JP2000507576A - ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む化学療法組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ(ＦＴアーゼ）及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及び Ｎ−Ｒａｓ）は、細胞表面の増殖因子受容体と細胞増殖を開始させる核シグナル とを連結するシグナル伝達生成経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生 化学的研究によれば、ＲａｓはＧ調節タンパク質様機能を有する。Ｒａｓは不活 性状態ではＧＤＰに結合している。増殖因子受容体が活性化されると、Ｒａｓは ＧＤＰをＧＴＰに変換するように誘発され、構造変化を起こす。ＧＴＰ結合形態 のＲａｓは、増殖刺激シグナルを伝達し、Ｒａｓの内在ＧＴＰアーゼ活性により 該シグナルが停止されると、該タンパク質はその不活性なＧＤＰ結合形態に戻る 〔Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏ ｃｈｅｍ．６２：８５１−８９１（１９９３）〕。結腸直腸ガン、外分泌性膵臓 ガン及び骨髄性白血病を含む多くのヒトガンに、突然変異を起こしたｒａｓ遺伝 子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及 びＮ−ｒａｓ）が見出される。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰアーゼ 活性を欠いており、増殖刺激シグナルを構造全体に伝達する。 Ｒａｓは、正常な機能を営む場合にもガン機能を営む場合にも原形質膜に局在 すると考えられる。Ｒａｓの膜局在化には少なくとも３種の翻訳後修飾が関与し 、該３種の修飾はいずれもＲａｓのＣ末端で生起する。ＲａｓのＣ末端は、「Ｃ ＡＡＸ」又は「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステ イン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）と称される配 列モチーフを含んでいる〔Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１０：５８ ３−５８６（１９８４）〕。このモチーフは、特定の配列に応じて、それぞれＣ₁₅ 又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル 化を触媒する酵素ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲ ラニル−タンパク質トランスフェラーゼのシグナル配列としての役割を果たす〔 Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｌｏｃｈｅｍ．６１：３５５−３８６（ １９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅ ｎｅｔｉｃｓ ３０：２０９−２３７（１ ９９２）〕。Ｒａｓタンパク質は、翻訳後にファルネシル化されることが知られ ている数種のタンパク質のうちの１種である。他のファルネシル化タンパク質に は、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類接合因子、核ラミン（ lamins）及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１４１８２（１９９４）は、ファルネシル化 されたペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓらはまた 、上記に列記したものの他に、構造及び機能が解明されていないファルネシル化 タンパク質が存在することも示唆している。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、軟寒天中でＲａ ｓ形質転換細胞の増殖が阻止され、該細胞の形質転換表現型の他の性質が変化す ることが証明された。さらに、特定のファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤は、細胞内でＲａｓ腫瘍タンパク質のプロセシングを選択的に阻止す ることも証明された〔Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４ −１９３７（１９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０： １９３７−１９４２（１９９３）〕。最近、ある種のファルネシル−タンパク質 トランス フェラーゼ阻害剤が、ヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍の増殖を阻止すること〔 Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｌ．Ｕ．Ｓ．Ａ．， ９１：９１４１−９１４５（１９９４）〕及びｒａｓトランスジェニックマウス において乳ガン及び唾液腺ガンの退行を誘発すること〔Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｎ ａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１９９５）〕が証明され た。 ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接阻害 が、ロバスタチン〔Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ〕及びコンパクチ ン〔Ｈａｎｃｏｃｋら，前掲；Ｃａｓｅｙら,前掲；Ｓｃｈａｆｅｒら,Ｓｃｉｅ ｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９）〕を用いて証明された。これらの薬剤は、 ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイド産生律速酵素であるＨＭＧ− ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ は、ファルネシルピロリン酸を利用してファルネシル基との共有結合によりＲａ ｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を修飾する〔Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ， ６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ，２６５：１４７０１−１４ ７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３− １１３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ．ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０）〕。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ ーゼを抑制してファルネシルピロリン酸の生合成を阻害すると、培養細胞中でＲ ａｓの膜局在化が阻止される。しかし、ファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼの直接阻害は、必要量の一般的なイソプレン生合成阻害剤を用いた場合に 比べ、より特異的であり且つ副作用が少ない。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害剤は、２ つの一般種として記載されている。第１種の阻害剤はファルネシル二リン酸（Ｆ ＰＰ）のアナログであり、第２種の阻害剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａ ｓ）に関連する。記載されているペプチド由来阻害剤は、一般に、タンパク質の プレニル化シグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子であ る〔Ｓｃｈａｂｅｒら，前掲；Ｒｅｉｓｓら，前掲；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ， ８８：７３２−７３６（１９９１）〕。そのような阻害剤は、タンパク質のプレ 二ル化を阻害しつつファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ酵素の代替基質としても作用し得るか、又は純粋に競合的阻害剤であり得る 〔米国特許第５，１４１，８５１号，テキサス大学；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃ ｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）；Ｇｒａｈａｍら，Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，７２５（１９９４）〕。一般に、ＣＡＡＸ誘導体か らチオールが欠失すると、化合物の阻害力が劇的に低下することが証明されてい る。しかし、チオール基は、薬物動力学、薬力学及び毒性の点で、ＦＰＴアーゼ 阻害剤を治療に用いることを制限する。従って、チオールの機能を他のもので補 うことが望ましい。 最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、血管平滑筋細 胞増殖の阻害剤であり、従って、動脈硬化症及び血管の糖尿病性傷害の予防及び 治療に有用であることが報告された（ＪＰ Ｈ７−１１２９３０）。 また最近、場合によってピペリジン成分が混和される特定の三環式化合物がＦ ＰＴアーゼ阻害剤であることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４、ＷＯ９５／ １０５１５及びＷＯ９５／１０５１６）。ファルネシルタンパク質トランスフェ ラーゼのイミダゾール含有阻害剤も開示された（ＷＯ９５／０９００１ 及びＥＰ０６７５１１２ Ａ１）。 従って、本発明の１つの目的は、チオール成分を有しておらず、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従ってタンパク質の翻訳後のファル ネシル化を阻害する疑ペプチド化合物を開発することである。本発明の他の目的 は、本発明の化合物を含む化学療法組成物及び本発明の化合物の製造法を開発す ることである。発明の要旨 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する、疑ペプ チド２，５−ジケトピペラジン含有化合物を包含する。本発明の化合物は、チオ ール成分を欠いており、従って動物の薬物動態学的挙動の改善、急速な自動酸化 及び内在チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の阻止、 並びに全身毒性の低減といった独自の利点を提供する。さらに本発明には、これ らのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む化学療法組成物及び該組成物 の製造法も包含される。 