JP2000507581A

JP2000507581A - ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤

Info

Publication number: JP2000507581A
Application number: JP09535441A
Authority: JP
Inventors: デインスモーア，クリストフアー・ジエイ; ウイリアムズ，テリーザ・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-04-03
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2000-06-20
Also published as: EP0891353A1; EP0891353A4; WO1997036892A1; AU716153B2; CA2250192A1; AU2593297A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＴａｓｅ）及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む化学療法組成物及びファルネシル−タンパク質転移酵素と癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤発明の背景Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ）Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及びＮ−Ｒａｓ）は、細胞表面の成長因子レセプターを、細胞増殖を開始させる核シグナルと結びつけるシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究によると、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態では、ＲａｓはＧＤＰと結合している。成長因子レセプターが活性化されると、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰに変えるように誘導され、コンフォメーション変化を起こす。ＲａｓのＧＴＰ結合型は成長刺激シグナルを伝達し、Ｒａｓの内因性ＧＴＰａｓｅ活性によってシグナルは終り、Ｒａｓタンパク質を不活性ＧＤＰ結合型に戻す（D.R.Lowy and D.M.Willumsen，Ann．Rev．Biochem．62:851-891(19 93)）。変異ｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は、直脳結腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病を含む多くのヒト癌で見出されている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰａｓｅ活性を欠き、絶えず成長刺激シグナルを伝達する。Ｒａｓは、正常機能及び発癌機能の両方のために形質膜に局在化している必要がある。Ｒａｓの膜局在化と共に、少なくとも３つの翻訳後修飾が起り、３つの全ての修飾は、ＲａｓのＣ末端で起る。ＲａｓのＣ末端は、“ＣＡＡＸ”又は“ Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）と命名された配列モチーフを含む（willumsenら，Nature 310:583-586(1984)）。特異的配列により、このモチーフは、酵素であるファルネシル−タンパク質転移酵素又はゲラニルケラニル−タンパク質転移酵素のシグナル配列として働く。それぞれの酵素は、それぞれＣ₁₅又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する（S.Clarke. ，Ann．Rev．Biochem．61:355-386(1992)； W.R.Schafer and J.Rine，Ann．Rev．Genetics 30:209- 237(1992))。Ｒａｓタンパク質は、翻訳後ファルネシル化をうけることが知られている幾つかのタンパク質の１つである。他のファルネシル化タンパク質には、ＲｈｏのようなＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、真菌接合因子、核ラミン、及びトランスデューシンのガンマサブユニットなどがある。Jamesら，J．Biol．Chem．269 ，14182(1994)は、同様にファルネシル化されるペルオキシソーム結合タンパク質Ｐｘｆを同定した。Jamesらは、上記のタンパク質の他に、未知の構造と機能のファルネシル化タンパク質があることも示唆した。ファルネシル-タンパク質転移酵素の阻害は、軟寒天中でＲａｓで形質転換された細胞の成長を阻害し、形質転換の表現型の他の性質を変化させることが知見された。ファルネシル−タンパク質転移酵素のある阻害剤は、細胞内でＲａｓ癌タンパク質のプロセシングを選択的に阻害することも示された（N.E.Kohlら，Science，260:1934-1937(1993)；G.L.James ら，Science，260:1937-1942(1993))。最近、ファルネシル-タンパク質転移酵素の阻害剤は、ヌードマウスでｒａｓ依存性腫瘍の成長を阻害し(N.E.Kohlら,Proc .Natl.Acad.Sci.U.S.A., 91:9141-9145(1994)）、ｒａｓトランスジェニックマウスで乳癌と唾液腺癌の退化を誘導する(N.E.Kohlら,Nature Medicine，1:792-797(1995))ことが知見された。ファルネシル-タンパク質転移酵素のインビボでの間接的阻害が、ロバスタチン（Merck & Co.，Rahway，NJ）及びコンパクチン（Hancockら,上記；Caseyら,上記；Schaferら,Science 245:379(1989)）を用いて示された。これらの薬剤は、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイド産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質転移酵素はファルネシルピロリン酸を用い、ファルネシル基により、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を共有結合で修飾する(R eissら，Cell，62:81-88(1990)； schaberら，J.Biol.Chem.,265:14701-14704(1990);Schafer ら,Science,249:1133-1139(1990);Manneら,Proc.Natl.Acad． Sci．USA，87:7541-7545(1990))。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害によるファルネシルピロリン酸生合成の阻害は、培養細胞でＲａｓの膜局在化を阻害する。しかし、ファルネシル−タンパク質転移酵素の直接的阻害はより特異的であり、イソプレン生合成の一般的阻害剤の必要な投与量で起るよりも少ない副作用しか起らないであろう。ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）の阻害剤は、２つの一般的クラスに分類されてきた。第１はファルネシルニリン酸（ＦＰＰ）のアナログであり、阻害剤の第２のクラスは該酵素のタンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連する。報告されたペプチド由来阻害剤は一般的に、タンパク質のプレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子である(Schaberら，上記；reissら，上記；reissら，PNAS，88:732-736(1991))。このような阻害剤は、ファルネシル-タンパク質転移酵素の別の基質として働いてタンパク質のプレニル化を阻害しうるし、又は純粋の拮抗阻害剤でありうる（米国特許第５,１４１, ８５１号,テキサス大学;N.E.Kohlら，Science,260:1934-1937(1993)；Grahamら，J.Med.Chem., 37,725(1994)）。一般的に、ＣＡＡＸ誘導体からのチオールの欠失は、化合物の阻害力価を劇的に減少させることが知見されてきた。しかし、チオール基によって、薬物動力学、薬力学、及び毒性に関して、ＦＰＴａｓｅ阻害剤の治療適用に限界が存在する可能性がある。それ故、機能を有したままチオールを置換することが望ましい。最近、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤は、血管の平滑筋細胞の増殖の阻害剤であり、それ故、動脈硬化及び血管の糖尿病による障害の予防と治療に有用であることが報告された（日本特許出願公開第平成７−１１２９３０号）。最近、場合によってはピペリジン部分を含むある種の三環系化合物がＦＰＴａｓｅの阻害剤であることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４，ＷＯ９５／１０５１５及びＷＯ９５／１０５１６）。ファルネシル−タンパク質転移酵素のイミダゾール含有阻害剤も開示された（ＷＯ９５／０９００１及び欧州特許出願公開第０６７５１１２Ａ１号）。それ故、チオール部分を有せず、ファルネシル−タンパク質転移酵素を阻害する、即ちタンパク質の翻訳後ファルネシル化を阻害するペプチド擬似化合物の開発が、本発明の目的である。本発明の化合物を含む化学療法組成物及び本発明の化合物の製造方法の開発も、本発明の更なる目的である。発明の概要本発明は、ファルネシル−タンパク質転移酵素を阻害する小分子の、イミダゾリジノン含有化合物を包含する。本化合物は、チオール部分を欠き、動物における薬物動力学挙動の改善、迅速自己酸化及び内因性チオールとのジスルフィド形成のようなチオール依存性化学反応の防止、並びに全身的毒性の軽減の点で、独特の利点を有する。更に、これらのファルネシル転移酵素阻害剤を含む化学療法組成物及び該阻害剤の製造方法も本発明に包含される。本発明の化合物は、式Ｉによって表される。発明の詳細な説明本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の実施態様では、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤は、式Ｉ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、ＣＦ₃（ＣＨ₂）_nＯ−、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷はＷの置換可能な炭素原子に結合しており、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸ ）₂Ｎ−Ｃ−（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸ ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるへテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは複素環である；Ｙはアリール又はヘテロアリールである；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｑは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは０又は１である］によって表されるか、又は医薬として許容できるその塩である。