DK201100161U3 - Formuleringer med polyethylenglycol og mannitol - Google Patents

Abstract

Fast formulering til oral indgivelse som et fast stof, der omfatter cirka 82 til 84 % vægt/vægt polyethylenglycol (PEG) med en gennemsnitlig molekylær vægt mel lem 3.000 og 4.000 dalton, cirka 14 til 17 % vægt/vægt mannitol, cirka 0,5 % vægt/vægt magnesiumstearat, og smagsstof.

Description

i DK 2011 00161 U3

Titel: Farmufedmær

Om foretiggenstø frembringelse angår faste formuleringer, særlig: taste formuleringer, der skal tygges eller syges (taks, tabletter) * som omfatter pofyelhy* 5 tertglycol og mannltol,

Polpthyienglpol (PEG) i lave teer har trift sig at have gyosflg virkning I mak« emner, Det er tor eksempel kend! fra Nyctelak et all (Hudziak, M, et aL, Gastm-ørmmi, C$n, 8fak 1996, JHJf 418*423)., et malm amner, der dagligt: tager 20g lø PEø 4.000 (uden medføfgencfe elektrolytter) bavd# m beiydeBg eget aftørings-hyppighedL Pen genstømsnifilp øtersngsvægi viste sig opi at være eget. Det er kendt fra et lignende studium Roede et fFtoute B «*«£, SasimentmOL Cim, ØM, 10@4S 18, Al OS), at aieongsvægten øg afarlngspypplgftedeo var betydeligt eget I raste emner, te tog små teer PEG med elektroder (rmte IS ymohiodd, natnumhydrogenearbonat eg kallymohlorid), Serafer and Dooazzob (Borøier, Jf*JU and Qoræiefø» Y,, Gasiroeoteml- CKn. BM, 19®?* il, ΤΊ1) beskrev, at små. doser PEG 3.350 ved tilstedeværelse af elektrolytter (SJ g PEG med 146 mg natriymPIsrb, S6S mg nafnymayifa!, 75 mg kaliumefibrM øg 168 mg: nteumhydrogertcarbonat) medfofle blødgering al dieringen i raste emner, 20 I langt størstedelen af te otetlgglorte materiale* te vedrører PEG-basarede produkter Hl oral Indtagelse, tages PEG som en øpfetengteptemrøng 1 vand, i mange tilfælde er te af lp sammensætninger sem optenfoger eller op* slæmninger mindre praktisk end at tage en fast sammensætning, da opfesnln-25 ger og opslæmninger kræver, at emnet medbringer en større mængde sammensætning, eller kræver, at $mn$t anvender en beheider og en væske. Særligt for sammensætninger, der skal tages mange gange dagligt og/ellar på et et emnet valgt tidspunkt, bar emne! mange fordele ved faste sammensætningen 3ø Faste FEG-ptødyNtør tli indtagelse i tøet form m blevet beskrevet l nogle pæ tøntskrittør. For eksempel betelver W02DD5f102304 en fast farmaceutisk sammensætning, der omfatter PEG og elektrolytter II behandling af forsfoppak s»* fæte sammenpresning* fækal retention, tørmlyft og mavesmertes flatulans, 2 DK 2011 00161 U3 eller il rensning: el tyktarmen, hvor PEG udgør fra 80 til §9,5 vægtprocent sammensætning, W0200S/122104 beskriver mulige mængder af bestanddel#-m il en fast fyktarmsafførende sammensætning, der omfatter PEG og forskei-g# andre bestanddele., 6