本発明の化合物は、式Ａによって示される： 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及びガン遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の実 施態様において、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、式Ａ ： 〔式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の 置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され； Ｒ²とＲ⁴は独立に：Ｈ；非置換又は置換Ｃ_1-8アルキル、非置換又は置換Ｃ_2-8 アルケニル、非置換又は置換Ｃ_2-8アルキニル、非置換又は置換アリール、非置 換又は置換複素環、 （ここで、置換された基は： （１） 置換されていないか、又は： （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ、 （ｆ） アリール若しくはヘテロアリール、 （ｇ） ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、又は （ｈ） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a若しくはＳＯ₂Ｒ^6a、 （５） −ＮＲ⁶Ｒ⁷、 6) 7) 8) 9) 10） （１１）−ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 12） 13） 14） （１５）Ｎ₃、 （１６）Ｆ、又は （１７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキルのうちの１種以上で置換されている）か ら選択され； Ｒ³とＲ⁵はＨ及びＣＨ₃から選択されるか；あるいは 同一Ｃ原子に結合したＲ²とＲ³又はＲ⁴とＲ⁵は、一緒になって−（ＣＨ₂）_u− （ここで、炭素原子のうちの１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ （ＣＯＲ¹⁰）−から選択 される成分で任意置換される）を形成し； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に：Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイ ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここで、置換された基は ： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁷とＲ^7aは一緒になって環を形成し得； Ｒ^6aは：置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、複素環、アリール（ここで、置換 された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及 び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又 はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキルは、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） 複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子は Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される置換されていな いか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、 １、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明化合物の好ましい実施態様は、次式： 〔式中、Ｒ^1aは独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、R¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の 置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択される） から選択され、 Ｒ³とＲ⁵は独立に、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； か又は置換された非分枝若しくは分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換された基は ： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （５） のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール、複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ^6aは：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル又はＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ： Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリ ル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、 イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択 される複素環であり； Ｘは、−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される置換されていな いか又は 置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シ クロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロ アルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の化合物の好ましい実施態様は、式Ｂ：〔式中、Ｒ^1aは：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され 、 Ｒ³とＲ⁵は独立にＨ及びＣＨ₃から選択され； 置換されていないか又は置換された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置 換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （５） のうちの１種以上で置換されている） であり； Ｒ⁶とＲ⁷は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｃ Ｎ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ^{1 0} ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキルから選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^9aは、水素又はメチルであり； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ビロリジニル、イミダゾリル、ビリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニ ルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｘは−ＣＨ₂−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される置換されていな いか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明のより好ましい実施態様において、ファルネシルータンパク質トランス フェラーゼ阻害剤は、式Ｃ： 〔式中、Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³とＲ⁵は独立にＨ及びＣＨ₃から選択され； いないか若しくは置換された非分枝若しくは分枝Ｃ_1-5アル キル（ここで、置換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は 5) で置換されている） から選択され； Ｒ⁶とＲ⁷は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰） −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂又 はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され ； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択さ れ； Ｘは−ＣＨ₂−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される置換されていな いか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）ｍＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｐは、０、１、２、３又は４である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の第２のより好ましい実施態様において、ファルネシル−タンパク質ト ランスフェラーゼ阻害剤は、式Ｄ： 〔式中、Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択 され； Ｒ²及びＲ⁴は独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³とＲ⁵は水素であり； Ｒ⁶とＲ⁷は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ₁、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｘは−ＣＨ₂−であり； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル、単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、置換され た基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁶、 （５） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） であり； ｍは、０、１又は２であり； ｐは、０、１、２、３又は４である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の好ましい化台物は以下の通りである： ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３− クロロフェニル）−ピペラジン−２，５−ジオン； （Ｓ）−３−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾ リルメチル］−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２，５−ジオン； １−（３−クロロフェニル）−４−［（３−（４−シアノベンジル）ビリジン −４−イル）メチル］−ビペラジン−２，５−ジオン； ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−フェニ ルピペラジン−２，５−ジオン；及び ４−ベンジル−１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル ］−ビベラジン−２，５−ジオン又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の化合物の特定の例は： ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３− クロロフェニル）−ビペラジン−２，５−ジオン または医薬上許容されるその塩である。 本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物やラセミ混合物として、ま た個々のジアステレオマーとして生成し得る が、光学異性体を含めた全ての可能な異性体は本発明に包含される。任意の可変 成分（例えば、アリール、複素環、Ｒ¹、Ｒ²など）が任意の構成成分中に２回以 上出てくる場合、該成分の定義はそれらが出てくる都度独立しているものとする 。また、構成成分／又は可変成分の組み合わせは、そのような組み合わせにより 安定な化合物が得られる場合にのみ許容され得る。 本明細書に用いられている「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとし；「アルコキシ」は、酸 素架橋を介して結合している指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。本明 細書に用いられている「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロ モ及びヨードを意味する。 本明細書に用いられている「アリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族で あり各環が最大７員からなる任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するも のとする。そのようなアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒド ロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナ フチルが含まれる。 本明細書に用いられている複素環又は複素環式という用語は、 飽和又は不飽和であり且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１ 〜４個のヘテロ原子とからなる、安定な５〜７員単環式複素環又は安定な８〜１ １員二環式複素環を表し、且つ上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合 している任意の二環式基を含む。該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子位 置で結合して安定な構造を形成し得る。そのような複素環成分の例には、アゼピ ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベン ゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ エニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリ ル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチ オピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリ ル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノ リニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリ ニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリ ル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニ ル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラ ゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリ ル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラ ヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモル ホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエ ニル及びチエニルが含まれるが、それらには限定されない。 本明細書に用いられている「ヘテロアリール」とは、各環が最大７員からなり 、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳ からなる群から選択されるヘテロ原子で置換される任意の安定な単環式又は二環 式炭素環を意味するものとする。そのような複素環成分の例には、ベンゾイミダ ゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾ チオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキ サゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾ チエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン 、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソイ ンドリニル、イソキノリニル、 イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ビラジニル、 ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニ ル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、 チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが含まれるがそれらに は限定されない。 本明細書においてＲ²及びＲ³の定義に用いられている用語「置換された基」と は、置換基Ｒ²及びＲ³が選択される、置換Ｃ_1-8アルキル、置換Ｃ_2-8アルケニル 、置換Ｃ_2-8アルキニル、置換アリール又は置換複素環を意味するものとする。 本明細書においてＲ⁶、Ｒ^6a、Ｒ⁷及びＲ^7aの定義に用いられている、置換Ｃ_{1- 8} アルキル、置換Ｃ_3-6シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテ ロアロイル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニル及び置換 複素環は、化合物の残りの結合点に更に１〜３個の置換基を含有する成分を含む 。 Ｒ²とＲ³が一緒になって−（ＣＨ₂)_u−を形成すると、環状成分が形成される 。そのような環状成分の例には、以下のもの： が含まれるがそれらには限定されない。 さらに、そのような環状成分は、場合によってヘテロ原子を含み得る。そのよ うなヘテロ原子含有環状成分の例には以下のもの： が含まれるがそれらには限定されない。 置換基（例えば、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴など）から環系中に引かれた線は、指定の結 合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示している。 Ｒ^1aは及びＲ^1bは独立に：水素、−Ｎ（Ｒ１⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−又は 非置換若しくは置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の置換 基は、非置換若しくは置換フェニル、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｏ−及びＲ¹⁰Ｃ（Ｏ ）Ｎ Ｒ¹⁰−から選択される〕から選択するのが好ましい。 Ｒ₂は：Ｈ、並びにＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル及びＣ_2-8アルキニルから選択される置 換されていないか又は置換された基〔該置換された基は： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 （ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｄ） ハロゲン、 で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、 （５） −ＮＲ⁶Ｒ⁷、 6) 7) 8) 9) 10) （１１）−ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 12) 13) 14) （１５）Ｎ₃、又は （１６）Ｆ のうちの１種以上で置換されている〕から選択するのが好ましい。 Ｒ³は：水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択するのが好ましい。 Ｒ⁴及びＲ⁵は水素であるのが好ましい。 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは：水素、非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換又は置 換アリール及び非置換又は置換シクロアルキルから選択するのが好ましい。 Ｒ^6aは、非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換又は置換アリール及び非置 換又は置換シクロアルキルから選択するのが好ましい。 Ｒ⁹としては水素又はメチルが好ましい。Ｒ⁹は水素であるのが最も好ましい。 Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択するのが好ましい。 Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−から選 択するのが好ましい。 Ｖは、水素、複素環及びアリールから選択するのが好ましく、Ｖはフェニルで あるのがより好ましい。 Ｚは、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ナフチル、 非置換又は置換ピリジル、非置換又は置換フラニル、非置換又は置換チエニル及 び非置換又は置換アルキルから選択するのが好ましい。Ｚは非置換又は置換フェ ニルであるのが最も好ましい。 Ｗは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ビロリジ ニル、チアゾリル及びビリジルから選択するのが好ましく、イミダゾリル及びピ リジルから選択するのがより好ましい。 ｎ及びｒは独立に、０、１又は２であるのが好ましい。 ｐは、０、１又は３であるのが好ましい。 ｓは０であるのが好ましい。 ｔは１であるのが好ましい。 Ｘは−ＣＨ₂であるのが好ましい。 ある分子中の特定の位置におけるいずれの置換基又は可変成分（例えば、Ｒ^1a 、Ｒ⁹、ｎなど）の定義も、該分子中の他の位置におけるそれらの定義とは独立 しているものとする。従って、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ ＨＣ₂Ｈ₅などを表す。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に 安定であり且つ容易に入手し得る出発物質から当 業界で公知の方法及び以下に記載の方法に従って容易に合成し得る化合物を得る ように当業者が選択し得るものと理解されたい。 本発明の化合物の医薬上許容し得る塩には、例えば、無毒性の無機又は有機酸 から形成される、本発明の化合物の慣用の無毒性塩が含まれる。例えば、そのよ うな慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、 硝酸などのような無機酸から誘導された塩、及び、酢酸、プロピオン酸、コハク 酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、 フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュ ウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸から製造された塩が 含まれる。 本発明の化合物の医薬上許容し得る塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物か ら、慣用の化学的方法に従って合成し得る。一般に該塩は、イオン交換クロマト グラフィーによるか、又は適当な溶媒又は種々の溶媒の組合わせ体中、遊離塩基 と、化学 量論量若しくは過剰の目的塩形成無機又は有機酸とを反応させて製造する。 本発明の化合物の生成に用いられる反応は、文献公知であるか又は実験手順に 例示されているものであってよい、エステル加水分解、保護基の開裂などのよう な標準的な操作法に加えて、図式１〜１４に示されている反応を利用して実施す る。 これらの反応を順次用いて本発明の化合物を得てもよいし、該反応を用いてフ ラグメントを合成し、その後で、図式に記載されているアルキル化反応により該 フラグメントを結合してもよい。図式１〜１４の概要： 必要とされる中間体は市販物から得られる場合もあるし、大抵は、文献手順に 従って製造し得る。２，５−ジケトピペラジンは、一般に、図式１に示されてい る方法で製造し得る。適切に置換されたブロモアセテートＩをアミノ化して、Ｎ −置換エステルIIを得る。次いで、これを保護された置換塩化アセチルと反応さ せて、第２級アミドIIIを得る；酸脱保護の後のジケトピペラジンIVへの閉環は 、保護されたイミダゾリルアルデヒドＶなどのアルデヒドを用いた還元的アルキ ル化と同時に生起す る。イミダゾリル保護基は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸などの酸性条件 下に除去し得る。あるいは、イミダゾリルをアルキル化し、次いで脱保護して、 VIIIなどの化合物を得ることもできる。 中間体IVは、環化し、IXなどの種々のアルデヒドを用いて還元的アルキル化し 得る。