JP2000508631A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）及びがん遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法組成物、並びにファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及び Ｎ−Ｒａｓ）は、細胞増殖を開始する核シグナルに細胞表面増殖因子受容体を結 合するシグナル経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究から 、ＲａｓはＧ調節タンパク質のように機能することが判明した。不活性状態では 、ＲａｓはＧＤＰに結合している。増殖因子受容体が活性化すると、ＲａｓはＧ ＤＰ−ＧＴＰ交換反応を誘発し、コンホメーション変化を受ける。ＧＴＰ結合型 のＲａｓは、シグナルがＲａｓの固有ＧＴＰアーゼ活性により終止し、タンパク 質がその不活性ＧＤＰ結合型に戻るまで、増殖刺激シグナルを伝播する（Ｄ．Ｒ ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ．，６２：８５１−８９１（１９９３））。突然変異したｒａｓ遺伝子（Ｈａ− ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は結腸直腸癌、 外分泌性膵臓癌及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト がんで認められている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰアーゼ活性を 欠き、構成的に増殖刺激シグナルを伝達する。 Ｒａｓは正常機能及び発ガン機能の両方のために原形質膜に局在化していなけ ればならない。少なくとも３個の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在化に関連し、３個の 修飾全てがＲａｓのＣ−末端で起こっている。Ｒａｓ Ｃ−末端は、“ＣＡＡＸ ”即ち“Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ボックス（Ｃｙｓはシステイン、 Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅ ｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３１０：５８３−５８６（１９８４））と称される配列モ チーフを含む。特異的配列に応じて、このモチーフは、ファルネシルタンパク質 トランスフェラーゼ酵素（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ）または ゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼ酵素に対するシグナル配列とし て機能する。前記酵素はそれそれ、Ｃ₁₅またはＣ₂₀イソプレノイドを有するＣＡ ＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａ ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：３５５−３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ， Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３０：２０９−２３７（１９９２））。Ｒ ａｓタンパク質は翻訳後ファルネシル化を受けることが知られている数種のタン パク質の１つである。他のファルネシル化タンパク質にはＲａｓ関連ＧＴＰ結合 タンパク質、例えばＲｈｏ、菌類接合因子、核ラミン（ｌａｍｉｎｓ）及びトラ ンスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ ｈｅｍ．，２６９，１４１８２（１９９４））は、同様にファルネシル化される ペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓらは、上記した ファルネシル化タンパク質以外に構造及び機能が未知のファルネシル化タンパク 質が幾つかあることを示唆した。 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害すると、軟寒天においてＲ ａｓ形質転換細胞の増殖が妨げられ、その形質転換された表現型の別の特徴が変 更されることが判明した。或る種のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ 阻害剤がＲａｓオンコタンパク質の細胞内でのプロセッシングを選択的に妨げる ことも判明している（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４ −１９３７（１９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０： １９３７−１９４２ （１９９３））。最近、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤はヌ ードマウスにおいてｒａｓ−依存腫瘍の増殖を妨げることが判明し（Ｎ．Ｅ．Ｋ ｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１ ４１−９１４５（１９９４）、ｒａｓトランスジェニックマウスにおいて乳癌及 び唾液腺癌の退行を誘発することが判明した（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｎａｔｕｒ ｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１９９５））。 インビボにおいてファルネシルプロテイントランスフェラーゼはロバスタチン （ニュージャージー州ローウェーに所在のＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）及びコンパクチ ン（Ｈａｎｃｏｃｋら，同上；Ｃａｓｅｙら，同上；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉ ｅｎｃｅ，２４５：３７９（１９８９））で間接的に阻害されることが立証され た。これらの薬物は、ファルネシルピロホスフェートを含めたポリイソプレノイ ドの産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシ ルプロテイントランスフェラーゼは、ファルネシルピロホスフェートを用いてＲ ａｓ ＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基で共有 結合により修飾する（Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０） ；Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７ ０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１ １３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０））。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター ゼを阻害することによりファルネシルピロホスフェートの生合成を抑制すると、 培養細胞においてＲａｓ膜局在化が妨げられる。しかしながら、ファルネシルプ ロテイントランスフェラーゼを直接阻害する方がより特異的であり、イソプレン 生合成の一般的な阻害剤を所要量用いたときに生ずる副作用が少なくなるであろ う。 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、２ つのクラスに大別して記載されている。第１クラスの阻害剤はファルネシルジホ スフェート（ＦＰＰ）のアナログであり、第２クラスの阻害剤は酵素に対するタ ンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連している。公知のペプチド誘導阻害剤は 、通常タンパク質プレニル化に対するシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連す るシスティン含有分子である （Ｓｃｈａｂｅｒら，同上；Ｒｅｉｓｓら，同上；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ，８ ８：７３２−７３６（１９９１））。前記阻害剤は、ファルネシルプロテイント ランスフェラーゼに対する代替基質として作用しながらタンパク質プレニル化を 抑制し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり得る（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓに付与された米国特許第５，１４１，８５１号明細書；Ｎ．Ｅ ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）；Ｇ ｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：７２５（１９９４））。一般に 、ＣＡＡＸ誘導体からチオールを欠失させると、化合物の阻害能力が劇的に低下 することが判明した。また、チオール基は潜在的に、薬物動態学、薬力学及び毒 性の点でＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途を制限している。従って、チオール基を 別の官能基で置換することが望ましい。 最近、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤は血管平滑筋細胞の 増殖の阻害剤であり、よって動脈硬化及び血管の糖尿病性障害の予防及び治療に 有用であることが報告された（特開平７−１１２９３０号公報）。 最近、任意にピペリジン部分を含む或る三環式化合物がＦＰ Ｔアーゼ阻害剤であることが開示された（ＷＯ ９５／１０５１４、ＷＯ ９５ ／１０５１５及びＷＯ ９５／１０５１６）。ファルネシルプロテイントランス フェラーゼのイミダゾール含有阻害剤も開示されている（ＷＯ ９５／０９００ １及びＥＰ ０，６７５，１１２Ａ１）。 そこで、本発明の目的は、ファルネシルブロテイントランスフェラーゼを阻害 し、よってタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する、チオール部分非含有 ペプチド様化合物を開発することにある。本発明の別の目的は、本発明の化合物 を含む化学療法用組成物及び本発明の化合物を製造する方法を提供することにあ る。発明の要旨 本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するペプチド様 ピペリジノン含有化合物に関する。本発明の化合物はチオール部分を欠き、従っ て動物において優れた薬物動態的挙動、チオールによる化学反応（急速な自己酸 化及び内在チオールとのジスルフィド形成など）の防止及び低い全身毒性の点で 独特の利点を示す。更に、上記したファルネシルプロ テイントランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物及びこれら阻害剤 の製造方法も本発明に包含される。 本発明の化合物は、式Ａ、Ｂ及びＣにより示される。 発明の詳細な説明 本発明化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子 タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に 有用である。本発明の第１の実施態様は、式Ａで示されるファルネシルプロテイ ントランスフェラーゼの阻害剤またはその医薬的に許容され得る塩である。 