. Demgemäß sollte jede Tablette eine Größe besitzen, die ohne Unannehmlichkeiten gekaut, gelutscht oder geschluckt werden kann, und es sollten nicht mehr als drei Tabletten pro Tag eingenommen werden müssen. Daher ist, wenn ein Wirkstoff in Mengen von über 500 mg pro Tag einzunehmen ist, zum Beispiel mehr als 1 g oder mehr als 2 g pro Tag (wie es bei PEG der Fall ist), die Gesamtmenge an Hilfsstoffen, die eingebaut werden kann, durch die Gesamtgröße der Tablette und die Anzahl an Tabletten, die nötig sein wird, um die Gesamtmenge aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen unterzubringen, begrenzt. Darüber hinaus muss eine feste Dosierungsform gute Herstellungseigenschaften (minimales Deckeln oder schichtweises Aufbrechen von 1 /5 österreichisches Patentamt AT12 928U1 2013-02-15

Tabletten oder Haftung an der Tablettenherstellungsmaschine) besitzen, und die Hilfsstoffe dürfen der Formulierung weder einen unangenehmen Geschmack, noch ein unangenehmes Mundgefühl verleihen. Die Formulierung einer festen PEG-Dosisform, die gute Herstellungseigenschaften und eine gute Compliance seitens des Individuums besitzt, ist daher schwierig.

[0006] Die vorliegende Erfindung stellt eine feste Formulierung zur oralen Verabreichung als Feststoff zur Verfügung, umfassend: [0007] (a) etwa 82 bis 84 Gew.-% (zum Beispiel 2273,7 mg) Polyethylenglycol (PEG) mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 3000 bis 4000 Da, [0008] (b) etwa 14 bis 17 Gew.-% (zum Beispiel 420,75 mg) Mannit, [0009] (c) etwa 0,5 Gew.-% (zum Beispiel 13,75 mg) Magnesiumstearat und [0010] (d) Aromastoff.

[0011] Die Bezeichnung "Gew.-%" einer Komponente ist hier als der Gewichtsanteil der Komponente in Prozent bezogen auf das Gesamtgewicht der festen Formulierung zu verstehen.

[0012] Vorzugsweise ist die feste Formulierung kaubar und/oder lutschbar. Sie kann eine feste Tablette sein, zum Beispiel eine kaubare und/oder lutschbare Tablette.

[0013] Überraschendenweise wurde festgestellt, dass eine feste Formulierung der Erfindung angenehm zu kauen oder zu lutschen ist, einen guten Geschmack, strukturelle Integrität und geeignete Herstellungseigenschaften besitzt. Mit kaubar oder lutschbar ist hier gemeint, dass die Formulierung zur oralen Verabreichung vorgesehen ist und nicht als Ganzes geschluckt, sondern im Mund gekaut oder gelutscht werden soll, so dass die erste Phase des Verdauungsprozesses in der Mundhöhle beginnt. Eine Pulverformulierung wird hier als ungeeignet zur Verabreichung als Feststoff angesehen. Eine Formulierung der Erfindung schäumt beim Kontakt mit Wasser vorzugsweise nicht auf.

[0014] Die Formulierungen der Erfindung sind vorzugsweise im Wesentlichen frei von Elektrolyten. Zum Beispiel sind sie vorzugsweise im Wesentlichen frei von Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumhydrogencarbonat. Sie sind vorzugsweise im Wesentlichen frei von Sulfaten oder Phosphaten, zum Beispiel sind sie vorzugsweise frei von Natriumsulfat. Die Formulierungen der Erfindung sind vorzugsweise im Wesentlichen frei von Carbonaten oder Hydrogencarbonaten. In vielen Fällen können Aromastoffe, Gleitmittel und Süßstoffe geringe Mengen an Elektrolyte enthalten. Solche Mengen werden hier als nicht "wesentlich" betrachtet. Die Formulierungen der Erfindung sind vorzugsweise im Wesentlichen frei von Alginaten.

[0015] Von den vorliegenden Erfindern wurde festgestellt, dass eine feste Formulierung gemäß der Erfindung wohlschmeckender ist als eine feste Formulierung, die PEG ohne Mannit enthält, selbst wenn Aromastoffe zugegeben werden. Insbesondere wurde festgestellt, dass eine Tablette der Erfindung wenig Gleitmittel benötigt oder während der Tablettenherstellung wenig Schmierung benötigt. Eine hohe Konzentration an Gleitmittel in einer Tablette führt in der Regel dazu, dass die Tablette einen inakzeptablen Geschmack besitzt.