アルデヒドは、適切なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌ ｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ ，１９８８，６７，６９−７５に記載のものなどの標準的な手順に従って製造 し得る（図式２）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノール又はジメ チルホルムアミドなどの溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシア ノホウ水素化ナトリウムなどの種々の還元剤を用いｐＨ５〜７で実施し得る。塩 化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて生成物Ｘを脱保護して、最終化合物Ｘ Ｉを得ることができる。最終化合物ＸＩは、例えば、特にトリフルオロアセテー ト塩、ヒドロクロリド塩又はアセテート塩として塩形態で分離される。生成物ジ アミンＸＩをさらに選択的に保護してＸIIを得、次いで、第２級アルデヒドを用 いてＸIIを還元的アルキル化してＸIIIを得ることができる。保護 基の除去及びジヒドロイミダゾールＸＶなどの環状生成物への変換は文献手順に 従って実施し得る。 図式３に示されているように、イミダゾール酢酸ＸVIは、標準的手順に従って アセテートＸVIIに変換し得る。先ず、ＸVIIをハロゲン化アルキルと反応させ、 次いで、還流メタノールで処理して、位置特異的にアルキル化されたイミダゾー ル酢酸エステルＸIXを得る。該エステルを加水分解して、該酸を酸塩化物に変換 する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤ Ｃ）などの縮合剤の存在下に適当に置換されたリチウムジケトピペラジンＸＸＩ と反応させると、ＸＸIIなどのアシル化生成物が生成する。 図式３ａは、好ましいベンジルイミダゾリル成分を混和する本発明の化合物の 代替製造法を示している。該図式に示されているように、環化により、基本中間 体１−（１−ベンジルイミダゾル−５−イル）ピペラジン−２，５−ジオンを得 、次いで、該中間体を適当に置換されたトリアリールビスマス試薬又は他の適当 な求核剤と反応させ得る（図式３ｂ）。 中間体IVを、図式４のＸＸIIIなどの保護ヒドロキシル基を有するアルデヒド で環化／還元的アルキル化する場合、その後で保 護基を除去してヒドロキシル基を露出させ得る（図式４、５）。該アルコールを 標準条件下に例えばアルデヒドに酸化し、次いで、該アルデヒドをグリニャール 試薬などの種々の有機金属試薬と反応させて、ＸＸVIIなどの第２級アルコール を得ることができる。さらに、完全に脱保護されたアミノアルコールＸＸＶを（ 先に記載の条件下に）種々のアルデヒドで還元的アルキル化して、ＸＸIXなどの 第２級アミン（図式５）又は第３級アミンを得ることができる。 Ｂｏｃ保護アミノアルコールＸＸＶを利用してＸＸＸなどの４−（２−アジリ ジニルメチル）−２，５−ジケトピペラジンを合成することもできる（図式６） 。ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、１，１’−スルホニルジイミダゾール及 び水素化ナトリウムでＸＸＶを処理して、アジリジンＸＸＸを生成する。塩基の 存在下に、チオールなどの求核剤の存在下にアジリジンを反応させ、脱保護して 、開環生成物ＸＸＸIIを得る。 さらに、標準的な手順に従って、中間体IVをＯ−アルキル化チロシンなどのア ミノ酸由来のアルデヒドと反応させて、図式７に示されているＸＸＸＶなどの化 合物を得ることができる。Ｒ’がアリール基の場合には、先ず、ＸＸＸＶを水素 化してフェ ノールを露出させ、酸でアミン基を脱保護して、ＸＸＸＶIを得る。あるいは、 ＸＸＸＶ中のアミン保護基を除去し、ＸＸＸVIIなどのＯ−アルキル化フェノー ル性アミンを得ることもできる。 反応図式８は、置換基Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって］（ＣＨ₂)_u−を形成する本 発明の化合物の合成法を示している。例えば、１−アミノシクロヘキサン−１− カルボン酸ＸＸＸVIIIは、実質的に図式１及び２に略述した手順に従ってスピロ ジケトピペラジン中間体IXＬに変換し得る。該中間体IXＬを上記のように脱保護 し、図式３〜８に記載のように反応させて最終生成物を得ることができる。イミ ダゾリルアルキル置換基の生成に利用する試薬は、当業界で周知の他の試薬に容 易に取り換えられるし、ジケトピペラジン上の他のＮ−置換基の生成に容易に利 用し得るものと理解されたい。 図式９は、任意置換されたホモセリンラクトンＸＬIIを用いたＢｏｃ保護中問 体ＸＬIIIの製造法を示している。中間体ＸＬIIIは、先行図式に示されているよ うに、脱保護し、環化／還元的アルキル化又はアシル化し得る。あるいは、ジケ トピペラジンＸＬIVのヒドロキシル成分をメシル化し、エタンチオールのナトリ ウム塩などの適当な求核剤で置換して、スルフィドＸＬＶ を得ることもできる。ジケトピペラジンＸＬIVを酸化して、ジケトピペラジンＸ ＬVI上のカルボン酸を生成することも可能であり、さらに該生成物を用いて、エ ステル又はアミド成分を生成することもできる。 天然のアミノ酸には認められない側鎖を有する一般式ＸＬVIIIのアミノ酸は、 容易に合成し得るイミンＸＬIXで出発して図式１０に示されている反応により製 造し得る。 図式１１〜１４は、可変成分Ｗがピリジル成分として存在する本発明の化合物 の合成に有用な適当に置換されたアルデヒドの合成法を示している。可変成分Ｗ として他の複素環式成分を含むアルカノールを製造するための類似の合成法も当 業界では周知である。図式１ 図式１（続き） 図式２ 図式２（続き） 図式３ 図式３（続き） 図式３ａ 図式３ｂ 図式４ 図式4（続き） 図式５ 図式６ 図式７ 図式７（続き） 図式８ 図式８（続き） 図式９ 図式９（続き） 図式１０ 反応図式１１ 反応図式１２ 反応図式１３ 反応図式１４ 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒト用の薬剤として有用である。これらの 化合物は、ガンの治療に用いるために患者に投与し得る。本発明の化合物を用い て治療し得るガン種の例としては、結腸直腸ガン、外分泌性膵臓ガン、骨髄性白 血病及び神経学的腫瘍が含まれるがそれらには限定されない。そのような腫瘍は 、ｒａｓ遺伝子自体における突然変異、Ｒａｓ活性を調節し得るタンパク質〔即 ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂ１、１ｃｋ、ｆ ｙｎ〕における突然変異、又は他のメカニズムにより発生し得る。 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及びガン遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の化合物は、腫瘍の 血管形成を阻害し、それによって腫瘍の増殖を抑制し得る〔Ｊ．Ｒａｋら，Ｃａ ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５）〕。本発 明の化合物のそのような血管形成防止特性は、網膜血管新生に関連した特定の形 態の失明の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子におけるガン遺伝子の突然 変異の結果として異常に活性化される（即ち、Ｒａｓ遺伝子自体は突然変異によ ってガン遺伝子形態に活性化 されることはない）良性及び悪性の他の増殖性疾患の抑制にも有用であり、該抑 制は、有効量の本発明化合物をそのような治療を要する哺乳動物に投与すること により達成される。例えば、ＮＦ−１の形態は良性の増殖性障害である。 本発明の化合物は、ある種のウイルス性感染症の治療、特に、肝炎デルタウイ ルス及び関連ウイルスの治療にも有用であり得る〔Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら，Ｓｃ ｉｅｎｃｅ，２５６：１３３１−１３３３（１９９２）〕。 本発明の化合物は、新生血管内膜の形成を阻止することにより、経皮内腔貫通 冠血管形成後の再発狭窄症の予防にも有用である〔Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら，Ｎａ ｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５）〕。 本発明の化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療及び予防にも有用であり得る〔Ｄ． Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔ ｈｏｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）及びＢ．Ｃｏｗｌｅｙ ，Ｊｒ．ら，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２：Ａ３１６０（１９８８）〕。 本発明の化合物は真菌性感染症の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、標準的な 薬学的慣例に従い、単独で、又は好ましくは医薬上許容し得る担体若しくは希釈 剤、及び場合によってミョウバンなどの公知アジュバントと組み合わせて医薬組 成物として投与し得る。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内 、皮下、直腸内及び局所的投与経路を含めて非経口的に投与し得る。 本発明の化学療法化合物を経口使用する場合、選択された化合物は、例えば、 錠剤若しくはカプセル剤の形態で又は水性液剤若しくは懸濁剤として投与し得る 。経口投与用錠剤に一般的に用いられている担体には、ラクトース及びコーンス ターチが含まれ、通常、ステアリン酸マグネシウムなどの滑潤剤が添加される。 カプセル形態で経口投与する場合に有用な希釈剤には、ラクトース及びコーンス ターチ粉末が含まれる。経口投与用に水性懸濁剤が必要な場合には、有効成分を 乳化剤及び懸濁化剤と合わせる。所望なら、特定の甘味剤及び／又は矯味・矯臭 剤を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用の場合、通常、有効成 分の滅菌溶液をつくるが、該溶液のｐＨは適当に調整且つ緩衝する必要がある。 静脈内使用の場合、溶質の全体的な濃度を調節して製剤を等張とする必要がある 。 本発明の化合物は、治療を受ける状態に対して特に有効であ るとして選択される他の周知治療薬と同時投与してもよい。例えば、本発明の化 合物は、公知抗ガン剤や細胞傷害性剤と組み合わせて用いても有用である。同様 に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再発狭窄症、多嚢胞性腎疾患、肝炎デルタウ イルス及び関連ウイルス感染症並びに真菌感染症の治療及び予防に有効な薬剤と 組み合わせて用いるのも有用であり得る。 固定用量として製剤する場合、そのような組み合わせ製品は、以下に記載の用 量範囲内の本発明化合物と、認可された用量範囲内の他の医薬上有効な物質とを 用いる。あるいは、組み合わせ組成物が不適切な場合には、本発明の化合物と公 知の医薬上許容し得る物質とを連続して使用することもできる。 本発明はさらに、治療上有効量の本発明化合物を、該化合物のみ又は医薬上許 容し得る担体若しくは希釈剤と共に投与することを含む、ガン治療に有用な医薬 組成物を包含する。本発明の適当な組成物には、本発明の化合物、及びｐＨレベ ルが例えば７．４の生理食塩水などの薬理上許容し得る担体を含む水溶液が含ま れる。該溶液は、患者の血流中に局所的に適用量を注射して導入し得る。 本発明の化合物を患者に投与する場合、１日当たりの用量は、 一般に、個々の患者の年齢、体重及び応答並びに該患者の症状の重篤度に応じて 異なり、通常、処方医師により決定される。 １つの適用例としては、ガンの治療を受けている哺乳動物に適当量の化合物を 投与する。投与は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１〜約６０ｍｇ、好まし くは１日につき体重１ｋｇ当たり０．５〜約４０ｍｇの量で行う。 本発明の化合物は、ある組成物中のファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に測定するアッセイの構成成分として も有用である。従って、テストすべき組成物を２分し、２つの部分を既知のＦＰ Ｔアーゼ基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及び ファルネシルピロリン酸を含む混合物（該混合物のうち１種は本発明の化合物を 含む）と接触させ得る。アッセイ混合物を当業界では周知のＦＰＴアーゼで基質 をファルネシル化するに十分な時間インキュベートした後、周知の免疫学法、放 射化学法又はクロマトグラフィー法により、アッセイ混合物の化学含量を決定し 得る。