上記式中、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 および ｃ）置換されていないか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル （置換されたＣ_1-6アルキル基上の置換基が、 置換されていないアリールまたは置換されたアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シ クロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から独立に選択され； Ｒ²およびＲ³は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-8アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル 、アリール、複素環 １）置換されていないアリールまたは複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、 ｈ）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリールまたは複素環、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) １５）Ｎ₃、 １６）Ｆ または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4−アルキル の１個または複数個で置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8ア ルキニル、アリールおよび複素環 から独立に選択され；または Ｒ²およびＲ³が同一の炭素原子に付着し、組み合わさって−（ＣＨ₂）_u−を形 成し、ここで炭素原子の１つが、任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−およ び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部位で置き換えられ； Ｒ⁴およびＲ⁵は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； そしてＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれか２つが、任意に、 同一の炭素原子に付着し； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリー ル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスル ホニル、または： ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹ または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロ イル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から独立に選択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は結合して環を形成してもよく； Ｒ⁷およびＲ^7aは結合して環を形成してもよく； Ｒ^6aは、置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およ びアリール、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およびアリール から選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ア ルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から独立に選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフル オロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ₁₀−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択され ； Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ａ¹およびＡ²は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^{1 0} ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰） Ｓ（Ｏ）₂−およびＳ（Ｏ）_m から独立に選択され； Ｇ¹およびＧ²は、独立に酸素であるか存在しないかであり、但しその少なくと も一方が酸素であり； Ｇ³は、酸素またはＨ₂であり； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０ないし４個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳの中から選択されたヘテロ原子 であるＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 から選択され、但しＡ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、又Ａ¹が結合 を表し、ｎが０、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく； Ｗは、複素環であり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｙは、置換されていないアリールまたは複素環、 または、 １）置換されていないＣ_1-4アルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a または ｇ）−Ｃ（Ｏ）_nＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または １１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリールまたは複素環であり； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４； ｑは１または２； ｒは０ないし５、ただしＶが水素の時はｒは０； ｓは０または１； ｔは０または１； および ｕは４または５； である。 本発明の第２の実施態様は式Ｂで示されるファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤または医薬的に許容され得るその塩である。 上記式中、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基上の置換基が、置換されていないアリールまたは置換され たアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰− から独立に選択される） から選択され； Ｒ²およびＲ³は、Ｈ；置換されていないＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、アリール、複素環、 １）置換されていないアリールまたは複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、 ｈ）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリールまたは複素環、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶ ４）ＳＲ^6a，Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a，またはＳＯ₂Ｒ^6a ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷ 6) 7)8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) １５）Ｎ₃ １６）Ｆ または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4−アルキル の１個または複数個で置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8ア ルキニル、アリールおよび複素環 から独立に選択され、または Ｒ²およびＲ³は同一炭素原子に付着し、組み合わさって−（ＣＨ₂）_u−を形成 し、ここで炭素原子の１つが、任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−および −Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部位で置き換えられ； Ｒ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のいずれか２つが、任意に、同一の炭素原子に結合 し； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよび ヘテロアリールスルホニル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹ または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）² で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロ イル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から独立に選択され；または Ｒ⁶およびＲ⁷は、結合して環を形成してもよく； Ｒ⁷およびＲ^7aは、結合して環を形成してもよく； Ｒ^6aは： 置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 複素環およびアリール、または： ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およびアリールか ら選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ア ルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から独立に選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択さ れ； Ｒ¹¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ａ¹およびＡ²は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^{1 0} ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−およびＳ（Ｏ）_m から独立に選択され； Ｇ¹およびＧ²は、独立に酸素であるか存在しないかであり、但しその少なくと も一方が酸素であり； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０ないし４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮの中から選択されたヘテロ原子 であるＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 から選択され、但しＡ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、又Ａ¹が結合 を表し、ｎが０、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｘは結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル、または： ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複 素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4ア ルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４； ｑは１または２； ｒは０ないし５、ただしＶが水素の時はｒは０； ｓは０または１； ｔは０または１； および ｕは４または５； である。 本発明の第３の実施態様は式Ｃで示されるファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容され得る塩である。 