Til dato er der ingen PEB-basarede produkter 1 Indtagelse i fest ferm, der m bragt på markedet Oer km være adskillige grunde hertil. Fremstilling al feste cbslsfonT®r, der samtidig har en god: stFuklurmæssig: heltmi (dvs. tilstrækkelig hårdhed fil at blive boldt: sammen), men stadig er rare al tygge for et emne (dvs, 10 en hårdhed:, der Ikke er så hø|s at det påvirker emnets ubesværethed mi at tage dosen), er ikke ligetil. Det er kendt at lfe|e ekciplertaer II feste doslsformer for et medvirke II at opnå tilfredsstillende overordnede egenskaben For at bibeholde god kompliaes, må emnet Ikke opleve ubehag eller gener ved indtagelsen af dosiaformen Følgelig bor hver tablet være af en størrelse, der kan tygges, f i syges eler synkes uden ubehag, og det bor Ikke være nødvendigt et tage mere end tre tabletter pr, dag. Hvis m aktiv bestanddel skal faget 1 mængder på over 500 mg pr, dag, for eksempel over 1 g eller 2 g pr dag (som det er tilfældet med PEG), er den fetale mængde exoipieosep der kan inkluderes, derfor begrænse* af den overordnede størrelse på en fable!, og det antal tabletter;, der kan være 20 nødvendige for at imødekomme den fetala mængde aktive sfefer og exeperl· aer. Desuden skal m fast dostsferm have gode fremstillingsegenskeber (minimal feappmif eller laminering af tabletter, eller vedhæftning tli tefotetmaskiner), eg exoipleneer mi ikke bibringe formuleringen en ubehagelig smag eller følelse 1 mynden. Det er derfor vanskelig! at formulere en faet PEG«dosisiorm, der har 85 gode frømstilnptgenskaber og god emnekompllans> on fest formulering il oral Indgivelse som et fast slof, der omfatter: (a) cirka 82 1 84 % vægt/vægt (bake, 227$,7 mg) pot^thylenglycdl 3ø (PEG) med en gennemsnitlig molekylær vægt mellem 3.000 og 4.000 dalton, (b) cirka. 14 fil 17 % vægt/væg! |ieks, 420s7S mg) martnitoi, fc) cirka. os§ % vægtfeægt (fæfe, 13,75 mg) magneefumsteamt, og |d| smagsstof.

DK 2011 00161 U3 a

Det skaf her førsteg såfedes* at”% vægterægT af m bestem&føt betyder dat procentvise forhold, mm kornpooertføns vægt udgår af åm totala vægt af dan fasta formulering, 5

Fortrinsvist kan dan fast® formulering tygges ogføfler sagas, Dan kan være an fast tablet* loks, en tygge- og/efer sugetablet

Det har overraskende vist sig* at an fast tormulering ifølge frembringelsen ar behagelig at tygge eller syge, smager godi. bar struktyrmæssig helhed og gun» alge fremstHiingsej^nskaber. At kunne tygges elfør suges, betyder bar, at formuleringen er til oral Indgivelse og ikke skal synkes bel* men tygges eller suges i munden, såfødse af: daf første skridt i ferdetetsesprooessan starter i kinphylm En pofverførmuterlng anses her ikke for at være egnet til indgivelse som et fast stof. Fortrinsvist er en formulering Ifølge frembringelsen ikke brusende vad kontakt med vand.

10 15

Fortrinsvist ar førrnuieringer Ifølge frembringelsen i det væsentlige ti for elektrolytter, Fortrinsvist ar de ter eksempel i dat væsentlige M tor natbumohlorid kali-20 umchiorfd og natrlumhydrøgencatoiat Fortrinsvist er da I det væsentlige ti for syfionater stier fosfater, Heks, er de fertrinsvist i det væsentlige fri for natrium-aultot Fortrinsvist er tormyieringer ifølge frembringelsen i dat væsentlige ti ter cerfeonafer eller bicarbonaier, \ mange tilfælde kan smagsstoffer* smøremidler og: sedem&iet indeholde små mængder elektrolytter, Sådanne mængder anses 25 her ikke for at være "væsentlige"* Fortrinsvist ar formuleringer ifølge frembringelsen i dot væsentlige te ter alginatar..

1¾ foreliggende opfindere nar konstateret, at en tosf formulering ifølge frembringelsen or mare velsmagende end en tost formulering, der omfatter FEO og 30 ingen mannUof, selv hvis der tilsættes smagsstof', Særligt har det vist sig, af en tablet ietge frembringelsen her et 1te behov for emeremfdde! eller smøring ynder fremstilling al tabletten. Et højt niveau af smøremiddel i en tobiet betyder generelt, at tabletten bar én yacceptabei smag.