本発明の化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害剤であるから、本発明の化合 物を含むアッセイ混合物中では基質の量が不変であるのに対して、本発明の化合 物を含ま ないアッセイ混合物中に基質が存在しないか又は基質の量が減少していれば、テ スト組成物中にＦＰＴアーゼが存在することを示す。 上記のようなアッセイがファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを含む 組織試料の同定及び酵素の定量に有用であることは当業者には容易に明らかであ ろう。従って、本発明の効力ある阻害剤化合物は、試料中の酵素の量を定量する 活性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ、過剰量の既知ＦＰＴアーゼ基質（例えば、アミン末端にシステイン を有するテトラペプチド）及ひファルネシルピロリン酸を含む組織抽出物のアリ コートからなる一連の試料を、種々の濃度の本発明化合物の存在下に適切な時間 インキュベートする。試料の酵素活性を５０％阻害するのに必要な十分有効な阻 害剤（即ち、Ｋｉがアッセイ容器中の酵素濃度より実質的に小さいもの）の濃度 は、該試料中の酵素の濃度のほぼ半分に等しい。 実施例 以下に記載の実施例は、本発明に対する理解を深める一助とするためのもので ある。用いられている特定の物質、種及び条 件は、本発明をさらに例示することを意図とし、本発明の妥当な範囲を限定する ものではない。ＨＰＬＣによる精製は、４０ ラム（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ^TNＣ１８ １５μｍ，１００Å）を用いて行った。勾 配溶離には、水中０．１％トリフルオロ酢酸（溶媒Ａ）とアセトニトリル中０． １％トリフルオロ酢酸（溶媒Ｂ）を用いた。クロリド塩は、トリフルオロ酢酸塩 の水溶液 −２００メッシュ，Ｃ１形）に通して得た。以下に記載のように実施例１及び実 施例４９にはいずれもＨＰＬＣによる精製を用いた。 実施例１ ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］ −１−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−２，５−ジオンヒドロクロリド ステップＡ ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチ ル）−イミダゾールの調製 ２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロク ロリド（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）の溶 液に室温でトリエチルアミン（９０．６ｍｌ，６５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液 から白色固体が沈降した。５００ｍｌのＤＭＦ中のクロロトリフェニルメタン（ ７６．１ｇ，２７３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２０時間攪拌し、氷上 に注ぎ、濾過し、氷水で洗浄した。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリー化 し、濾過、真空乾燥して、白色固体として標記生成物を得た。該生成物は次のス テップに用いるのに十分な純度を有していた。ステップＢ ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）−イミダゾールの調製 ステップＡのアルコール（上記で調製された２６０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの ピリジン中に懸濁した。無水酢酸（７４ｍｌ，７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応 混合物を４８時間攪拌すると、該混合物は均質となった。溶液を２ＬのＥｔＯＡ ｃ中に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和水性ＮａＨ ＣＯ₃及びブラインで洗浄し、次いで、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮し て、白色固体としてアセテート（２ステップでの収量８５．８ｇ，収率８６％） を得た。該アセテートは次の反応に用いるのに十分な純度を有していた。ステップＣ ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシ メチル）−イミダゾールヒドロブロミドの調製 ５００ｍｌのＥｔＯＡｃ中のステップＢの生成物（８５．８ｇ，２２５ｍｍｏ ｌ）およびα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ，２３２ｍｍｏｌ）の溶 液を６０℃で２０時間攪拌すると、薄黄色の沈降物が形成された。反応混合物を 室温に冷却し、濾過して、固体イミダゾリウムブロミド塩を得た。濾液を真空濃 縮して、容量を２００ｍｌとし、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却、再度濾 過した。濾液を真空濃縮して、容量を１００ｍｌとし、６０℃でさらに２時間再 加熱し、室温に冷却、真空濃縮して、薄黄色の固体を得た。固体物質全てを合わ せ、５００ｍｌのメタノールに溶解し、６０℃に温めた。２時間後、溶液を真空 下に再濃縮して白色固体を得、これをヘキサン中ですり砕いて、可溶性物質を除 去した。残留溶媒を真空除去して、白色固体として標記生成物ヒドロブロミド（ ５０．4g，収率６７％，ＨＰＬＣによる純度８９％）を得た。該生成物をさらに 精製することなく次のステップに用いた。ステップＤ ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシ メチル）−イミダゾールの調製 １．５ＬのＴＨＦ／水（３：１）中のステップＣのアセテート（５０．４ｇ， １５０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水酸化リチウム一水和物（１８．９ｇ，４５０ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ） で希釈し、水、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、溶液 を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、薄黄色のふわふわした固体として 粗生成物（２６．２ｇ，収率８２％）を得た。該生成物はさらに精製せずに次の ステップに用いるのに十分な純度を有していた。ステップＥ ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾール カルボキシアルデヒドの調製 ５００ｍｌのＤＭＳＯ中のステップＤのアルコール（２１．５ｇ，１０１ｍｍ ｏｌ）の溶液に室温でトリエチルアミン（５６ｍｌ，４０２ｍｍｏｌ）、次いで ＳＯ３−ピリジン錯体（４０．５ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反 応混合物を２．５ＬのＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水（４×１Ｌ）及びブラインで洗浄 し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、白色粉末としてアルデヒド（１ ８．７ｇ，収率８８％）を得た。該生成物はさらに精製することなく次のステッ プに用いるのに十分な純度を有 していた。ステップＦ ：メチル ２−［（３−クロロフェニル）アミノ］ アセテートの調製 ＤＭＦ中の３−クロロアニリン及び炭酸カリウム（３当量）の溶液に、メチル ブロモアセテート（１．１当量）を加え、反応混合物を６０℃で攪拌する。反応 完結後、溶液をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブライン で洗浄する。溶液を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮する。得られた物質を シリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物を得る。ステップＧ ：２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（３ −クロロフェニル）−Ｎ−［（カルホメトキシ） メチル］アセトアミドの調製 ジクロロメタン中のＢｏｃ−グリシン及びトリエチルアミン（１．０当量）の 溶液に０℃でオキサリルクロリド（１．０当量）を加える。１時間後、ジクロロ メタン中のステップＦの生成物（１当量）の溶液、次いでトリエチルアミン（１ 当量）を第１の溶液に加える。溶液を室温に温める。反応完結後、溶液をＥｔＯ Ａｃ中に注ぎ、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液及びブラインで洗浄する。溶液を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮する 。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物を 得る。ステップＨ ：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ− ［（カルボメトキシ）メチル］アセトアミドの調製 ＥｔＯＡｃ中のステップＧのＢｏｃ保護アミンの溶液に０℃で無水ＨＣｌガス を吹き込む。反応完結後、反応混合物に窒素ガスを吹き込んで過剰なＨＣｌを除 去し、混合物を室温に温める。溶液を真空濃縮してヒドロクロリドを得、これを さらに精製することなく次のステップに用いる。ステップＩ ：４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−１−（３−クロロフェニル）ピ ペラジン−２，５−ジオンヒドロクロリドの調製 １，２−ジクロロエタン中のステップＨのアミンヒドロクロリドの溶液に０℃ で４Å分子ふるい粉末（２００重量％）、次いでトリアセトキシホウ水素化ナト リウム（１．５当量）を加える。ステップＥのアルデヒド（１．１当量）を加え 、反応混合物を一晩攪拌し、室温に温める。反応完結後、反応混合物をＥｔＯＡ ｃ中に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液及びブラインで 洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮する。得られた生成物をＣＨ₂Ｃ ｌ₂に入れ、プロピルアミン（２０容量％）を加える。反応混合物を１２時間攪 拌した後、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製する。得ら れた生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理、真 空濃縮して、標記生成物ヒドロクロリドを得る。 実施例２ （Ｓ）−３−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル） −５−イミダゾリルメチル］−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２，５−ジオンヒドロクロリド 標記化合物は、実施例１のステップＧ，Ｈ及びＩに記載の反応順序を用い、但 し、ステップＧで、Ｂｏｃ−グリシンを（Ｓ）−２−ブトキシカルボニルアミノ ヘキサン酸に代えて、実施例１のステップＦのアミン生成物から調製する。３ス テップ完結後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、次いで ＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、過剰１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、標 記生成物ヒドロクロリドを得る。実施例３ １−（３−クロロフェニル）−４−［（３−（４−シアノベン ジル）ピリジン−４−イル）メチル］−ピペラジン−２，５−ジオンヒドロクロリド ステップＡ ：３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−カル ボン酸メチルエステルの調製 アルゴン雰囲気下に０℃で無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の活性化Ｚｎ（粉末；２５ ０ｍｇ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−シアノベンジルブロミド（ ６２５ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を〜３分かけてゆっくり加えた。