[0016] Das Polyethylenglycol (PEG) zur Verwendung in festen Formulierungen der Erfindung hat ein mittleres Molekulargewicht (zum Beispiel ein massegemitteltes Molekulargewicht) in Dalton innerhalb des Bereichs von 3000 bis 4000. Das PEG kann zum Beispiel PEG 3350, PEG 4000 sein oder umfassen, wie es in nationalen Arzneibüchern erläutert ist. Weitere Beispiel für geeignete PEGs, die in einigen nationalen Arzneibüchern genannt sind, sind Macrogole, zum Beispiel Macrogol 4000. Gegebenenfalls kann das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendete PEG zwei oder mehrere verschiedene PEG-Komponenten enthalten. PEG mit den relevanten Molekulargewichten in einer zur Verwendung bei Menschen geeigneten Form ist im Handel erhältlich.

[0017] Typischerweise werden feste Formulierungen aus trockenen Bestandteilen durch Trockengranulierung, gefolgt von Ausstanzen mit einer Stempel-Matrize-Apparatur, hergestellt. In einer Stempel-Matrize-Maschine werden die trockenen Bestandteile zusammengepresst. Über- 2/5 österreichisches Patentamt AT12 928U1 2013-02-15 raschenderweise wurde festgestellt, dass eine feste Formulierung der Erfindung eine gute strukturelle Integrität besitzt und bequem herzustellen ist. Feste Formulierungen der Erfindung sind nicht anfällig für Deckeln oder schichtweises Aufbrechen während der Produktion mittels Stempel-Matrizen-Werkzeug. Feste Formulierungen, die während des Matrizenpressens deckein oder in Schichten aufbrechen, eignen sich nicht zur Verwendung und werden zu Abfall. Die vorliegenden Erfinder fanden, dass eine feste Formulierung der Erfindung gute Tablettenpresseigenschaften besitzt. Mannit ist von mehreren Anbietern im Handel erhältlich, unter anderem von Merck, SPI Polyols Inc und Roquette.

[0018] Überraschendenweise wurde auch festgestellt, dass eine feste Formulierung der Erfindung nicht dazu neigt, an die Stempel-Matrizen-Apparatur zu haften.

[0019] Eine feste Formulierung der Erfindung kann jede beliebige geeignete Größe besitzen. Eine Tablette sollte ausreichend groß sein, um die erwünschte Menge an PEG dem Individuum zur Verfügung zu stellen, sie sollte jedoch nicht so groß sein, dass sie sich unangenehm im Mund anfühlt, schwierig zu kauen oder zu lutschen oder schwer zu verpacken ist. Bei einer Ausführungsform besitzt eine Tablette der Erfindung ein Gewicht von 2,75 g.

[0020] Zum Beispiel enthält eine feste Formulierung der Erfindung: [0021] (a) 82,7 Gew.-% (zum Beispiel 2273,7 mg) Polyethylenglycol (PEG) mit einem mittleren

Molekulargewicht im Bereich von 3000 bis 4000 Da, [0022] (b) 15,3 Gew.-% (zum Beispiel 420,75 mg) Mannit, [0023] (c) 0,5 Gew.-% (zum Beispiel 13,75 mg) Magnesiumstearat und [0024] (d) 1,5 Gew.-% (zum Beispiel 41,8 mg) Aromastoff.

[0025] Zum Beispiel enthält eine feste Formulierung der Erfindung [0026] (a) 82,9 Gew.-% (zum Beispiel 2284 mg) Polyethylenglycol (PEG) mit einem mittleren

Molekulargewicht im Bereich von 3000 bis 4000 Da, [0027] (b) 16,2 Gew.-% (zum Beispiel 446 mg) Mannit, [0028] (c) 0,5 Gew.-% (zum Beispiel 13,75 mg) Magnesiumstearat und [0029] (d) 0,4 Gew.-% (zum Beispiel 11 mg) Aromastoff.

[0030] Die festen Formulierungen der Erfindung können für sich alleine wie dargeboten von einem Individuum eingenommen und gekaut oder gelutscht werden. Es ist nicht notwendig, dass das Individuum Wasser oder ein anderes Getränk zusammen mit der festen Formulierung einnimmt. Manche Individuen können den Wunsch verspüren, Wasser oder eine andere Flüssigkeit zusammen mit oder kurz nach der Einnahme einer festen Formulierung der Erfindung zu trinken, um die Einnahme zu erleichtern. Die praktische Verpackung und die Tatsache, dass kein Wasser oder ein anderes Getränk eingenommen werden muss, erhöht die Zweckmäßigkeit der festen Formulierungen für die Individuen, verglichen mit derzeit auf dem Markt befindlichen anderen Formen von auf PEG basierenden Produkten.

[0031] Die Anzahl an festen Formulierungen (und somit das Gesamtgewicht an PEG), die ein Individuum einnimmt, hängt von den verspürten Bedürfnissen des Individuums ab.