上記式中、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、 および ｃ）置換されていないか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル （Ｃ_1-6アルキル基上の置換基が、置換されていないアリールまたは置換された アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から独立に選択され； Ｒ²およびＲ³は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、 アリール、複素環、 １）置換されていないアリールまたは複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、 ｈ）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a の１個または複数個で置換されたアリールまたは複素環、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷ 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) １５）Ｎ₃、 １６）Ｆ または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4−アルキル の１個または複数個で置換されたＣ₁−₈アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8ア ルキニル、アリールおよび複素環、 から独立に選択されるか；または Ｒ²およびＲ³は、同一の炭素原子に結合し、組み合わさっ て−（ＣＨ₂）_u−を形成し、これら炭素原子の１つが任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、 −ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部位で置き換えられ； Ｒ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から選択され； そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のいずれか２つが任意に、同一の炭素原子に結 合し； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリー ル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスル ホニル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹ または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロ イル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から独立に選択されるか；または、 Ｒ⁶およびＲ⁷は結合して環を形成してもよく； Ｒ⁷およびＲ^7aは結合して環を形成してもよく； Ｒ^6aは、置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およ びアリール、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およびアリール から選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）置換されていないＣ_1-6アルキル、または アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ （Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ_1-6アルキル から独立に選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択さ れ； Ｒ¹¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ａ¹およびＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、− Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−およびＳ（Ｏ）_m の中からそれぞれ独立に選択され； Ｇ¹およびＧ²は、独立に酸素であるか存在しないかであって、但しＧ¹が酸素 の場合、Ｇ²は存在せず、Ｓ＝０の場合、Ｇ¹は酸素であり； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０ないし４個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳの中から選択されたヘテロ原子 であるＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、そしてＡ¹ が結合を表し、ｎが０、Ａ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｘは結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４； ｑは１または２； ｒは０ないし５、ただしＶが水素の時はｒは０； ｓは１； ｔは０または１； および ｕは４または５； である。 本発明の好ましい化合物は式Ｂで示されるファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤または医薬的に許容され得るその塩である。上記式中、 Ｒ^1aは水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され； Ｒ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル および ｃ）置換されていないか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、または （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の置換基が、置換されていないアリールまたは置換された アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−および−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ から選択される） から独立に選択され； Ｒ³およびＲ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ²はＨ； または置換されていない非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキル、または： １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a または ５） の１個または複数個で置換された置換非分枝または分枝Ｃ₁−Ｃ₅アルキル； およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のどれか２つが任意に同一炭素原子に付着し； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび 複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび複素環 から独立に選択され； Ｒ^6aは、 置換されていないＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル から選択され； Ｒ⁸は： ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ_1-6アルキル から独立に選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリール から独立に選択され； Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ａ¹およびＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−およびＳ（Ｏ）_m の中からそれぞれ独立に選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）炭素原子の０ないし４個がＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子で置 換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素で はなく、そしてＡ¹が結合を表し、ｎが０、Ａ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素で はなく； Ｇ¹は存在せず； Ｃ₂は酸素であり； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルから選択され る複素環であり； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリル、ヘテロアリル、アリルメチル、ヘテ ロアリルメチル、アリルスルホニルおよびヘテロアリルスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から独立に選択され； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４； ｒは０ないし５、ただしＶが水素の時はｒは０； ｓは０または１； ｔは０または１； および ｕは４または５； である。 本発明の好ましい化合物は式Ｄで示される化合物または医薬的に許容され得る その塩である。 上記式中、 Ｒ^1aは水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から独立に選択され； Ｒ³およびＲ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ²はＨ； ；または置換されていない非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキル、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a または ５） の１個または複数個で置換された置換非分枝または分枝Ｃ₁−Ｃ₅アルキル： およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のどれか２つが、任意に、同一炭素原子に付着し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび 複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび複素環 から独立に選択され； Ｒ^6aは、 置換されていないＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキルから選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ_1-6アルキル から独立に選択され； Ｒ^9aは水素またはメチルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択され ； Ａ¹およびＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−およびＳ（Ｏ）mから独立に選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）炭素原子の０ないし４個がＯ、ＳおよびＮから選択され たヘテロ原子で置換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキル および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素でなく、そしてＡ¹が 結合を表し、ｎが０、Ａ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４；および ｒは０ないし５、ただしＶが水素の場合、ｒは０； である。 本発明の別の好ましい実施態様は式Ｅで示されるファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容され得る塩である。 上記式中、 Ｒ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはアリール、複素環、シクロア ルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アル キル から独立に選択され； Ｒ³およびＲ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ²はＨ； ；または置換されていない非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキル、 または １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a または ５） の１個または複数個で置換された置換非分枝または分枝Ｃ₁−Ｃ₅アルキルから 選択され： およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のどれか２つが、任意に、同一炭素原子に付着し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび 複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび複素環 から独立に選択され； Ｒ^6aは、 置換されていないＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキ ル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル から選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ_1-6アルキル から独立に選択され； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択され ； Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２；および ｐは０、１、２、３または４； である。 