氷浴を 除去し、スラリーを室温でさらに３０分間攪拌した。次いで、３−ブロモピリジ ン−４−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、次いでジ クロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II)（５０ｍｇ）を加えた。 得られた赤みかかった茶色の混合物を〜４０〜４５℃で３時間攪拌した。混合物 を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と５％水性クエン酸（５０ｍ１）に分配し た。有機層をＨ₂Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を 蒸発させた後、残留物をヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上の クロマトグラ フィーにかけて精製し、清澄なガム状物として標記化合物４２０ｍｇを得た。Ｆ ＡＢ ｍｓ（Ｍ＋１）２５３。ステップＢ ：３−（４−シアノベンジル）−４−（ヒドロキシ メチル）−ピリジンの調製 標記化合物は、メタノール（５ｍｌ）中のステップＡのエステル（４１５ｍ ｇ）を室温でホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ）で還元することにより得た。 溶液を４時間攪拌した後で蒸発させ、生成物をクロロホルム中２％メタノールで 溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合物を得た。 ＦＡＢ ｍｓ（Ｍ＋１）２２５。ステップＣ ：３−（４−シアノベンジル）−４−ピリジナール の調製 標記化合物は、ジオキサン（１０ｍｌ）中のステップＢのアルコール（２４０ ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を３０分間還流下に活性化二酸化マンガン（１．０ｇ ）で酸化することにより得た。濾過し、溶媒を蒸発させて標記化合物を得た（融 点：８０−８３℃）。ステップＤ ：１−（３−クロロフェニル）−４−［（３−（４ −シアノベンジル）ピリジン−４−イル）メチル］ −ピペラジン−２，５−ジオンヒドロクロリド 標記化合物は、実施例１のステップＩに記載の還元的アルキル化を用い、実施 例１のステップＣのビリジナール及びステップＨのアミンヒドロクロリドから調 製する。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂に入れ、過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、標 記生成物ヒドロクロリドを得る。 実施例４ ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−フェニルビペラジン−２，５−ジオンヒドロクロリド ステップＡ ：１−（４−シアノベンジル）−５−［Ｎ−（（カ ルボメトキシ）メチル）アミノメチル］−イミダゾールの調製 １，２−ジクロロエタン中のグリシンメチルエステルヒドロクロリド（５９５ ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で４Å分子ふるい粉末（３ｇ）、次いで トリアセトキシホウ水素化 ナトリウム（１．５１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１のステップＥの １−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１．０ ０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌し、室温に温めた。反 応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液及びブラインで洗浄し 、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮した。得られた生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂に入 れ、プロピルアミン（２０容量％）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次い で、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５；ＣＨＣｌ₃：Ｍｅ ＯＨ）にかけて精製し、標記アミン生成物を、得た。ステップＢ ：１−（４−シアノベンジル）−５−［Ｎ−（（カ ルボメトキシ）−メチル）−Ｎ−（２−（（ｔ− ブトキシカルボニル）−アミノ）アセトアミド） アミノメチル］イミダゾールの調製 １０ｍｌのＤＭＦ中のステップＡの生成物（７５０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ） 及びＢｏｃ−グリシン（４６２ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ・ Ｈ₂Ｏ（３９２ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５５６ｍｇ，２． ９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶液をＥ ｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、次いで脱水 （Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮した。得られた標記生成物をさらに精製するこ となく次のステップに用いた。ステップＣ ：１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−ピペラジン−２，５−ジオンの 調製 １０ｍｌのＥｔＯＡｃ中のステップＢのＢｏｃ保護アミン（９３０ｍｇ，２． １ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＣｌガスを吹き込んだ。３０分後、溶液を真空濃 縮して固体ヒドロクロリド塩を得た。これをジクロロメタン（２５ｍｌ）に入れ 、トリエチルアミン（０．７２５ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌 した後、溶媒を真空除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨに入れた。 溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、次いで脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過、真空濃縮した。得られた標記生成物をさらに精製することなく次のス テップに用いた。ステップＤ ：４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ リルメチル］−１−フェニルピペラジン−２，５ −ジオンヒドロクロリドの調製 ステップＣの生成物（３０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルビスマス （６６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０９ｍｌ，１．５ ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（II）（２７２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７ｍ ｌのジクロロメタン中で一緒に攪拌した。１８時間後、溶液をシリカゲルクロマ トグラフィーカラムに加え、３％−７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃溶液で溶離した。 得られた生成物を過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して、 白色固体として標記生成物ヒドロクロリドを得た。 ＦＡＢ 質量スペクトル ｍ／ｅ ３８６．１４（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ−０．１５Ｈ₂Ｏ・０．４５ＣＨＣｌ₃の元素分析 ： 計算値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，４．３７；Ｎ，１４．６４； 実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，４．３９；Ｎ，１４．５４。 実施例５ ４−ベンジル−１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル−ピペラジン−２，５−ジオンヒドロクロリ ２．０ｍｌのＤＭＦ中の実施例４のステップＣの生成物ジケトピペラジン（４ １ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（０．０１７ｍｌ，０．１４ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（５ｍｇ，鉱油中６０％分散液 ）を加えた。２時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及 びブラインで洗浄、次いで脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、真空濃縮した。粗生成物 を、溶媒として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いる分取シリカゲルＴＬＣにか けて精製した。得られた生成物を過剰な１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、 真空濃縮して、白色固体として標記生成物ヒドロクロリドを得た。ＦＡＢ 質量 スペクトル ｍ／ｅ ４００．０５（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂・１．０ＨＣｌ・１．００ＭｅＯＨ．０．４０ＣＨＣｌ₃の元素 分析： 計算値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，５．１６；Ｎ，１３．５８； 実測値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，５．０３；Ｎ，１３．０７。実施例６ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼアッセイ。 部分精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａ ｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、それぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂ ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０），Ｐｏｍｐｌ ｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：３８００（１９９２）及びＧｉ ｂｂｓら，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８６：６６３０−６６３４（１９８９）に記載の 方法に従って調製した。ウシＦＰＴアーゼを、１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキ シエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１０ ０ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシルジホスフェート（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭ Ｒａｓ −ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼを含む１００μｌ容量中３１℃で ６０分間アッセイした。