本発明の化合物の好適な実施態様は、式Ｉａ［式中、Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^7aは水素又はメチルである；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｑは０、１、２、３又は４；及びｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である］によって表されるか、又は医薬として許容できるその塩である。本発明の化合物の第２の好適な実施態様は、式Ｉｂ［式中、Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは、ピロリジニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニルから選択される複素環である；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｑは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは１である］によって表されるか、又は医薬として許容できるその塩である。本発明のより好適な実施態様では、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤は、式Ｉｃ［式中、Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；ｍは０、１又は２；ｐは０、１、２、３又は４；及びｑは０、１、２、３又は４である］によって表されるか、又は医薬として許容できるその塩である。本発明の第２のより好適な実施態様では、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤は、式Ｉｄ［式中、Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；ｍは０、１又は２；ｐは０、１、２、３又は４；及びｑは０、１、２、３又は４である］によって表されるか、又は医薬として許容できるその塩である。本発明の好適な化合物は以下のとおりである：（±）−４−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−３−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−イミダゾリジノン；（Ｓ）−４−ｎ−ブチル−３−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン；１−（３−クロロフェニル）−３−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−イミダゾリジノン；４−（Ｓ）−４−ｎ−ブチル−３−［４−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２−クロロ−５，６−ジメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン；（Ｓ）−１−（３−クロロベンジル）−３−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−４−［（２−メタンスルホニル）エチル］−２−イミダゾリジノン；又はその医薬として許容できる塩もしくは光学異性体。本発明の化合物の特別の例は、（Ｓ）−１−（３−クロロベンジル）−３−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−４−［（２−メタンスルホニル）エチル］−２−イミダゾリジノン又は医薬として許容できるその塩である。本発明の化合物は、不斉中心を有しえ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとしてとして存在しえるが、光学異性体を含む可能な全ての異性体は本発明に包含される。いずれの可変成分（例えば、アリール、複素環、Ｒ^1a、Ｒ²など）も任意の構成成分中で２度以上存在するときには、各存在での定義はあらゆる他の存在とは独立である。また、置換基及び／又は可変成分の組合せは、このような組合せにより安定な化合物が得られる場合のみ許される。本明細書で使用する“アルキル”は特定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図している；“アルコキシ”は酸素を介して結合した指示数の炭素原子を有するアルキル基を表す。本明細書で使用する “ハロゲン”又は“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。本明細書で使用する“アリール”は、各環において最大７員の安定な単環式又は二環式の炭素環（少なくとも一つの環が芳香族である）を意味するように意図している。このようなアリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、又はアセナフチルが含まれる。本明細書で使用する複素環又は複素環式という用語は、安定な５〜７員の単環式又は安定な８〜１１員の二環式の複素環であって、飽和又は不飽和であり、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる複素環であり、上記複素環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。複素環は、安定な構造ができる任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合し得る。このような複素環成分の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない。アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２ −オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニル。本明細書で使用する“ヘテロアリール”は、各環が最大７個のメンバーからなる安定な単環式又は二環式の炭素環であって、少なくとも一つの環は芳香族であり、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられていることを特徴とする該単環式又は二環式の炭素環を意味するものとする。このような複素環成分の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニルなどがあるが、それらに限定されない。本明細書で使用する“置換されたアリール”、“置換された複素環”、及び“ 置換されたシクロアルキル”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ₁ −Ｃ₂₀アルキルを含む（それらに限定されない）群から選択される１〜２個の置換基で置換された環状基を含むものとする。本明細書で使用する“窒素保護基”という用語は、米国特許第５，４２４，３２８号に記載のとおりであり、ペプチド化学で通常使用する基、典型的にはトリフェニルメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、ジ（ｐ− メトキシフェニル）メチル及び（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチルを包含する。環系に置換基（例えば、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹など）からひかれた線は、示した結合が、置換可能環炭素原子の任意のものに結合できることを示す。好ましくは、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択されるか、あるいは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁸Ｏ−もしくはＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴は独立に、水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ⁸ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ⁶は、水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ− 、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ⁸ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びＣ₁−Ｃ₆ アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ⁷は水素である。好ましくは、Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択される。好ましくは、Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル及びベンジルから選択される。好ましくは、Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−及び−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂ −から選択される。好ましくは、Ｖは、水素、複素環、及びアリールから選択される。最適には、Ｖはフェニルである。好ましくは、Ｙは、フェニル、フリル、チエニル及びピリジルから選択される。最適には、Ｙはフェニルである。好ましくは、ｎ、ｐ及びｒは独立に０、１又は２である。好ましくは、ｔは１である。好ましくは、Ｗがイミダゾリルであるとき、置換基（Ｒ⁶）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ¹ ^a ₂ ）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は窒素保護基ではない。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される本発明の化合物の通常の非毒性塩がある。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩：及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩がある。分子内の特定の位置にある任意の置換基又は可変成分（例えば、Ｒ^1a、Ｒ⁸、ｎなど）の定義は、その分子内の他の位置での定義とは独立なものとする。即ち、−Ｎ（Ｒ⁸）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅などを表す。本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に利用できる出発原料から当業界公知の技術及び下記の方法により容易に合成できる化合物が得られるように、当業者によって容易に選択できることが理解される。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物から通常の化学的方法により合成されることができる。一般的には、塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは適切な溶媒中、又は溶媒の種々な組合せ物中で、遊離塩基を所望の塩を形成する無機酸又は有機酸の化学量論的量又は過剰量と反応させることによって製造する。本発明の化合物を製造するために使用される反応は、スキーム１−１３に記載の反応、並びに文献で公知であるか、又は本明細書の実験方法で例示した、エステル加水分解、保護基の切断などの他の標準的操作を用いて行う。スキームに示す置換基Ｒ’及びＲ’ＣＨ₂ −は、合成する本発明の化合物により、置換基Ｒ⁸、Ｒ⁹などを表す。変化しうるｐ’はｐ−１を表す。これらの反応を、順番通りに用いて本発明の化合物を得ることができるし、又はフラグメントを合成するためにこれらの反応を用い、次に、スキームで記載したアルキル化反応によってフラグメントを結合しうる。