[0032] Bei einer Ausführungsform kann eine feste Formulierung der Erfindung als eine auf PEG basierende Zusammensetzung zur Verhinderung von gastrointestinalen Störungen verwendet werden. Die Zusammensetzung kann besonders zur Aufrechterhaltung eines guten Gesundheitszustandes, insbesondere zur Aufrechterhaltung einer guten gastrointestinalen Gesundheit, von Nutzen sein. Zum Beispiel kann sie vor Dehydratisierung des Stuhls schützen, den Stuhl aufweichen, so dass die Darmentleerung erleichtert wird, eine Obstipation verhindern und einen normalen gastrointestinalen Transit ermöglichen. Die feste Formulierung der Erfindung kann verwendet werden, um bei gesunden Individuen eine Stuhlaufweichung zu fördern, die Stuhlmasse zu erhöhen und/oder die Stuhlfrequenz zu erhöhen. Eine Verbesserung dieser Merkmale kann zu einem gesteigerten Wohlbefinden führen. 3/5 österreichisches Patentamt AT 12 928 U1 2013-02-15 [0033] Die Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Verhinderung von gastrointestinalen Störungen bei einem gesunden Individuum zur Verfügung, zum Beispiel zur Stuhlaufweichung, zur Erhöhung der Stuhlmasse und/oder zur Erhöhung der Stuhlfrequenz, zur Verhinderung einer Stuhldehydratisierung, zur Aufweichung des Stuhls für eine leichtere Darmentleerung oder zur Obstipationsverhinderung bei einem gesunden Individuum, wobei das Verfahren das Verabreichen einer festen Formulierung gemäß der Erfindung umfasst. Insbesondere stellt sie ein Verfahren zur nichttherapeutischen Verhinderung von Gastrointestinalstörungen bei einem gesunden Individuum zur Verfügung, zum Beispiel zur Stuhlaufweichung, zur Erhöhung der Stuhlmasse und/oder zur Erhöhung der Stuhlfrequenz, zur Verhinderung einer Stuhldehydratisierung, zur Aufweichung des Stuhls für eine leichtere Darmentleerung oder zur Obstipationsverhinderung bei einem gesunden Individuum. Zum Beispiel kann das Individuum älter als 50 Jahre sein, zum Beispiel älter als 60, 65 oder 70 Jahre.

[0034] Bei einer alternativen Ausführungsform ist eine feste Formulierung der Erfindung zur Verwendung als ein Medikament vorgesehen. Zum Beispiel kann das Medikament zur Behandlung einer gastrointestinalen Störung, zum Beispiel Obstipation, Stuhleinklemmung, Stuhlverhalt oder anderen Gastrointestinalstörungen, dienen. Das Medikament kann zum Beispiel zur therapeutischen Stuhlaufweichung, zur therapeutischen Erhöhung der Stuhlmasse und/oder zur therapeutischen Erhöhung der Stuhlfrequenz bei einem Individuum, das diese benötigt, dienen. Demgemäß stellt die Erfindung ein Verfahren zur therapeutischen Stuhlaufweichung, zur therapeutischen Erhöhung der Stuhlmasse, zur therapeutischen Erhöhung der Stuhlfrequenz oder zur Behandlung von Obstipation, Stuhleinklemmung, Stuhlverhalt oder einer anderen Gastrointestinalstörung bei einem Individuum, das diese benötigt, zur Verfügung, welches die Verabreichung einer festen Formulierung der Erfindung an das Individuum umfasst.

[0035] Beispiele [0036] Beispiel: Tabletten der Erfindung [0037] Die in Tabelle 1 beschriebenen Tabletten wurden durch Zusammengeben der trockenen Bestandteile und Pressen in einer Stempel-Matrizen-Maschine hergestellt. Die Maschine war eine Manesty-16-Punch-D-Maschine mit einem Standard-Edelstahl-Stempel-Matrizen-Werk-zeug mit einem Flachdurchmesser von 22 mm und abgeschrägter Kante mit PTFE- und Vulca-lon-Einsätzen von I Holland Ltd.

[0038] Tabelle 1 - Zusammensetzung von Tabletten der Erfindung

Komponente Tabletten der Erfindung Einheit Formel A 5-kg-Beutelmischung Einheit Formel B 5-kg-Beutelmischung PEG, mittl. MG 3000 - 4000 2284 mg (82,9%) 4,155 kg 2273,7 mg (82,7%) 4,144 kg Mannit 446 mg (16,2%) 0,810 kg 420,75 mg (15,3%) 0,765 kg Magnesiumstearat 13,75 mg (0,5%) 0,025 kg 13,75 mg (0,5%) 0,025 kg Aromastoff 11 mg (0,4%) (Pfefferminz) 0,020 kg 41,8 mg (1,5%) (Him-beer-Zitrone) 0,075 kg Gesamtgewicht 2754,75 mg 2749,3 mg 4/5