ＦＰＴアーゼを用いて反応を開始し、エタノール中１． ０ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）を用いて反応を停止した。 ＴｏｍＴｅｃ ＭａｃｈII細胞回収装置を用いてフィルターマット上に沈降物を 回収し、１００％エタノールで洗浄、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンター で計数した。該アッセイは、基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形性 があった。反応期間中１０％未満の［³Ｈ］−ＦＰＰが利用された。精製した化 合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ中に２０ 倍希釈した。テスト化合物存在下の放射能の取り込み量とテスト化合物不在下の 放射能の取り込み量とを比較して阻害％を測定する。 ＯｍｅｒらによりＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６７−５１７６（１ ９９３）に記載の方法でヒトＦＰＴアーゼを調製した。上記のように、但し、０ ．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール ２０，０００、１０μＭＺｎＣｌ₂ 及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に加えて、ヒトＦＰＴアーゼ活 性をアッセイした。反応は３０分間実施し、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリ クロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌを加えて反応を停止し、ウシ酵素について上記 したように処理した。 上記アッセイにより、実施例４及び５に記載の本発明の化合 物をヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性についてテストし、ＩＣ５０が≦５０μ Ｍであることが知見された。 実施例７ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイに用いた細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現したＲ ａｔ１又はＮＩＨ３Ｔ３細胞のｖ−ｒａｓ系である。該アッセイは本質的にＪ． Ｅ．ＤｅＣｌｕｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１：７１２−７１７ （１９９１）に記載のように実施する。１０ｃｍ皿に５０〜７５％の集密度でま いた細胞をテスト化合物〔溶媒、（メタノール又はジメチルスルホキシド）の最 終濃度は０．１％である〕で処理する。３７℃で４時間処理した後、１０％標準 ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４０００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充した、メチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍｌで細胞を標 識する。さらに２０時間経過した後、１ｍｌの溶解緩衝液（１％ＮＰ４０；２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；５ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１ｍＭ ＤＴＴ；１０ ｍｇ／ｍｌアプロチネン；２ｍｇ／ｍｌロイペプチン；２ｍｇ／ｍｌアンチパイ ン；０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に細胞を溶解し、溶解物を１００，０ ００×ｇで４５分間遠心分離して清澄化する。同数の酸−沈降性カウントを含む 溶解物のアリコートにＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）を加えて１ｍｌと し、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９〔Ｍ．Ｅ．Ｆｕｒｔｈら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ． ４３：２９４−３０４（１９８２）〕と共に免疫沈降させる。 ４℃で２時間抗体をインキュベートした後、ウサギ抗ラットＩｇＧでコートした プロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分かけて加える。 免疫沈降物を、ＩＰ緩衝液〔２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／１ｍＭ Ｅ ＤＴＡ／１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／０．５％デオキシコレート／０．１％ ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ〕で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で 煮沸し、１３％アクリルアミドゲルにローディングする。色素前端が底に達した ら、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ中ですすぎ、乾燥して、オートラ ジオグラフィーにかける。ファルネシル化されたｒａｓタンパク質とフアルネシ ル化されていないｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパ ク質へのファルネシル転移の阻害率（％）を決定する。実施例８ ｉｎ ｖｉｖｏ増殖阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的重要性を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａ ｆ又はｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に 及ぼす本発明の化合物の作用をテストする。Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する本 発明の化合物の特異性を評価するための分析にｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質 転換した細胞を含めてもよい。 ｖ−ｒａｓ 、ｖ−ｒａｆ又はｖ−ｍｏｓで形質転換したＲａｔ１細胞を、ア ガロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコ の修飾イーグル培地）を含んだ０．３％アガロース層に、１プレート（直径３５ ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。両層とも０．１％メタノール又 は適切な濃度の本発明化合物（アッセイに用いた最終濃度の１０００倍でメタノ ールに溶解した）を含む。週に２回、細胞に０．１％メタノール又は該濃度の本 発明の化合物を含む培地Ａ０．５ｍｌを与える。培養を播種してから１６日後に 顕微鏡写真を撮り、比較を行う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/496 31/495 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウイリアムズ，テリーザ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バーグマン，ジエフリー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ａ： 〔式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の 置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂− Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択され る） から選択され； Ｒ²とＲ⁴は独立に：Ｈ；非置換又は置換Ｃ_1-8アルキル、非置換又は置換Ｃ_2-8 アルケニル、非置換又は置換Ｃ_2-8アルキニル、非置換又は置換アリール、非置 換又は置換複素環、 （ここで、置換された基は： （１） 置換されていないか、又は： （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ、 （ｆ） アリール若しくはヘテロアリール、 （ｇ） ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、又は （ｈ） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6aＮｓ（Ｏ）Ｒ^6a若しくはＳＯ₂Ｒ^6a、 （５） −ＮＲ⁶Ｒ⁷、 6) 7) 8) 9) 10） （１１）−ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 12) 13) 14) （１５）Ｎ₃、 （１６）Ｆ、又は （１７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ³とＲ⁵はＨ及びＣＨ₃から選択されるか；あるいは 同−Ｃ原子に結合したＲ²とＲ³又はＲ⁴とＲ⁵は、一緒になって−（ＣＨ₂）_u− （ここで、炭素原子のうちの１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mＮ−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ （ＣＯＲ¹⁰）−から選択される成分で任意置換される）を形成し； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に：Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイ ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここで、置換された基は ： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁷とＲ^7aは一緒になって環を形成し得； Ｒ^6aは：置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、複素環、アリール（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又 はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され ている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） 複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではな く； Ｗは複素環であり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル、へテロアリールスルホニルから選択される置換されていな いか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）ｍＲ^6a、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを示す化合物又はその光学異性 体若しくは医薬上許容し得る塩。 ２． 