スキーム１−１３の概要必要な中間体は、幾つかの場合には市販されており、又は大部分では文献に記載の方法で製造できる。スキーム１−４は、可変成分Ｗが、適切に置換されたベンジル基で置換されたイミダゾリル部分として存在することを特徴とする本発明の好適実施態様の一つの合成を示す。置換された保護イミダゾールアルカノール IIは、F.Schneider，Z.Physiol.Chem.，3:206-210(1961)及びC.P.Stewart，Bioc hem.Journal，17:130-133(1923)に記載の方法のような当業界公知の方法で製造できる。イミダゾールアルカノールのベンジル化及び脱保護により、中間体III を得、それを酸化して対応するアルデヒドIVを得ることができる。その合成をスキーム１に示すアルデヒドは、適切に置換されたジアミンと反応させることができる。スキーム２に示すように、そのジアミンは、アニリンVII及び保護アルデヒドVIを介し適切に置換されたアミノ酸Ｖから製造される。アルデヒドIVとのカップリングにより、中間体化合物VIIIを得る。次に、図示したような標準的条件下、中間体VIIIをトリホスゲンと反応させて、イミダゾリジノン環を生成させることができ、化合物IXを得ることができる。スキーム３は、アルデヒドVIに対応するが、不飽和Ｒ¹⁰／Ｒ¹¹部分を有するアルデヒドVIａの合成を示す。次なるいくつかの反応によって、本化合物XIIを得る。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹の両方が水素であることを特徴とする本発明の化合物の製造の一般的合成経路は、スキーム４に示す。スキーム５−８は、可変成分Ｗがピリジル部分として存在することを特徴とする本発明の化合物の合成に有用な適切に置換されたアルデヒドの合成を示す。可変成分Ｗとして他の複素環部分が導入されているアルカノールの製造の同様の合成戦略も当業界で周知である。スキーム９に示すように、適切に置換されたジアミンXIIIは、XIVのような種々の他のアルデヒドと反応させることができる。生成物XVは最初にトリホスゲンと反応させて、イミダゾリジノン環を生成させて、次いで脱保護し、本化合物XVIを得る。化合物XVIは、種々の塩の形態、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、又は酢酸塩等として単離する。スキーム１０に示すように、化合物XVIは更に選択的に保護化し、XVIIを得、次にそれを、X VIIIのような第２のアルデヒドで還元的アルキル化し、中間体XIXを得ることができる。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールXXのような環状化生成物への変換は、上記したような文献に記載の方法で行うことができる。ジアミンXIIIが、スキーム１１のXXIのような保護化ヒドロキシル基をも有するアルデヒドで還元的アルキル化される場合は、生成物XXIIをトリホスゲンと反応させて、イミダゾリジノン環を生成させることができ、次に保護基を除去し、ヒドロキシル基のマスクをはずすことができる（スキーム１１、１２）。アルコールは標準的条件化酸化されて、例えばアルデヒドにすることができ、次いでそのアルデヒドを、グリニャール試薬のような種々の有機金属試薬と反応させて、 XXIVのような第２級アルコールを得ることができる。更に、完全に脱保護されたアミノアルコールXXVは、種々のアルデヒドで還元的アルキル化され（上記条件下）、XXVIのような第２級アミン（スキーム１２）又は第３級アミンを得ることができる。Ｂｏｃ保護化アミノアルコールXXIIIを用いても、XXVIIのような２−アジリジニルメチルアミドを合成できる（スキーム１３）。ジメチルホルムアミドのような溶媒中１，１’−スルホニルジイミダゾールと水素化ナトリウムによるXXIII の処理によって、アジリジンXXVIIが生成する。このアジリジンは、塩基の存在下、チオールのような求核剤と反応させて、脱保護後、開環生成物XXVIIIを得ることができる。更に、ジアミンXIIIは、標準的方法により、Ｏ−アルキル化チロシンのようなアミノ酸由来のアルデヒドと反応させて、スキーム１４に示すように、XXXIIのような化合物を得ることができる。最初に中間体XXXIIをトリホスゲンと反応させて、イミダゾリジノン環を生成させ、その後更に処理する。Ｒ’がアリール基である場合、最初にXXXIIIを水素化し、フェノールのマスクをはずすことができ、アミン基を酸で脱保護し、XXXIVを産生させることができる。あるいは、XXXII Iのアミン保護基を除去でき、XXXVのようなＯ−アルキル化フェノール性アミンを産生させることができる。スキーム１スキーム２スキーム３スキーム４スキーム５スキーム６スキーム７スキーム８スキーム９スキーム１０スキーム１０（続き）スキーム１１スキーム１１（続き）スキーム１２スキーム１３スキーム１４スキーム１４（続き）スキーム１４（続き）本化合物は、哺乳動物用、特にヒト用の医薬として有用である。これらの化合物は、癌治療に使用するために、患者に投与できる。本発明の化合物で治療できる癌の型の例には、結腸直腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病、及び神経系腫瘍があるが、それらに限定されない。このような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子それ自身の変異、Ｒａｓ生成を制御できるタンパク質の変異（即ち、神経線維腫（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）、又は他の機構により起りうる。本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質転移酵素及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本化合物はまた、腫瘍血管新生も阻害し、腫瘍成長に影響しうる（J.Rakら，Cancer Research，55:4575-4580(1995)）。本化合物のこのような抗血管新生という性質は、網膜血管新生関連失明のある種の型の治療にも有用でありうる。本発明の化合物はまた、Ｒａｓタンパク質が、他の遺伝子の発癌的変異の結果（即ち、Ｒａｓ遺伝子それ自体は、発癌形態への変異によって活性化されていない）として異常に活性化されることを特徴とする他の増殖性疾患（良性も悪性も両方含めて）の阻害にも有用であり、該阻害は、このような治療の必要な哺乳動物に有効量の本発明の化合物の投与によって行う。例えば、ＮＦ−１の一症状は良性増殖性疾患である。本発明の化合物は、ある種のウイルス感染の治療、特に肝炎デルタウイルス及び関連ウイルスの感染の治療にも有用でありうる（J.S.Glennら，Science，256: 1331-1333(1992)）。本発明の化合物は、新生内膜形成阻害による、経皮的管腔冠血管形成後の再発狭窄症の予防にも有用である（C.Indolfiら，Nature medicine，1:541-545(1995 )）。本化合物は、多発性嚢胞腎疾患の治療と予防にも有用である（D.L.Schaffner ら, American Journal of Pathology，142:1051-1060(1993)；B.Cowley，Jrら， FASEB Journal，2:A3160(1988)）。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに投与でき、単独か、又は好ましくは、標準的製薬実務に従い、医薬製剤として医薬的に許容できる担体又は希釈剤、必要によりミヨウバンなどの公知のアジュバントと組合せて投与できる。該化合物は、経口、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所経路投与を含む非経口で投与できる。本発明の化学療法化合物の経口での使用の場合、選択された化合物を、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、又は水溶液もしくは水性懸濁液として投与できる。経口使用用の錠剤の場合、通常使用される担体には乳糖及びコーンスターチがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が通常使用される。カプセル形態における経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経口投与用に必要の場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合せる。所望ならば、ある特定の甘味料及び／又はフレーバー剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内での使用の場合、通常活性成分の滅菌液を製造するが、溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝化すべきである。静脈内使用の場合、溶質の合計濃度を、製剤を等張にするために制御すべきである。本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を医薬的に許容できる担体又は希釈剤と共に、又はそれ無しで投与することを含む癌の治療に有用な医薬製剤をも包含する。本発明の適切な製剤は、本発明の化合物と薬理的に許容できる担体、例えばあるｐＨレベル（例えば７．４）の生理食塩水を含む水溶液を包含する。本発明の化合物をヒト患者に投与する場合、一日の投与量は通常は、主治医により決定されるが、その投与量は一般的に年齢、体重、個々の患者の反応及び患者の症状のひどさによって変わる。一つの典型的な適用においては、適切な量の化合物が、癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。１日当り約０．１〜約６０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．５〜約４０ｍｇ／体重ｋｇが投与される。本発明の化合物は、組成物中のファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）の存在と量の迅速測定のアッセイにおける成分としても有用である。即ち、試験する組成物を分割し、２個の部分を、ＦＰＴａｓｅの公知の基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸、及び混合物の一つには本発明の化合物を含む混合液と接触させることができる。アッセイ混合物を、ＦＰＴａｓｅが基質をファルネシル化するのに十分な時間（当業者周知）インキュベートした後、アッセイ混合液の化学的内容を、周知の免疫学的、放射化学的、又はクロマトグラフィー技術で決定できうる。本発明の化合物は、ＦＰＴａｓｅの選択的阻害剤であるので、本化合物を含むアッセイ中の変化しない基質の存在に対し、本発明の化合物を含まないアッセイ混合液中の基質の存在しないこと又は基質量の定量的減少は、試験組成物中のＦＰＴａｓｅの存在を示す。上記のようなアッセイは、ファルネシル−タンパク質転移酵素を含む組織サンプルの同定と該酵素の定量に有用であることは、当業者に自明であろう。即ち、本発明の強力な阻害化合物は、サンプル中の酵素量の測定のために、活性部位滴定アッセイで使用できる。未知量のファルネシル−タンパク質転移酵素、過剰量のＦＰＴａｓｅの既知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含む組織抽出液のアリコートからなる一連のサンプルを、種々の濃度の本発明の化合物の存在下、適切な時間インキュベートする。サンプルの酵素活性を５０％阻害するのに必要な十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ容器中で酵素濃度よりかなり小さいＫｉを有する化合物）の濃度は、その特定のサンプル中の酵素濃度の半分にほぼ等しい。