本発明の別の好ましい実施態様は式Ｆで示されるファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼ阻害剤または、その医薬的に許容され得る塩である。 上記式中、 Ｒ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂−Ｃ₆アルケニル および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から独立に選択され； Ｒ³およびＲ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ²はＨ； ；および置換されていない非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキル、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a または ５） の１個または複数個で置換された置換非分枝または分枝Ｃ₁−Ｃ₅アルキル から独立に選択され： そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴の内のどれか２つが任意に同一炭素原子に付着し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび 複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 または ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび複素環 から独立に選択され； Ｒ^6aは、 置換されていないＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキルから選択され； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択され ； Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２； および ｐは０、１、２、３または４； である。 本発明の化合物の例は、 ４−［５−（４−シアノベンジル）イミダゾール−１−イルメチル］−１−フ ェニル−２−ピペリジノン、 ４−［２−｛５−（４−シアノベンジル）イミダゾール−１−イル｝エチル］ −１−フェニル−２−ピペリジノン、 ４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝エチル］−１ −フェニル−２−ピペリジノン、 （±）シス−４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝ エチル］−３−メチル−１−フェニル−２−ピペリジノン、 （±）トランス−４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリ ル｝エチル］−３−メチル−１−フェニル−２−ピペリジノン、 ４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝カルボニル］ −１−フェニル−２−ピペリジノン または １−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ −３−オキソ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル 、 または医薬的に許容できるそれらの塩または光学異性体である。 本発明化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステ レオマーとして存在し、光学異性体を含めた存在し得る全ての異性体が本発明に 包含される。変数（例えば、アリール、ヘテロサイクル、Ｒ¹、Ｒ²等）がある構 成要素において１回以上存在する場合、その定義はその都度独立である。 また、置換基及び／または変数を組合わせることにより安定な化合物が生ずるな らば、そのような組合わせも許容され得る。 本明細書において、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖 の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、「アルコキシ」は酸素橋を介して 結合した、前記した特定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。本明細書にお いて、「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指 す。 本明細書において、「アリール」は各環が最高７員からなる安定な単環式もし くは二環式炭素環であって、少なくとも一つの環が芳香族であるものを指す。前 記したアリールとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダ ニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが例示され る。 本明細書において、「複素環」または「複素環式」は５〜７員の安定な単環式 複素環または８〜１１員の安定な二環式複素環を指し、これらの環は飽和でも不 飽和でもよく、複数の炭素原子と１〜４個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択さ れるヘテロ原子からなる。上記に定義した複素環がベンゼン環に融合し た二環式複素環も含まれる。複素環をヘテロ原子または炭素原子に結合させて安 定な構造とすることもできる。前記ヘテロサイクルとしては、非限定的に、アゼ ピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベ ンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ チエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフ リル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾ チオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ リル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキ ノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホ リニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾ リル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジ ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、 ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリ ニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキ ノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモ ルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチ エニル及びチエニルが例示される。 本明細書において、「ヘテロアリール」は各環が最高７員からなる安定な単環 式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも一つの環は芳香族であり、１〜４ 個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されて いるものを指す。前記複素環としては、非限定的に、ベンゾイミダゾリル、ベン ゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル 、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ク ロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジ ヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イ ミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、 イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジ ル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾ リニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒ ドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが例 示される。 本明細書において、Ｒ²及びＲ³の定義中の「置換された基」は置換Ｃ_1-8アル キル、置換Ｃ_2-8アルケニル、置換Ｃ_2-8アルキニル、置換アリールまたは置換複 素環を指し、これらから置換基Ｒ²及びＲ³が選択される。 本明細書において、Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ⁷及びＲ^7aの定義中の置換Ｃ_1-8アルキル、 置換Ｃ_3-6シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル 、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニル及び置換複素環は、 １〜３個の置換基と化合物の残りの部分に対する結合点を含む部分を含む。 本明細書のＲ^1aおよびＲ^1bの定義において「置換アリール」は、１〜３個の置 換基と化合物の残りの部分に対する結合点を含む部分を含む。好ましくは、上記 置換基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、 ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（ Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキ サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニ ル、フリル、イソチアゾリルおよびＣ₁−Ｃ₂₀アルキル等からなる群から選択さ れる１個もしくは２個の置換基で置換された環式基を含むことを意味する。 Ｒ²及びＲ³が一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成すると、環状部分が形成され る。前記環状部分としては、非限定的に、 が例示される。 また、前記環状部分が任意にヘテロ原子を含んでいてもよい。こうしたヘテロ 原子含有環状部分としては、非限定的に、が例示される。 置換基（例えばＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴等）から環系に引いた線は、表示した結合が置 換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを意味する。部分−Ｃ（＝Ｏ） −Ｙを含む炭素は、第２の 置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵で置換可能であることが理解される。 置換基Ｇ¹および／またはＧ²が「存在しない」とき、Ｇ¹および／またはＧ²が つく炭素は２個の水素で置換されるものと理解され、又、置換可能な環炭素原子 と考えられるため、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵から選択される置換基で任意に置換 される。 