式Ａ： 〔式中、Ｒ^1aは独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の 置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰ Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択される） から選択され、 Ｒ³とＲ⁵は独立に、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； か又は置換された非分枝若しくは分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換された基は ： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （５） のうちの１種以上で置換されている） から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に： Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、アリール、複素環（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ^6aは：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル又はＣ_3-6シクロア ルキル（ここで、置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、 Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニ ルから選 択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択 される複素環であり； Ｘは、−ＣＨ₂−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される置換されていな いか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、 ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、 −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 の、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ３． 式Ｂ： 〔式中、Ｒ^1aは：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され、 Ｒ³とＲ⁵は独立にＨ及びＣＨ₃から選択され； 置換されていないか又は置換された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置 換された基は： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （５） のうちの１種以上で置換されている） であり； Ｒ⁶とＲ⁷は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂ 又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^9aは、水素又はメチルであり； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニ ルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置換される）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｘは−ＣＨ₂−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される置換されていな いか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０である〕 の、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ４． 式Ｃ： 〔式中、Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³とＲ⁵は独立にＨ及びＣＨ₃から選択され； いないか若しくは置換された非分枝若しくは分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、置換 された基は： （６） アリール、 （７） 複素環、 （８） ＯＲ⁶、 （９） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （１０） で置換されている） から選択され； Ｒ⁶とＲ⁷は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰０−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ） ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁ −Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又は Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びア リールから選択され； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｘは−ＣＨ₂−であり； Ｚは： （１） アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、 アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される置換されていな いか又は置換された基（ここで、置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6 シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_m、Ｒ^6a若しくは−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１種以上で置換されている）；又は （２） 非置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換Ｃ₃−Ｃ₆シク ロアルキル又は置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及 び置換Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルは、以下： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） −ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｇ） ハロゲン、又は （ｈ） ペルフルオロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｐは、０、１、２、３又は４である〕 の、請求項３に記載の化合物又はその光学異性体若しくは医薬上許容し得る塩。 ５． 式Ｄ： 〔式中、Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 置換されていないか、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケ ニル、Ｒ¹⁰Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ²及びＲ⁴は独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ³とＲ⁵は水素であり； Ｒ⁶とＲ⁷は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｘは−ＣＨ₂−であり； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル、単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、置換され た基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁶、 （５） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶ （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１又は２種で置換されている） であり； ｍは、０、１又は２であり； ｐは、０、１、２、３又は４である〕 の、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ６． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物であって ： ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（３− クロロフェニル）−ピペラジン−２，５−ジオン； （Ｓ）−３−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾ リルメチル］−１−（３−クロロフエニル）ピペラジン−２，５−ジオン； １−（３−クロロフェニル）−４−［（３−（４−シアノベンジル）ピリジン −４−イル）メチル］−ピペラジン−２，５−ジオン； ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−フェニ ルビペラジン−２，５−ジオン；及び ４−ベンジル−１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル ］−ピペラジン−２，５−ジオン 又はその医薬上許容し得る塩若しくは光学異性体。 ７． ４−ベンジル−１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメ チル］−ビペラジン−２，５−ジオン である、請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ８． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項１に記載の化 合物を含む医薬組成物。 ９． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項２に記載の化 合物を含む医薬組成物。 １０． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項３に記載の 化合物を含む医薬組成物。 １１． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項６に記載の 化合物を含む医薬組成物。 １２． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項８に記載の組成物を治療上有効量投与 することを含む方法。 １３． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項９に記載の組成物を治療上有効量投与 することを含む方法。 １４． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物を治療上有効量投 与することを含む方法。 １５． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項１１ に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 １６． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項 ８に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 １７． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項 ９に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む前記方法。 １８． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項 １０に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 １９． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項 １１に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 ２０． ニューロフィブロミン良性増殖性疾患を治療する方法であって、該治療 を必要とする哺乳動物に、請求項８に記載の組成物を治療上有効量投与すること を含む方法。 ２１． 網膜の血管新生に関連する失明を治療する方法であって、該治療を必要 とする哺乳動物に、請求項８に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む 方法。 ２２． 肝炎デルタウイルス及び関連ウイルス感染症を治療する方法であって、 該治療を必要とする哺乳動物に、請求項８に記載の組成物を治療上有効量投与す ることを含む方法。 ２３． 再発性狭窄症を予防する方法であって、該予防を必要とする哺乳動物に 、請求項８に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。 ２４． 多嚢胞性腎疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物 に、請求項８に記載の組成物を治療上有効量投与することを含む方法。