実施例本発明のなおいっそうの理解の助けとなるように、実施例を記載する。本発明の妥当な範囲を制限するためにではなく、本発明を更に例証するように、使用する特定の物質、種類及び条件を記載する。実施例１（±）−４−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル−３−［１−（４− シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−イミダゾリジノン塩酸塩工程Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチルイミダゾールの製造室温の乾燥ＤＭＦ２５０ｍＬ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（９０．６ｍＬ）を加えた。白色固体が溶液から沈殿した。ＤＭＦ５００ｍＬ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ）を滴下添加した。反応混合液を２０時間撹拌し、氷上に注ぎ、濾過し、氷水で洗浄した。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリーにし、濾過し、真空乾燥し、標記生成物を白色固体として得た。それは次工程の使用のために十分に純粋であった。工程Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）イミダゾールの製造工程Ａからのアルコールをビリジン５００ｍＬに懸濁した。無水酢酸（７４ｍＬ）を滴下添加し、反応液を４８時間撹拌した。その間に反応液は均質になった。溶液をＥｔＯＡｃ２Ｌに注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得た。該酢酸エステルを白色粉末（８５．８ｇ）として単離した。それは次反応での使用のために十分純粋であった。工程Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）イミダゾール臭化水素酸塩の製造ＥｔＯＡｃ５００ｍＬ中の工程Ｂからの生成物とα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ）の溶液を６０℃で２０時間撹拌した。その間に淡黄色沈殿が生成した。反応液を室温に冷却し、濾過し、固体のイミダゾリウムブロミド塩を得た。濾液を真空濃縮し、容量２００ｍＬにし、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却し、再度濾過した。濾液を真空濃縮し容量１００ｍＬにし、６０℃で更に２時間再加熱し、室温に冷却し、真空濃縮し、淡黄色固体を得た。固体物質の全てを一緒にし、メタノール５００ｍＬに溶解し、６０℃に温めた。２時間後、溶液を再度真空濃縮し、白色固体を得た。それをヘキサンで摩砕し、可溶性物質を除去した。残っている溶媒を真空除去して、標記生成物臭化水素酸塩を白色固体（５０．４ｇ，純度はＨＰＬＣで８９％）として得た。それを、更に精製せずに次工程で用いた。工程Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの製造０℃のＴＨＦ／水（３：１）１．５Ｌ中の工程Ｃからの酢酸エステル（５０．４ｇ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８．９ｇ）を加えた。１時間後、反応液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄した。次に溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物（２６．２ｇ）を淡黄色のふんわりした固体として得た。それは、更に精製せずとも次工程での使用のために十分に純粋であった。工程Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの製造室温のＤＭＳＯ５００ｍＬ中の工程Ｄからのアルコール（２１．５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（５６ｍＬ，４０２ｍｍｏｌ）、次いでＳＯ₃−ビリジン複合体（４０．５ｇ）を加えた。４５分後、反応液をＥｔＯＡｃ２．５Ｌに注ぎ、水（４×１Ｌ）とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、標記アルデヒド（１８．７ｇ）を白色粉末として得た。それは、精製せずに次工程での使用のために十分純粋であった。工程Ｆ：１−（メタンスルホニル）−２−ブチンの製造０℃のジクロロメタン２００ｍＬ中の２−ブチノール（１０．０ｍＬ，１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２３．４ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルアミン（３０ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１．５時間後、溶液を０．５ＮＫＨＳＯ₄溶液に注ぎ、有機層をブラインで洗浄した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、標記生成物（１３．２２ｇ）を得た。工程Ｇ：（±）−エチル２−［（フェニルメチル）イミノ−４−ヘキシノエートの製造ジクロロメタン２００ｍＬ中のグリシンエチルエステル塩酸塩（１０．１１ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（７．３６ｍＬ，７２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（６ｇ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、ガラスフリットで濾過し、真空濃縮した。残渣をエーテルと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、淡黄色油状物を得た。この溶液の一部（９．９０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のカリウムtert−ブトキシド（１Ｍを５１．８ｍＬ，５１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加すると鮮紅色溶液が生成した。２０分後、ＴＨＦ２０ｍＬ中の工程Ｆのメシレート（８．０５ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで滴下添加し、溶液が室温に温まるままにした。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、標記生成物を得た。工程Ｈ：（±）−エチル２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ］−４−ヘキシノエートの製造工程Ｇの生成物（約５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）中、室温で撹拌した。１２時間後、溶液を真空濃縮し、橙色油状物を得た。この生成物をＴＨＦ５０ｍＬ中にとり、室温で飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）、次いでジ−tert−ブチルピロカーボネート（１１．３ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、標記生成物を得た。工程Ｉ：（±）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヘキシン酸の製造ＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中の工程Ｈの生成物（約５１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（６．５ｇ，１５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。４８時間後、溶液を真空濃縮した。水混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、０℃で１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、標記化合物を橙色油状物（１０．５８ｇ）として得た。工程Ｊ：（±）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ −メチル−４−ヘキシンアミドの製造工程Ｉの生成物（１０．５８ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０９ｇ，９３．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（９．４４ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）及びトリチルアミン（１３．０ｍＬ，９３．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、窒素下、０℃で撹拌した。ＥＤＣ塩酸塩（１１．５ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。溶液を酢酸エチル：ヘキサン（２：１）と水の間で分配し、水、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、標記化合物（１１．１０ｇ，収率８８％）を橙色油状物として得た。工程Ｋ：（±）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヘキシナールの製造エーテル（１５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．５６ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。窒素下、溶液を−５５℃に冷却し、エーテル（１５０ｍＬ）中工程Ｊの生成物（１１．１０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間で加え、その間温度を−５０℃未満に維持した。添加が終了したとき、反応液を５℃に温め、次いで−４０℃に再冷却した。水２５ｍＬ中の硫酸水素カリウム（２１．８ｇ）の溶液をゆっくりと加え、その間温度を −３５℃未満に維持した。混合液を室温に温め、１時間攪拌し、セライトで濾過し、真空濃縮し、標記アルデヒドを得た。工程Ｌ：（±）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−ヘキシンアミンの製造窒素下、ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の３−クロロアニリン（４．３３ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）、工程Ｋの生成物（約４１ｍｍｏｌ）、及び砕いた４Å モレキュラーシーブ（１０ｇ）の０℃の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２．９ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、次いで室温に温めた。３時間後、溶液をＥｔＯＡＣに注ぎ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、ブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得た。工程Ｍ：（±）−２−［（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］−１−［（３−クロロフェニルアミノ］−４−ヘキシンの製造ジクロロメタン１５ｍＬ中の工程Ｌの生成物（２．