4 DK 2011 00161 U3

Pofplhytongiycoi (FEG) il! anvendelse i lasla formuleringer ifølge frembrfripl· seo ha? e© gennemsnitlig moiekylaervsegf (f As, au vægtpmræmsnillg røaieky-Iserøøegt), udtrykt i dalton, mellem 3.000 og 4*000. PEG kan for eksempel! mm eliler omfatte PEG 3*350* PEG 4s0S0 som defineret 1 nationale lægemiddel 5 tegueiseu Yderigere eksempler gi egoet PEG, der er anerkendt i nogle netto-nals lægemiddelfortegnelser, omfatter macrogoier, tete, masrogdl 4.000. Eventuelt tøn PEG anvendt i Mmmensføfninger ifølge frembringelsen omfatte to el« ler flere forskellig® PEø-kemponentm.· PEG med relevant moføkytærvægt I en tomt, der m egnet II anvendelse t mennesker, er temmerclefi tilgængelig, 40

Typisk fremstilles faste forbindelser af faste bestanddele ved anvendelse M ter granulation efterfulgt at komprimering med punch og die (stempel! og matrix) udstyr, I en punch og die-maskine sammenpresses de terre bestanddele. Det har overraitøcdi viet sig, at en fast fønriutering Ifølge #embrfrt§eiis© har en 15 god strukturmæssig enhed og er praktisk at fremsilte, Faste formuleringer Helga frembringelsen er ikte Ideplge ti Zapping” eller laminering under punch og die-frerøstiflinge«. Faste formuleringer, der mappes" eller lamineres under matrix komprimering* m ikke agnede ti anvendelse og går i spild. Det er blevet konstateret af de aktuelle opfindere* at en test formulering Ifølge frembringelsen 20 har pode tsfeletegsnskaber ti! presning, Marrtol er kommercielt tilgængeligt fra adskillige leverandører, inklusive Merck, SF! Fenols los og Boquette,

Det har overraskende vist sig, et en test formulering Ifølge frembringelse ikke or lig ti at klæbe fast il punch og dte-ydsiyrei 25

En fest formulering ifølge frembringelse ten værn af enhver praktisk størrelse, En tablet bar være tilstrækkelig stor il at give emnet den ønskede mængde PEG*, men ikte så stor« at den er ubehagelig i munden, svær at tykke eller suge« efter svær at emballere, I en udføretsesform har tabletten 30 en masse på 2,75 g.

omfatter m toet formulering ifølge frembringelsen: DK 2011 00161 U3 (a) 81,7 % vægt/vasgt (teks, 1,273,7 mg) polyalhyiengtyraal |PEG) med en; 1g motøMær vægt maiiam &øøø og 4808 dalim, |b| 1 S,3 % vægtfeegt (laks. 420v7§ mg| mannttok (o) 0,5 % vægtføsgi (koks. 13,7S mg) m&gneslymsteatap og (d) 1 s5 % vsegi/vægf (fteks. 41 β mg) smagsstof.

pelsen: F:

For eksempel ©mtstier en ta en gem fa) 82,S % vægt/vægt |leks, 2,284 mg) polyefbyferigiycoi \ riemsbitllg molekylær vægt meiiem 3.080 og 4080 d&tat» fb) 1 @,2 % vægt/vægt flaks. 44® mg) rnannttot, (c) øj % vsegi/vægt (leks> 13JS mg) magnesiumsferai og (d) 0,4 % vægt/vægi flaks. 11 mg

Da fele forbindelser i* . ... -λ. jl sk ^

I: efter al have anelsen, Dan irikke vand eller en anden væske sammen med eller en fet formtiterlng Helga frembringelsen for ; spe og: det tttium, at del ikke er nødvendigt at drikke vand ©lier dfc* ©ger fordelen ved de felo fernyfermyer betydeligt for emner i © andre fenner for PEG-baserede prodykler, der pi findes

Antallet af fasle formuleringer (og dermed den totale masse af PEG), som w el emnets I en ydfereisesfonm kan en tast fomiylering ifølge frembringelsen anvendes som en PEG-baseret sammensætning for at forbirtdre mavefarmflbelaer. Sammensætningen kan være særligt gunstig for bibeholdelse af et sendt helt] isser bibeholdelse af et goti 'or eksempel kan den torhir or at lotte iarmtømnfng, forhindre forstoppelse og muliggere regelmæssig mevetarmpaeemge. Den faste for-mulering ifefge frembringelsen kan anvendes til at fremme btedgorlng af ofte- DK 2011 00161 U3 , øge afførlirgsvægten og/elier øge aflirlri^^pplghiscj#fi: fer raske emnet ring af disse træk kan medvirke II en øget følelse af velvære.