好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、水素、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、または未置換の、または未置換もしくは置換フェニル、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、Ｒ¹⁰Ｏ−及びＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される置換基で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキルである。 好ましくは、Ｒ²は、 Ｈ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶、及び 未置換の、または １）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂）_pＮ Ｒ⁶Ｒ⁷またはd)ハロゲンで置換された、アリールまたは複素環 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) １５）Ｎ₃、または １６）Ｆ の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル及びＣ_2-8アルキニ ル から選択される。 好ましくは、Ｒ³は水素及びＣ_1-6アルキルから選択される。 好ましくは、Ｒ⁴は水素である。 好ましくは、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは、水素、未置換もしくは置換Ｃ_1-6アルキル 、未置換もしくは置換アリール及び未置換もしくは置換シクロアルキルから選択 される。 好ましくは、Ｒ^6aは、未置換もしくは置換Ｃ_1-6アルキル、未置換もしくは置 換アリール及び未置換もしくは置換シクロアルキルから選択される。 好ましくは、Ｒ⁹は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ⁹は水素であ る。 好ましくは、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択される。 好ましくは、Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ （Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ （Ｏ）₂−から選択される。 好ましくは、Ｖは水素、複素環及びアリールから選択される。最も好ましくは 、Ｖはフェニルである。 好ましは、Ｙは未置換もしくは置換フェニル、未置換もしくは置換ナフチル、 未置換もしくは置換ピリジル、未置換もしくは置換フラニル及び未置換もしくは 置換チエニルから選択される。より好ましくは、Ｙは未置換または置換フェニル である。 好ましくは、Ｗはイミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル 、ピロリジニル、チアゾリル及びピリジルから選択される。より好ましくは、Ｗ はイミダゾリニル及びピリジルから選択される。 好ましくは、Ｚは置換もしくは未置換フェニル、未置換もしくは置換ナフチル 、置換もしくは未置換ピリジル、未置換もしくは置換フラニル、未置換もしくは 置換チエニル、未置換もしくは置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及び未置換もしくは置換シ クロアル キルから選択される。より好ましくは、Ｚは未置換もしくは置換フェニルである 。 好ましくは、式Ａで表される化合物中、Ｇ¹は酸素であり、Ｇ²は不存在である 。 好ましくは、式Ｂで表される化合物中、Ｇ²は酸素であり、Ｇ¹は不存在である 。 好ましくは、式Ｃで表される化合物中、Ｇ¹は酸素であり、Ｇ²は不存在である 。 好ましくは、ｎ及びｒは独立して、０、１または２である。 好ましくは、ｐは１、２または３である。 好ましくは、Ｓは０である。 好ましくは、ｔは１である。 好ましくは、部分：は、以下の から選択される。 分子内の特定位置の置換基または変数（例えば、Ｒ^1a、Ｒ⁹、ｎ等）の定義は 該分子の他の位置の定義とは無関係であると理解されたい。すなわち、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等を表す。本発明化合物の置換基 及び置換パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手可能な出発物質から当 業界で公知の方法及び以下に記載の方法を用いて容易に合成され得る化合物を提 供すべく当業者により選択され得ることを理解されたい。 本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機もしくは有 機酸から形成されるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば 、前記した一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン 酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩、及び酢酸、プロピオン 酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン 酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢 酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安 息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン 酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が 挙げられる。 本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性部分を含む本発明化合物か ら一般的な化学的方法により合成され得る。前記塩は通常、イオン交換クロマト グラフィーにより、または遊離塩基を適当な溶媒または溶媒混合物中で化学量論 量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸と反応させることにより 製造される。 本発明化合物を製造するために使用される反応物は、スキーム１〜１４に示さ れている反応及び文献に記載されているか、または実験手順に例示されているよ うな他の標準的な手順、例えばエステル加水分解、保護基の開裂等を用いて製造 される。置換基Ｒ及びＲ^aは、スキームに示されるように、置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ およびＲ⁵を示す。しかし、環に対するそれらの結合点は例示されているにすぎ ず限定的なものではない。 上記した反応は本発明化合物を得るために順次使用することができる。また、 これらの反応をフラグメントの合成に使用し、このフラグメントをその後スキー ムに記載されているアルキル化反応を用いて結合させてもよい。反応図式１−１４の要約 必要な中間体のうち、いくつかのケースは市販品の入手が可能であり、また大 部分は文献の手順に従って調製することができる。多置換ピペリジノンの一般的 な合成方法を反応図式１に示す。すなわち、適当な置換ブロモアセトニトリルに マロン酸ジエチルのナトリウム塩を作用させることによりジエステルＩが得られ る。中間体Ｉ自身を脱プロトン化し、アルキル化するとトリエステルＩＩが得ら れる。このトリエステルＩＩは接触水素化すると、自発的に環化してラクタムＩ ＩＩとなる。さらに酸性転位反応によりピペリドンＩＶになる。 反応図式２に示されるように、ピペリドン窒素はトリアリールビスマス−銅の カツプリングを利用してアリール化することができる。生成するジエステルＶａ は当分野でよく知られている手順により、酸ＶＩａおよびアルデヒドＶＩＩａに 転換することができる。反応図式３は環窒素上にアルキル基を有するピペリドン の類似の調製を例示している。 アルデヒド中間体ＶＩＩは、保護イミダゾールとのウィティッヒカップリング 反応を行なうことにより化合物ＩＸが得られる。化合物ＩＸは次に接触還元させ て中間体Ｘが選られる（反応図式４）。中間体Ｘを脱保護して本発明の化合物Ｘ Ｉが得られ、又はアルキル化して最終的に本発明の化合物ＸＩＩが得られる。 ピペリジノン−４−イルエチルの好ましいイミダゾリル部位に対する代替的結 合を有する本発明の化合物の合成については反応図式４ａに示してある。この反 応図式には、２−ピペリジノンＸＶの前駆体として市販品を購入するか、当業者 に知られている方法に従って調製することができる、適当に置換された保護ピペ リジンＸＩＩＩを使用する例が示してある。次に、中間体ＸＶの窒素は官能化す ることができ、つづいて求核置換反応により、適当に置換されたイミダゾリル部 位を組込むことができる。 反応図式４ｂおよび４ｃには、市販の原料から出発して、反応図式４ａに示す 反応に使用可能な、置換４−ヒドロキシメチル−２−ピペリジノンの同族体の合 成が示してある。 反応図式４ｄおよび４ｅは、前記中間体ＩＶから出発するピペリジノン−４− イルメチル−１−イミダゾリル類似体の代替的合成方法が示してある。 反応図式２，３ａ，３ｂおよび３ｃに合成方法が示してある重要中間体を後続 の反応に使用してもよい。 反応図式５には、ピペリドンと複素環置換基とを結合する基がカルボニルであ る本発明の化合物の調製が示してある。すなわち、保護イミダゾリルグリニャー ル試薬ＸＶＩを重要中間体ＶＩＩに反応させると２級アルコールが生成し、これ を上で説明したように酸化し、アルキル化させると本発明の化合物ＸＶＩＩが得 られる。反応図式６には、アセチル基を介してピペリドン炭素と複素環構造とを 結合した本発明の化合物ＸＶＩＩＩの類似の合成方法が示してある。 カルボン酸ＶＩはホスホニウム塩ＸＩＸに転換することができ、後者は、反応 図式７に示すようにさまざまなアルデヒド、たとえばＸＸとカップリングさせる ことができる。これらのアルデヒドは適当なアミノ酸から標準的な方法によって 調製することができる（Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒお よびＳ．Ｋｅｓｔｅｎ，Ｏｒａｎｉｃ Ｓｎｔｈｅｓｅｓ，１９８８，６７，６ ９−７５）。カップリング反応によって不飽和中間体が得られ、これを接触還元 すると二箇所が保護されたジアミンＸＸＩが生成する。生成物ＸＸＩを塩化メチ レン中、トリフルオロ酢酸で脱保護すると本発明の化合物ＸＸＩＩが得 られる。最終生成物ＸＸＩＩは塩の形態、たとえばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩 または酢酸塩などの形態で単離される。さらに、生成物のジアミンＸＸＩＩを選 択的に保護するとＸＸＩＩＩが得られ、続いてこれを第２のアルデヒドで還元的 にアルキル化するとＸＸＩＶが得られる。保護基の除去および環化生成物たとえ ばジヒドロイミダゾールＸＸＶへの転換は文献の手順に記載されている方法によ って達成することができる。 もしホスホニウム塩ＸＩＸを、たとえばＸＸＶＩのような保護したヒドロキシ ル基を有するアルデヒドとカップリングさせ、それから脱保護してヒドロキシル 基をあらわにすることができる（反応図式８、９）。そのアルコールを標準的な 条件下で酸化して、たとえばアルデヒドとし、それにさまざまな有機金属試薬、 たとえばグリニャール試薬を反応させれば第２アルコール、たとえばＸＸＩＸが 得られる。さらに、完全に脱保護したアミノアルコールＸＸＸを（既に述べた条 件下で）さまざまなアルデヒドで還元的にアルキル化して第２級アミン、たとえ ばＸＸＸＩ（反応図式９）、または第３級アミンを得ることができる。 ２−アジリジニルメチルピペリドン、たとえばＸＸＸＩＩの合成にＢｏｃ基で 保護したアミノアルコールＸＸＶＩＩを使用 することもできる（反応図式１０）。ＸＸＶＩＩをたとえばジメチルホルムアミ ドのような溶媒中で１，１’−スルホニルジイミダゾールおよび水素化ナトリウ ムで処理することによりアジリジンＸＸＸＩＩが生成する。アジリジンは塩基の 存在下で、チオールのような求核剤の存在で反応して開環生成物ＸＸＸＩＩＩを 生成した。 さらに、反応図式１１に示すように、標準的な手順に従って、ホスホニウムＸ ＶＩＩＩにアミノ酸、たとえばＯ−アルキル化チロシンから誘導されるアルデヒ ドを反応させると、たとえば化合物ＸＸＸＩＩＩを得ることができる。Ｒ’がア リール基の場合、ＸＸＸＩＩＩは接触水素化はまたフェノールをあらわにし、さ らに酸でアミノ基を脱保護するとＸＸＸＶが生成される。