７４ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸７ｍＬを０℃で滴下添加した。反応液が徐々に室温に温まるままにした。４時間後、溶液を真空濃縮した。得られた生成物を希ＮａＨＣＯ₃ 水溶液とジクロロメタンの間で分配した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回洗浄し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、遊離アミンを得た。０℃の１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中のアミン（２３５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブ（３５０ｍｇ）、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。工程Ｅのアルデヒド（２５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で攪拌した。２４時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。得られた生成物をベンゼン：ＣＨ₂ Ｃｌ₂（３：１）１０ｍＬにとり、プロピルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を４時間攪拌し、次いで真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０ −７５％アセトン／ヘキサン）で精製し、標記化合物を得た。工程Ｎ：（±）−４−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフエニル）−３−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−イミダゾリジノン塩酸塩の製造０℃のＴＨＦ１．０ｍＬ中の工程Ｍの生成物（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（２６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−７５％アセトン／ヘキサン）で精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮した。標記生成物塩酸塩（１４ｍｇ）を橙色粉末として単離した。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｅ４４４（Ｍ＋１）。Ｃ₂₅Ｈ₂₂ＣｌＮ₅Ｏ・１．０ＨＣｌ・１．６０Ｈ₂Ｏとしての計算分析値Ｃ，５８．９７；Ｈ，５．１９；Ｎ，１３．７５；実測値Ｃ，５９．０６；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．４９。実施例２（Ｓ）−４−ｎ−ブチル−３−［１−（４−シアノベンジル−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン塩酸塩工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミド２（Ｓ）−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸（２４．６ｇ，０．１０６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．５ｇ，０．１５ｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２２．３ｇ，０．１１７ｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１４．３ｇ，０．１０６ｍｏｌ）を、窒素下、２０℃の乾燥脱気ＤＭＦ（３００ｍＬ）中で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリンを加え、ｐＨを７にした。反応液を一晩攪拌し、ＤＭＦを高真空下蒸留し、残渣を酢酸エチルと２％硫酸水素カリウムの間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、標記化合物を得た。工程Ｂ：２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサナールエーテル（２５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（５．００ｇ，０．１３１ｍｏｌ）の機械的攪拌懸濁液を、窒素下−４５℃に冷却した。工程Ａの生成物（２８．３ｇ，０．１０３ｍｏｌ）の溶液を加え、その間温度を−３５℃未満に維持した。添加が終了したとき、反応液を５℃に温め、次いで−４５℃に再冷却した。水中の硫酸水素カリウム（２７．３ｇ，０．２００ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、その間温度を−５℃未満に維持した。反応を停止させた後、反応液を室温で１時間攪拌した。混合液をセライトで濾過し、エーテルを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと２％硫酸水素ナトリウムの間で分配した。飽和ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、及び溶媒除去後、標記化合物を得た。工程Ｃ：Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミン２，３−ジメチルアニリン（８．３２ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジクロロエタンに溶解した。酢酸を加え、ｐＨ５にし、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７．２ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）と砕いたモレキュラーシーブ（４ｇ）を加えた。ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（１３．３ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃でゆっくりと滴下添加した。反応液を一晩攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を止めた。水層を除去し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサンからの結晶化により、標記化合物を得た。工程Ｄ：（Ｓ）−２−［（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］−１−［（２，３−ジメチルフェニル）アミノ］−４−ヘキサンの製造ジクロロメタン５ｍＬ中の工程Ｃの生成物（５８１ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸２．５ｍＬを室温で滴下添加した。１時間後、溶液を真空濃縮した。得られた生成物を３回ベンゼンから再濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。０℃の１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中のアミン塩の溶液に４Å粉末モレキュラーシーブ、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９６１ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１工程Ｅのアルデヒド（４２１ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を一晩攪拌し、室温に温まるままにした。反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。得られた生成物をベンゼン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：１）６ｍＬにとり、プロピルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応液を一晩攪拌し、次いで真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）で精製し、標記化合物を得た。工程Ｅ：（Ｓ）−４−ｎ−ブチル−３−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン塩酸塩の製造０℃のＴＨＦ３．７ｍＬ中の工程Ｄの生成物（２２２ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（９６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製し、不純な生成物約８０ｍｇを得た。生成物をメタノールにとり、分取ＨＰＬＣカラムに注入し、２５−５５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７５−４５％０．１％ＴＦＡ水溶液の混合グラジエントにより５０分間で精製した。真空濃縮後、得られた生成物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分配し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮乾固し、生成物の遊離塩基を得、それをＣＨ₂Ｃｌ₂ にとり、過剰の１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。真空濃縮後、標記生成物（３３．７ｍｇ）を白色粉末として単離した。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｅ４４２（Ｍ＋１）。Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ・１．９０ＨＣｌとしての計算分析値Ｃ，６３．５３；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．７２；実測値Ｃ，６３．７８；Ｈ，７．１４；Ｎ，１１．７４。実施例３１−（３−クロロフェニル）−３−［１−（４−シアノベンジル−５−イミダゾリルメチル］−２−イミダゾリジノン塩酸塩工程Ａ：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−クロロアニリン塩酸塩の製造０℃のジクロロメタン５００ｍＬ中の３−クロロアニリン（３０ｍＬ）の溶液に、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の４ＮＨＣｌの溶液を滴下添加した。溶液を室温に温め、次いで真空濃縮乾固し、白色粉末を得た。この粉末と２−オキサゾリジノン（２４．６ｇ）の混合物を窒素雰囲気下、１６０℃で１０時間加熱した。その間に固体は溶解し、気体発生が観察された。反応液は冷えるままにし、標記化合物が淡茶色固体として生成した。工程Ｂ：Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ’ −（３−クロロフェニル）エチレンジアミンの製造工程Ａのアミン塩酸塩（９７８ｍｇ）を希ＮａＨＣＯ₃水溶液と塩化メチレンの間で分配した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回洗浄し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、遊離アミンを得た。