s? w

Frembringelse« tivp|ebrlnger således m metode til at forebygge mavefermlb s deiser i si rask laks. bfedgørtng af afføringen, øgning af afferingsvægisn ogføltef øgning af aMngshypplghedeiis forebyggelse af dehydrering; af afføringens bfødgidng af afføring for af lette tarmfømnlng; eller forebyggelse al forstoppelse I el mak emne. Frembringelsen omfatter fodgtveføe af en fast formule* ring Ifølge frembringelsen. Særligt tllvejedringer den en metode fil Ikke-10 føraptolak forebyggelse af mavetarmtidatsøf l at rask emne, f,ek.s> btedprtng af afføringen, .øgning af aførlngsvægten og/øler øgning af sdemgshyppighe-dsct, torøbyggøfs© af dehydrering af afføringen, ble dge ring el alfa ring for af telts tarmfomnføg eller forebyggelse af forstoppelse I øt rask emne. For eksempel kan si emne være mere and SO år, taks, mere and 60,. 6S eller 70 år., ts I en alternativ udførølsesform, er en fas! ferdiodelse ifølge frembnogeisen Hl an-vemtetee som et lægemiddel F>«k$* kan lægemkM var© il behandling af en mavetarmlidelse, laks. forstoppelse, fækal sammenpresning, fækal retenion, tørmtuf! siler andre mavatarmlidblson kan vær« fil tsrapeyffsk 20 blødgerlng af afføringen, terapetrtisk øgning af afførtngsvægføn og/elfer fora-peuiik øgning af étolngehyppighédén i ©I en», der har tog for dat følgelig tlivafebringer frembringelsen en melede il lerapeetisk. bfodptog af afaringen, teraptoisk øgning af afforlnpvægten, terapeutisk ©ping af afforiophyiipiy-heden, eler behandling af forstoppelse, fækal sammenpresning, fækal retenti-28 on, tarmlyfi eller anden maveiarmlidels® i et emne, der har brug for det. Frem-briegelsen omfatter indgtvøfs« tit emnet af en fasf formulering Ifølge frembringelsen,.

Eksempler m ifølge fremferfogefesi beskrevet so

Tabletterne, der er beskrevet i tabel 1, blev fremstillet ved at blande da terre beøtmddetø og sammenpresse dom i ©n punch og dfø-maikim Maskinen var en Nan#sty li pynoti O maskine mad at aiandardsfampel i rustfrit stål og matrix 7DK 2011 00161 U3 med flad 22 mm diemeter Holland Lid.

I kant VMteatoiindstteer fra l

Bestanddele '•▼'«.Ιβί,ΒΛ.ίΑΛ»»» y-«:—*--iwnmllKiicSieKMAtMmM; i asietter tieipt fremoringeisen Entiedefommei A i kg blanding Enhedsforme! 8 5 kg blanding BEO jpss*' motekytervegt SfMtCMtfMlO 2,284 mg (52:,9%) 4.1551¾ 2.É73J mg 182,7%) 4,144 kg Manmipi 448 mg mm Q>810 kg 420,75 mg (15,3%) O J85 kg RU a g nesi ym-stearst 13,75 mg |osa%) 0,025 kg 13.75m@ fø,5%) 0,025 kg ii m i&m (pebermynte) 0,020 kg 41J mg (1,5%) (hindbær- citron) ^0,075¾ Total røgt 2,784,:75 mg 2.749,3 mg

Taljet s - Egenskaber fbriabietfeer Heine frembringelsen Enhedsformei A Inhidsformél 8 Ffemshh IlnptefM ntn§s god styr ng ilter dagning af vægt eg Bod vfiif og hårdhed i hate bafchen Smag Acceptabel ser m Aeceptabéi smag Hirdhed 5,34-9,19 kg 8,35-143 kg

Claims (3)

1. Fas! formultrtng fil oral Mgivils# søm @t ligt stof, fa) cirka 82 til 84 % vægtfcsagt polpfiyi molskyls&f vs&gt raotern 3,000 og: (b) cirka 14 til 17% ægt/vaegf ra&rwf (c) cirka 0,5 % * kVasn' Il roagfiésiymsMari.t, og

2, Faet formelåring la igo tam? 1, (a| cirka 2JSI4 mg Fifå, (b) cirka 448 rag roacolsk (c) cirka 13,75 mg mag (d) cirka 11 Rad formulering ifølge krav 1, der omfatter (a| cirka 2,273,7 mg FEG, (b| cirka 420,75 mg m&nrsitol, (c) cirka 13,76 mg magoesiumafeamf*

3, DK 2011 00161 U3 ånvendelie af m faet fomiuiedng Éalge et al de foregående krav 1 ~5 il !k-