もしＲ’がアリール基 でなければ、ＸＸＸＶはＯ−アルキル化フェノールアミンである。 反応図式１２−１５は、本発明の化合物の合成に有益な、適当に置換されたア ルデヒドの合成を例示している。ここで可変部分Ｗはピリジル部分として存在す る。可変部分Ｗに他の複素環構造を組み込むアルカノールを調製するための同様 の合成戦略も当分野においてよく知られている。反応図式１ 反応図式２ 反応図式３ 反応図式４ 反応図式４（続き） 反応図式４ａ 反応図式４ａ（続き） 反応図式４ｂ 反応図式４ｃ 反応図式４ｃ（続き） 反応図式４ｄ 反応図式４ｄ（続き） 反応図式４ｅ 反応図式５ 反応図式６ 反応図式６（続き） 反応図式７ 反応図式７（続き） 反応図式７（続き） 反応図式８ 反応図式８（続き） 反応図式９ 反応図式１０ 反応図式１１ 反応図式１１（続き） 反応図式１２ 反応図式１３ 反応図式１４ 反応図式１５ 反応図式１６ 本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトのための薬剤として有用である。本発明 化合物は、がんを治療するために患者に投与され得る。本発明化合物で治療され 得るがんの種類の非限定例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病及 び神経系腫瘍が含まれる。前記がんは、ｒａｓ遺伝子の突然変異、Ｒａｓ活性を 調節し得るタンパク質（即ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓ ｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）の突然変異、または他のメカニズムにより起こ り得る。 本発明化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子 タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明化合物は腫瘍起因性血管 形成を阻害することもでき、よって腫瘍の増殖に影響を及ぼし得る（Ｊ．Ｒａｋ ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５） ）。本発明化合物の抗血管形成性は、網膜血管新生に関連する特定種類の失明の 治療に使用され得る。 また、本発明化合物は、Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の腫瘍形成突然変異の 結果として異常に活性化される（Ｒａｓ遺伝子それ自体は腫瘍形成形態に突然変 異しても活性化されない）他の良性及び悪性の増殖性疾患を防止するのにも使用 され、前 記した防止は、そのような治療を要する哺乳動物に対して本発明化合物を有効量 投与することにより実施される。例えば、ＮＦ−１のコンポーネントは良性増殖 性疾患である。 本発明化合物は、或る種のウイルス感染の治療、特にデルタ型肝炎及び関連ウ イルスの治療に使用され得る（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６ ：１３３１−１３３３（１９９２））。 本発明化合物は、新生血管内膜形成を防止することにより経皮経管的冠動脈形 成術後の再狭窄を防止するためにも使用される（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら，Ｎａｔ ｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５））。 本発明化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療及び予防にも使用され得る（Ｄ．Ｌ． Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏ ｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）及びＢ．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊ ｒ．ら，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２：Ａ３１６０（１９８８））。 本発明化合物は、真菌感染の治療のためにも使用され得る。 本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトに対して、単独で、または標準的な製薬 方法に従って医薬組成物の形態で任意に公知 の添加剤（例えば、アラム）と共に医薬的に許容され得る担体または希釈剤と組 み合わせて投与され得る。後者の方法が好ましい。本発明化合物は、経口的に、 または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経腸及び局所投与経路を含めて非経口的 に投与され得る。 本発明の化学療法用化合物を経口投与するときには、特定化合物を例えば、錠 剤またはカプセル剤の形態で、または水性の溶液または懸濁液として投与し得る 。経口投与用錠剤の場合、担体としてラクトース及びコーンスターチが慣用され ており、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加される。経口投与用 カプセル剤の場合、希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスターチが使用され る。経口投与用水性懸濁液の場合、活性成分は乳化・懸濁剤と併用される。所望 により、ある種の甘味剤及び／または矯臭剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内 、皮下及び静脈内投与のためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、溶液の ｐＨは適切に調節され、緩衝されなければならない。静脈内投与の場合、製剤を 等張性とすべく溶質の総濃度をコントロールしなければならない。 本発明化合物を、治療される状態に対して特に有用であるよう に選択される他の公知の治療薬と一緒に投与することもできる。例えば、本発明 化合物は、公知の抗がん剤及び細胞毒性剤と一緒に使用され得る。また、本発明 化合物を、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝炎及び関連ウイルス の感染、並びに真菌感染の治療及び予防に有用な薬剤と併用することもできる。 一定用量として処方する場合、上記配合品は下記用量範囲の本発明化合物及び 承認用量範囲の他の医薬的に活性な化合物を使用する。配合品が不適当な場合に は、本発明化合物を公知の医薬的に許容され得る物質と逐次的に使用することも できる。 本発明は、治療上有効量の本発明化合物を適宜医薬的に許容され得る担体また は希釈剤と一緒に含む、がん治療用医薬組成物を包含する。本発明の適当な組成 物には、本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体（例えば、食塩液）を含む 、ｐＨレベルが例えば７．４の水溶液が含まれる。前記溶液は局所ボーラス注射 により患者の血流に導入され得る。 本明細書中に使用される「組成物」は特定成分を特定の量だけ含有する製品及 び特定量の特定成分を組み合わせて得られる製品を含む。 本発明化合物をヒトに投与する場合、一日用量は、通常担当医によって決定さ れ、通常各患者の年齢、体重及び反応並びに患者の症状の重篤度に応じて変更さ れる。 １つの使用例では、適当量の化合物をがんの治療を受けている哺乳動物に対し て投与される。１日用量は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約６０ｍｇ、好ましく は０．５ｍｇ〜約４０ｍｇである。 本発明化合物は、組成物中のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（Ｆ ＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に測定するためのアッセイにおける１成分とし ても使用される。この場合、試験される組成物を分割し、２つの部分をＦＰＴア ーゼの公知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及 びファルネシルピロホスフェートを含む混合物と接触させるが、混合物の一方に 本発明化合物を存在させる。ＦＰＴアーゼにより基質をファルネシル化させるた めに当業界で公知の十分な時間アッセイ混合物をインキュベートしたら、アッセ イ混合物中の化学物質含量を公知の免疫学的、放射化学的またはクロマトグラフ ィ−的方法により測定する。本発明化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害剤である ので、本発明の化合物を含 むアッセイ混合物中に未変化で存在する基質に比較して本発明化合物を含まない アッセイ混合物中に基質が存在しないかまたはその量が減少していることが、試 験した組成物中にＦＰＴアーゼの存在の指標となる。 当業者には自明のように、上記したアッセイはファルネシルプロテイントラン スフェラーゼを含む組織サンプルを同定するために及び該酵素を定量するために 使用される。従って。本発明の強力な阻害剤化合物は、サンプル中の酵素の量を 測定するため活性部位滴定アッセイにおいて使用され得る。未知量のファルネシ ルプロテイントランスフェラーゼ、過剰量のＦＰＴアーゼの公知基質（例えば、 アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロホスフ ェートを含有する組織抽出物の複数アリコートからなる一連のサンプルを、濃度 の異なる本発明化合物の存在下で適当な時間インキュベートする。十分に強力な 阻害剤（即ち、アッセイ容器中の酵素の濃度より実質的に低いＫｉを有する阻害 剤）がサンプルの酵素活性を５０％阻害するのに必要な濃度は、特定のサンプル 中の酵素の濃度のほぼ半分である。実施例 以下に述べる例は、本発明の内容の理解を助けることが意図される。採用され る材料、種および条件は、本発明をさらに例示的に説明するためにあげたもので あって、本発明の正当な範囲を制限するものではない。 実施例１ ４−［５−（４−シアノベンジル）イミダゾール−１−イルメチル］−１−フェ ニル−２−ピペリジノン塩酸塩 段階Ａ：１−フェニル−２−ビペリジノン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエス テル 米国特許第４，８７０，１７３号に記載の方法に従って調製した２−ピペリジ ノン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを塩化メチレンに溶解し、ジクロ ロメタン（６０ｍＬ）中、トリフェニルビスマス（１．５当量）、酢酸銅（ＩＩ ）（１．５ 当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）で処理し、２０℃で１７時間攪拌 した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーによって標題化 合物を得た。段階Ｂ：１−フェニル−２−ピペリジノン−４−カルボン酸エチルエステル 段階Ａで得られた生成物（４．７８ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を、水（０．２ ７ｍＬ，１４．９８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．２７ｇ，２９．９６ｍ ｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中に溶解した。アルゴン下に反応混合物を １８０℃で３．５時間反応させた。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水の間に 分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカ ゲル上、５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液でクロマトグラフィーにかけ、標題化 合物を白色固体として単離した。段階Ｃ：１−フェニル−２−ピペリジノン−４−カルボン酸 段階Ｂで得られた生成物（２．６０ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（２．１５ｇ，５１ｍｍｏｌ）と水（１ ０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌し、それから６Ｎの塩酸を加えて ｐＨ１に調節し、 生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 濾液を濃縮して標題化合物を得た。