０℃１，２−ジクロロエタン１１ｍＬ中のアミンの溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブ（２ｇ）、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．０４ｇ）を加えた。実施例１工程Ｅのアルデヒド（１．２１ｇ）を加え、反応液を０℃で攪拌した。１５時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過し、真空濃縮した。得られた生成物をベンゼン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：１）６０ｍＬにとり、プロピルアミン（１０ｍＬ）を加えた。反応液を１２時間攪拌し、次いで真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製し、標記化合物（１．３３ｇ）を白色泡状物として得た。工程Ｃ：１−（３−クロロフェニル）−３−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−２−イミダゾリジノン塩酸塩の製造０℃のＴＨＦ９．６ｍＬ中の工程Ｂの生成物（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（２５１ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２．５−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製し、次いでメタノールにとり、分取ＨＰＬＣカラムに注入し、２５−５５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７５−４５％０．１％ＴＦＡ水溶液の混合グラジエントにより５０分間で精製した。真空濃縮後、得られた生成物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ₃ 水溶液の間で分配し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮乾固し、生成物の遊離塩基を得、それをＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、過剰の１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。真空濃縮後、標記生成物（５７．３ｍｇ）を白色粉末として得た。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｅ３９２（Ｍ＋１）。Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₅ＯＣｌ・１．４０ＨＣｌ−０．５０Ｈ₂Ｏとしての計算分析値Ｃ，５５．８４；Ｈ，４．５５；Ｎ，１５．５０；実測値Ｃ，５５．９３；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．８１。実施例４４−（Ｓ）−４−ｎ−ブチル−３−［４−クロロ−１−（４−シアノベンジル） −５−イミダゾリルメチル］−１−（２−クロロ−５，６−ジメチルフェニル） −２−イミダゾリジノン塩酸塩工程Ａ：（Ｓ）−２−［（４−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］−１−［（２−クロロ−５，６−ジメチルフェニル）アミノ］−４−ヘキサン塩酸塩の製造ＴＨＦ２．８ｍＬ中の実施例２工程Ｄの生成物（２１３ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で塩化スルフリル（０．０４４ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が室温に温まるままにした。１時間後、更に塩化スルフリル（０．０１１ｍＬ）を加え、反応液を一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液とブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。生成物をメタノールにとり、分取ＨＰＬＣカラムに注入し、２５−５５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７５−４５％０．１％ＴＦＡ水溶液の混合グラジエントにより５０分間で精製した。真空濃縮後、得られた生成物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分配し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮乾固し、生成物の遊離塩基を得、それをＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、過剰の１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。真空濃縮後、標記生成物を白色粉末として単離した。工程Ｂ：４−（Ｓ）−４−ｎ−ブチル−３−［４−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−２−クロロ−５，６−ジメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン塩酸塩の製造０℃のＴＨＦ１ｍＬ中の工程Ａの生成物（４９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（１９ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌した。更に、トリホスゲン（５ｍｇ）を加え、反応液を１５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２．５−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、過剰の１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。真空濃縮後、標記生成物（１８ｍｇ）を白色粉末として単離した。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｅ５１０（Ｍ＋１）。Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₅ＯＣｌ₂・１．０ＨＣｌ−０．３０Ｈ₂Ｏとしての計算分析値Ｃ，５８．７１；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．６８；実測値Ｃ，５８．７５；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．１０。実施例５（Ｓ）−１−（３−クロロベンジル）−３−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−４−［（２−メタンスルホニル）エチル］−２−イミダゾリジノン塩酸塩工程Ａ：（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ −メチル−４−（メチルチオ）ブタンアミドの製造Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニン（３０．０ｇ，０．１２０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．１ｇ，０．１４４ｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２７．７ｇ，０．１４４ｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１９．５ｇ，０．１４４ｍｏｌ）を、窒素下、２０℃で乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中で攪拌した。更に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えｐＨ７−８にした。反応液を一晩攪拌し、高真空下、最初の容量の半分までＤＭＦを蒸留し、残りを酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、標記化合物（３９．８ｇ）を得た。工程Ｂ：（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ −メチル−４−（メタンスルホニル）ブタンアミドの製造０℃のメタノール（３００ｍＬ）中の工程Ａの生成物（２３．１ｇ，７９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ５００ｍＬ中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム（１１７ｇ，２３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。反応液が室温に温まるままにしておいた。１６時間後、０℃で、２ＮＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液を添加して、反応を止めた。溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、粗標記化合物（２３．９ｇ，収率９３％）を得た。工程Ｃ：（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メタンスルホニル）ブタナールの製造エーテル（２９０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（５．１５ｇ，０．１３６ｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶液を、窒素下−７５℃に冷却し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（２３．９ｇ，７３．６ｍｏｌ）の溶液を約３０分間で加え、その間温度を−４０℃未満に維持した。添加終了時に、反応液を−１５℃に温め、次いで−３５℃に再冷却した。水７７ｍＬ中の硫酸水素カリウム（１９．４ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。混合液を室温に温め、１時間攪拌した。溶液をセライト床で濾過し、１０％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、標記アルデヒド（７．４４ｇ）を得た。工程Ｄ：（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノＮ−（３−クロロベンジル）−４−（メタンスルホニル）ブタンアミンの製造窒素下、０℃のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３−クロロベンジルアミン（０．６２８ｍＬ，５．１４ｍｍｏｌ）と砕いたモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．７３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、次いで工程Ｃの生成物（２．７３ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩攪拌し、その間室温に温まるままにしておいた。溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２．５−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）で精製し、標記化合物（１．５３ｇ）を白色泡状物として得た。工程Ｅ：（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（メタンスルホニル）ブタンアミンの製造０℃のジクロロメタン５ｍＬ中の工程Ｄのアミン（７５４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４０３ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（０．３０３ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注ぎ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記化合物（３６０ｍｇ）を白色泡状物として得た。工程Ｆ：（Ｓ）−２−［（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（メタンスルホニル）ブタンアミンの製造ジクロロメタン６ｍＬ中の工程Ｅの生成物（３６０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸３ｍＬを室温で滴下添加した。３０分後、溶液を真空濃縮した。得られた生成物をベンゼンから３回再濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。０℃の１，２−ジクロロエタン４．２ｍＬ中のアミン塩の溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブ、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１の工程Ｅのアルデヒド（１５９ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０７６ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩攪拌し、その間室温に温まるままにしておいた。反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−７５％アセトン／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。工程Ｇ：（Ｓ）−２−［（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチ）アミノ］−Ｎ−（３−クロロベンジル−４−（メタンスルホニル）ブタンアミンの製造メタノール３ｍＬとＥｔＯＡｃ３ｍＬ中の工程Ｆの生成物（１６３ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で炭素上１０％パラジウム（１０ｍｇ）を加えた。バルーンの水素気体を、注射針を通し溶液に導入し、反応液を約２０分間攪拌した。溶液をセライトで濾過して触媒を除去し、次いで真空濃縮した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１％ＮＨ₄ＯＨ含有））で精製し、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。工程Ｈ：（Ｓ）−１−（３−クロロベンジル）−３−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−４−［（２−メタンスルホニル）エチル］− ２−イミダゾリジノン塩酸塩の製造０℃のＴＨＦ２．５ｍＬ中の工程Ｇの生成物（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。生成物をメタノールにとり、分取ＨＰＬＣカラムに注入し、２５−５５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；７５−４５％０．１％ＴＦＡ水溶液の混合グラジエントにより５０分間で精製した。真空濃縮後、得られた生成物をジクロロメタンとＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分配し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮乾固し、生成物の遊離塩基を得、それをＣＨ₂ Ｃｌ₂にとり、過剰の１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。真空濃縮後、標記生成物（９．３ｍｇ）を白色粉末として単離した。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｅ５１２（Ｍ＋１）。Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₃ＳＣｌ・ＨＣｌとしての計算分析値Ｃ，５４．７５；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．７７；実測値Ｃ，５６．３１；Ｈ，５．６７；Ｎ，１１．３８。実施例６ｒａｓファルネシル転移酵素のインビトロ阻害ファルネシル−タンパク質転移酵素のアッセイ。部分精製ウシＦＰＴａｓｅ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ，Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）をそれぞれ、Schaberら、J.Biol.Chem．265,14701-14704(1990)；Pomplianoら，Biochemistry 31:3800(1992)；及びGibbsら、PNAS USA 86,6630-6634(1989)によって記載されたように調製した。ウシＦＰＴａｓｅを、１００ｍＭＮ−（２ −ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ），ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，New England Nuclear）、６５０ｎＭＲａｓ−ＣＶＬＳ及び１０ μｇ／ｍＬＦＰＴａｓｅを含む容量１００μＬ中で、３１℃、６０分間アッセイした。反応をＦＰＴａｓｅで開始させ、エタノール中の１．０ＭＨＣｌ１ｍＬで停止させた。沈殿物を、TomTec Mach II細胞回収器を用いてフィルター−マット上に回収し、１９０％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計測した。アッセイは、両方の基質、ＦＰＴａｓｅレベル及び時間に関し線形であった。［³Ｈ］−ＦＰＰの１０％未満が反応時間中利用された。精製化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ溶液中に２０倍希釈した。試験化合物の存在下での放射活性の取込み量を、試験化合物の非存在下での取込み量と比較して、％阻害を測定する。ヒトＦＰＴａｓｅは、0merら，Biochemistry 32:5167-5176(1993)に記載のように調製した。ヒトＦＰＴａｓｅ活性は、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭＲａｓ−ＣＶＩＭを反応混合液に加えたということを除いて、上記のようにアッセイした。反応を３０分間行い、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μ Ｌで停止させ、ウシの酵素の場合での上記のように処理した。実施例１で上記の本発明の化合物を、上記アッセイによるヒトＦＰＴａｓｅに対する阻害活性につき試験し、ＩＣ₅₀が１０μＭ未満であることが知見された。実施例７インビボｒａｓファルネシル化アッセイ本アッセイで使用した細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現するＲａｔ１細胞又はＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ−ｒａｓ系である。アッセイは、本質的にDeClue,J.E.ら，Cancer Research 51:712-717(1991)に記載のように行う。１０ｃｍディッシュ中５０−７５％密集度の細胞を、試験化合物（溶媒、即ちメタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）で処理する。３７℃ で４時間後、１０％レギュラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵ Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン非含有ＤＭＥＭ３ｍＬ中で細胞を標識する。更に２０時間後、溶解緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭＭｇＣｌ₂／１ｍＭＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍＬアプロチネン／２ｍｇ／ｍＬロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬアンチパイン／０．５ｍＭＰＭＳＦ）１ｍＬ中で細胞を溶解し、溶解液を１００，０００×ｇ、４５分間の遠心で清澄化する。等数の酸沈殿カウントを含む溶解液のアリコートを、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で１ｍＬにし、ｒａｓ−特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Furth, M.E.ら，J.Virol．43:294-304(1982)）で免疫沈殿させる。４℃で２時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍＬを４５分間加える。免疫沈殿物を、ＩＰ緩衝液（２０ｎＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルにかける。色素前線が底に到達したときに、ゲルを固定し、Enlighte ningで濯ぎ、乾燥し、オートラジオグラフィーを行う。ファルネシル化及び非ファルネシル化ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、タンパク質へのファルネシル転移の％阻害を決定する。実施例８インビボ成長阻害アッセイＦＰＴａｓｅ阻害の生物的結果を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓ癌遺伝子で形質転換されたＲａｔ１細胞の足場−非依存性成長に対する本発明の化合物の効果を試験する。Ｒａｓで誘導される細胞形質転換のための本化合物の特異性を評価するための解析に、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換された細胞を含めることができる。ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓで形質転換されたＲａｔ１細胞を、底のアガロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地）中の０．３％トップアガロース層に、密度１×１０⁴ 細胞／プレート（直径３５ｍｍ）で播く。両層は、０．１％メタノール又は適当な濃度の本化合物（アッセイで使用する最終濃度の１０００倍で、メタノールに溶解する）を含む。細胞に、１週間に２度、０．１％メタノール又は上記濃度の本化合物を含む培地Ａ０．５ｍＬを供給する。