段階Ｄ：４−ヒドロキシメチル−１−フェニル−２−ピペリジノン 段階Ｃで得られた生成物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（ １．２０ｍＬ，８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で０℃に 冷却し、それからクロロギ酸エチル（０．８２ｍＬ，８．５９ｍｍｏｌ）を加え た。反応物を０℃で１時間攪拌し、次に水素化ホウ素ナトリウム（０．８１ｇ， ２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応 を停止させた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を２％硫酸水素カリウムお よび飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、粗生成物をシリ カゲル上、５％メタノール含有クロロホルムでクロマトグラフィーにかけた。白 色の固体として標題化合物を得た。段階Ｅ：１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）イミダゾール 活性化した亜鉛末（３．５７ｇ，５４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ） 懸濁液にジブロモエタン（０．３１５ｍＬ， ３．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下で、２０℃で攪拌した。懸濁液 を０℃まで冷却し、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（９．３３ｇ，４７．６ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を１０分間で滴下した。反応物を２０℃で６ 時間攪拌し、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルクロリド（ＩＩ）（２． ４ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）および４−ヨードトリチルイミダゾール（１５．９５ ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。生じた混合物を２０℃で１６時間攪拌 し、それから飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ 、その混合物を２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを８ にし、溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥 、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上、０−２０％酢酸エチル含有 塩化メチレンによるクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を白色固体として得 た。 段階Ｆ：４−［５−（４−シアノベンル）イミダゾール−１−イルメチル］−１ −フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩 段階Ｄで得られた生成物（０．２０５ｇ，１．００ｍｏｌ）と段階Ｅで得られ た生成物（０．４２５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン下にジイソプロピルエ チルアミン（０．１９１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２ｍＬ ）に溶解し、それから−７８℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無 水物（０．１７３ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間 攪拌し、それから２時間かけて室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、残さをメタ ノールに溶解した。３０分間還流したのちメタノールを蒸発させ、残さを酢酸エ チルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。遊離塩基生成物をシリカゲ ル上、３％メタノール含有塩化メチレン、続いて７％の９：１メタノール：水酸 化アンモニウム含有塩化メチレンでクロマトグラフィーにかけた。塩酸塩に転換 して標題化合物を得た。ＦＡＢ質量分析：３７１（Ｍ＋１）。 分析 計算値（Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏに対して）：Ｃ， ６５．０１；Ｈ，５．９３；Ｎ，１３．１９。 測定値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．８９；Ｎ，１３．１１。実施例２ ４−［２−｛５−（４−シアノベンジル）イミダゾール−１−イル｝エチル］− １−フェニルピペリジン−２−オン塩酸塩 段階Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブトキキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピペリジ ン ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（４．９１ｇ，３８．０６ｍｍｏｌ ）を塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７ １ｇ，３９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌したのち、飽和炭酸水素 ナトリウムを加え、層を分離した。有機相を２％硫酸水素カリウム、飽和炭酸ナ トリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、それから硫酸マグ ネシウムで乾燥した。黄色油状物として標題化合物を得た。段階Ｂ：４−（２−アセトキシエチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピ ペリジン 段階Ａで得られた生成物（６．６２ｇ，２８．９０ｍｍｏｌ）をピリジン（５ ．８ｍＬ，７２．２７ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し た。混合物をアルゴン下に０℃まで冷却し、無水酢酸（３．３ｍＬ，３４．６８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液を加え、層を分離した。有機相を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムお よび飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物として 標題化合物を得た。段階Ｃ：４−（２−アセトキシエチル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピ ペリジン−２−オン 段階Ｂで得られた生成物（０．２７５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（ ５ｍＬ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（５ｍＬ中に０．５ｇ）および四酸 化ルテニウム（１３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、不均質な反応混合 物を室温で一晩激しく攪拌した。さらに過ヨウ素酸ナトリウム溶液（５ｍＬ中に ０．５ｇ）を追加し、反応混合物を一晩攪拌した。１０％ チオ硫酸ナトリウムで反応を停止し、セライトを通して濾過した。層を分離し、 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、蒸発させて標題化合物を得た。段階Ｄ：４−（２−アセトキシエチル）ピペリジン−２−オン 段階Ｃで得られた生成物を２：１塩化メチレン／トリフルオロ酢酸に溶解する 。反応物を１時間攪拌したのち蒸発させ、標題化合物を得る。段階Ｅ：４−（２−アセトキシエチル）−１−フェニルピペリジン−２−オン 段階Ｄで得られた生成物を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン（６０ｍＬ） 中、トリフェニルビスマス（１．５当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５当量）およ びトリエチルアミン（１．５当量）で処理し、２０℃で１７時間攪拌した。反応 混合物をシリカゲルに吸着させてクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を得た 。段階Ｆ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニルピペリジン−２−オン 段階Ｅで得られた生成物を実施例１の段階Ｃで述べた手順に従って、加水分解 し標題化合物を得た。段階Ｇ：４−［２−｛５−（４−シアノベンジル）イミダゾール−１−イル｝エ チル］−１−フェニルピペリジン−２−オン塩酸塩 段階Ｆで得られた生成物（１当量）と実施例１の段階Ｅ（１当量）で得られた 生成物をジイソプロピルエチルアミンを含むジクロロメタンに溶解し、アルゴン 下で−７８℃まで冷却し、実施例１の段階Ｆで述べたようにトリフルオロメタン スルホン酸無水物で処理した。メタノリシス後、シリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけ、標題化合物を単離した。実施例３ ４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）エチル］−１− フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩 段階Ａ：１−フェニル−２−ピペリジノン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエス テル 米国特許第４、８７０、１７３号に記載されている方法に従って合成した２− ピペリジノン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステルをジクロロメタンに溶解 し、トリフェニルビスマス（１．５当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５当量）およ びトリエチルアミン（１．５当量）を含む塩化メチレン（６０ｍＬ）で処理し、 ２０℃で１７時間攪拌する。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグ ラフィーにかけて標題化合物を得る。段階Ｂ：１−フェニル−２−ピペリジノン−４，４−ジカルボン酸 段階Ａで得られる生成物をメタノールに溶解し、５％水酸化ナトリウムを加え る。加水分解が完了したら、６Ｎ塩酸を加えてｐＨを１にし、溶液を酢酸エチル で抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、 濃縮して標題化合物を得る。段階Ｃ：１−フェニル−２−ピペリジノン−４−カルボン酸 段階Ｂで得られる生成物をトルエンに溶解し６時間還流する。反応物を冷却し 、濃縮して標題化合物を得る。段階Ｄ：１−フェニル−２−ピペリジノン−４−カルボン酸メチルエステル 段階Ｃで得られる生成物を１０％メタノール含有トルエンに溶解し、トリメチ ルシリルジアゾメタンを加える。酢酸を加えて反応を停止し濃縮する。残さを酢 酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配する。有機相を飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し濃縮して標題化合物を得る。段階Ｅ：４−ホルミル−１−フェニル−２−ピペリジノン 段階Ｄで得られる生成物をＴＨＦに溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却する。 水素化ジイソブチルアルミニウム（１当量）のトルエン溶液を滴下する。３０分 後に酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を加えて反応を停止する。混合物を酢 酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過 、濃縮して標題化合物を得る。