培養液を播いた１６日後に、光学顕微鏡写真をとり、比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５Ａ６１Ｋ 31/4178 31/415 ６１２ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ウイリアムズ，テリーザ・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065―0907 ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁ −₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、ＣＦ₃（ＣＨ₂）_nＯ−、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂もしくはＲ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸ ）₂Ｎ−Ｃ−（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸ ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは複素環である；Ｙはアリール又はヘテロアリールである；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｑは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは０又は１である；但し、Ｗがイミダゾリルであるとき、置換基（Ｒ⁶）_r−Ｖ− Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は窒素保護基ではない］を有するファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又は医薬として許容できるその塩。２．式Ｉａ［式中、Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^7aは水素又はメチルである；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素てはなく、Ａ¹ が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｑは０、１、２、３又は４；及びｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；但し、置換基（Ｒ⁶）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n −は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は窒素保護基ではない］を有するファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又は医薬として許容できるその塩。３．式Ｉｂ［式中、Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは、ピロリジニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニルから選択される複素環である；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｑは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは１である］を有するファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又はその光学異性体もしくは医薬として許容できる塩。４．式Ｉｃ［式中、Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；ｍは０、１又は２；ｐは０、１、２、３又は４；及びｑは０、１、２、３又は４である］を有する請求項１に記載の化合物又はその光学異性体もしくは医薬として許容できる塩。５．式Ｉｄ［式中、Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及ひ置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；ｍは０、１又は２；ｐは０、１、２、３又は４；及びｑは０、１、２、３又は４である］を有する請求項４に記載の化合物又はその光学異性体もしくは医薬として許容できる塩。６．（±）−４−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−３−［１ −（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−イミダゾリジノン；（Ｓ）−４−ｎ−ブチル−３−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン；１−（３−クロロフェニル）−３−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−イミダゾリジノン；４−（Ｓ）−４−ｎ−ブチル−３−［４−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２−クロロ−５，６−ジメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン；もしくは（Ｓ）−１−（３−クロロベンジル）−３−［１−（４−シアノベンジル）− ５−イミダゾリルメチル］−４−［（２−メタンスルホニル）エチル］−２−イミダゾリジノン；であるファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又はその医薬として許容できる塩もしくは光学異性体。７．（Ｓ）−１−（３−クロロベンジル）−３−［１−（４ −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−４−［（２−メタンスルホニル）エチル］−２−イミダゾリジノンであるファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又はその医薬として許容できる塩もしくは光学異性体。８．医薬担体、及びその中に分散した治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。９．医薬担体、及びその中に分散した治療有効量の請求項２に記載の化合物を含む医薬組成物。１０．医薬担体、及びその中に分散した治療有効量の請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物。１１．医薬担体、及びその中に分散した治療有効量の請求項６に記載の化合物を含む医薬組成物。１２．ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１３．ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１４．ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１０に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１５．ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１６．ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害方法であって、その必要のある哺乳動物に、医薬担体、及びその中に分散した治療有効量の式Ｉ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、ＣＦ₃（ＣＨ₂）_nＯ−、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷はＷの置換可能な炭素原子に結合しており、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ−（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸ ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗはイミダゾリルである；Ｙはアリール又はヘテロアリールである；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；Ｐは０、１、２、３又は４；ｑは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは１である；但し、置換基（Ｒ⁶）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は窒素保護基から選択される］を有する化合物又は医薬として許容できるその塩を含有する治療有効量の組成物を投与することを特徴とする該方法。１７．癌の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１８．癌の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１９．癌の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１０に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。２０．癌の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。２１．癌の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に、医薬担体、及びその中に分散した治療有効量の式Ｉ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、ＣＦ₃（ＣＨ₂）_nＯ−、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換されたもしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸ Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷はＷの置換可能な炭素原子に結合しており、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸ ）₂Ｎ−Ｃ−（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸ ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；は分枝である非置換の又は１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくは５）の１個以上で置換されたＣ_1-5アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗはイミダゾリルである；Ｙはアリール又はヘテロアリールである；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｑは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは１である；但し、置換基（Ｒ⁶）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は窒素保護基から選択される］を有する化合物又は医薬として許容できるその塩を含有する治療有効量の組成物を投与することを特徴とする該方法。２２．神経線維腫良性増殖性疾患の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。２３．網膜血管新生関連失明の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。２４．肝炎デルタウイルス及び関連ウイルスの感染の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。２５．再発狭窄症の予防方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。２６．多発性嚢胞腎疾患の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。