段階Ｆ：４−ヒドロキシメチル−１−トリフェニルメチルイミダゾール ４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に室温でトリエチルアミン（９０ ．６ｍｌ，６５０ｍｍｏｌ） を加える。溶液から白色の固体が沈殿する。クロロトリフェニルメタン（７６． １ｇ，２７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５００ｍＬ）の溶液を滴下する。反応混 合物を２０時間攪拌したのち氷上に注ぎ、濾過し、氷水で洗浄する。得られる生 成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過し、真空乾燥して標題の生成物を白色 固体として得る。その純度は十分高く、次の反応に使用することができる。段階Ｇ：４−クロロメチル−１−トリフェニルメチルイミダゾール 段階Ｆで得られる生成物をクロロホルムに溶かし窒素下で０℃まで冷却する。 シリンジで塩化チオニル（モル当量）をゆっくり加える。反応混合物を３０分間 攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過、濃縮して標題化合物を得る。段階Ｈ：４−ジエチルホスホノメチル−１−トリフェニルメチルイミダゾール 段階Ｇで得られる生成物をアセトニトリルに溶解し、０℃まで冷却する。亜リ ン酸トリエチル（１当量）とヨウ化ナトリウム（１当量）を加え、室温で一晩攪 拌する。塩化アンモニウム を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を得る。段階Ｉ：４−［２−｛１−（トリフェニルメチル）−４−イミダゾリル｝エテニ ル］−１−フェニル−２−ピペリジノン 段階Ｈで得られる生成物をＴＨＦに溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却する。 ＬＤＡのＴＨＦ溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、それか ら段階Ｅで合成した４−ホルミル−１−フェニル−２−ピペリジノンの溶液を加 え、混合物を一晩で室温まで加温させる。塩化アンモニウム溶液を加えて反応を 停止させ、酢酸エチルで抽出する。シリカケル上でクロマトグラフィーにかけ標 題化合物を得る。段階Ｊ：４−［２−｛１−（トリフェニルメチル）−４−イミダゾリル｝エチル ］−１−フェニル−２−ピペリジノン 段階Ｉで得られる生成物をメタノールに溶かし、１０％パラジウム炭素を触媒 として水素圧４．１×１０⁵Ｐａ（６０ｐｓｉ）で水素化する。反応が終了した ら触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ標題化合物を得る。段階Ｋ：４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝エチル ］−１−フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩 段階Ｊで得られる生成物をアセトニトリルに溶解し、４−シアノベンジルブロ ミド（１当量）と室温で一晩反応させる。反応混合物を真空下で濃縮し、残さを メタノールに溶解する。メタノール溶液を３時間還流し、次に濃縮する。残さを 酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配する。有機相を飽和食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濃縮する。シリカゲルによるクロ マトグラフィーで精製し、それから塩酸塩に転換して標題化合物を得る。 実施例４ （±）シス−および（±）トランス−４−［２−｛１−シアノベンジル）−５− イミダゾリル｝エチル）］−３−メチル−１−フェニル−２−ピペリジノン塩酸 塩 段階Ａ：（±）シス−および（±）トランス−３−メチル−１−フェニル−４− ［２−｛１−トリフェニルメチル｝−４−イミダゾリル｝エチル］−２−ピペリ ジノン ＴＨＦ中の４−［２−｛１−（トリフェニルメチル）−４−イミダゾリル｝エ チル］−１−フェニル−２−ピペリジノンの溶液をアルゴン下で、−７８℃で１ 当量のヘキサメチルジシリルアジドリチウムのＴＨＦ溶液に加える。混合物を３ ０分間攪拌し、１当量のヨウ化メチルを加える。混合物を室温まで加温し、飽和 塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機相 を飽和食塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物をカラムクロマ トグラフィーで精製して標題化合物を得る。段階Ｂ：（±）シス−および（±）トランス−４−［２−｛１−（４−シアノベ ンジル）−５−イミダゾリル｝エチル］−３−メチル−１−フェニル−２−ピペ リジノン塩酸塩 標題化合物は、４−［２−｛１−（トリフェニルメチル）−４−イミダゾリル ｝エチル］−１−フェニル−２−ピペリジノンの代わりに段階Ａで得られる生成 物を使用する点を除いて、実施例３の段階Ｋに記載の方法に従って調製される。 シリカゲ ルによるクロマトグラフィーで精製し、塩酸塩に転換することによって標題化合 物が得られる。実施例５ ４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝カルボニル］− １−フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩 段階Ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−１−フェニル−２−ピペリジノン−４−カ ルボキサミド １−フェニル−２−ピペリジノン−４−カルボン酸と１当量のＮ、Ｏ−ジメチ ルヒドロキシルアミン塩酸塩、１．１当量のＥＤＣ・ＨＣｌ、１当量のヒドロキ シベンゾトリアゾールとをＤＭＦ中、ｐＨ７で一晩攪拌する。反応物を水に注ぎ 、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して 標題化合物を得る。段階Ｂ：１−フェニル−４−［１−トリフェニルメチル−４−イミダゾリル｝カ ルボニル］−２−ピペリジノン塩酸塩 Ｒ．Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．ＬｉｎｄｅｌｌおよびＳ．Ｖ．Ｌｅｙ、Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，５７３９−５７４０の記載に従って、ヨ ウ化１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−マグネシウムの塩化メチレン溶 液を調製し、アルゴン下、−７８℃で１当量のＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−１− フェニル−２−ピペリジノン−４−カルボキサミドの塩化メチレン溶液に加える 。反応物を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止する。酢酸 エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標題化 合物を得る。段階Ｃ：４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝カルボ ニル］−１−フェニル−２−ピペリジノン塩酸塩 ４−［２−｛１−（トリフェニルメチル）−４−イミダゾリル｝エチル］−１ −フェニル−２−ピペリジノンの代わりに段階Ｂで得られる生成物を使用する点 を除いて、実施例３の段階Ｋに記載する方法に従って標題化合物を調製する。標 題化合物 はシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて精製し、塩酸塩に転換して得られ る。 実施例６ １−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］− ３−オキソ−４−（３−メチルベンジル）ビペリジン−４−カルボン酸エチルト リフルオロ酢酸塩の調製 段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−ピペリジン−４−カ ルボン酸エチルの調製 エタノール（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合溶媒中でＮ−ベンジル− ３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（３．５ｇ，１１．７ｍ ｍｏｌ、精製品）と１０％パラジウム炭素の混合物を室温下で、４．１×１０⁵ Ｐａ（６０ｐｓｉ）の水素圧下で一晩水素化した。得られる混合物をセライトの 層を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残さをトリエチルアミン（５ｍＬ ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、および 水（１９ｍＬ）の混合物に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ）で 処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物の混合物を濃縮し、残さを 酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機抽出液を食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残さをシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離 した。適当なフラクションを集めて濃縮し、無色透明な油状の標題化合物を得、 アルゴン下に−７８℃で保存した。段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−４−（３−メチルベ ンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルの調製 水素化ナトリウム（０．２９ｇ，１２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド （５０ｍＬ）の冷（０℃）スラリーにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３− オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤ ＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で３０分、室温で３０分間攪拌し た。得られた溶液を再度０℃まで冷却し、臭化３−メチルベンジル（１．６３ｍ Ｌ，１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応 混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残さを酢酸エチルと炭酸水素ナ トリウム溶液の間に分配した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーにかけ、１７．５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離した。適当なフラクショ ンを集めて濃縮し、標題化合物を得る。段階Ｃ：３−オキソ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチル塩酸塩の調製 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−４−（３−メチルベンジル ）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１．５５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の冷（ ０℃）酢酸エチル（７５ｍＬ）の溶液に無水の塩化水素ガスのストリームを２０ 分間吹き込んだ。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、アルゴンで１０分間パ ージして、真空下で濃縮して標題化合物を白色固体として得た。段階Ｄ：１−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメ チル］−３−オキソ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−オキソ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４− カルボン酸エチル塩酸塩（４．１３ｍｍｏｌ）、１−（４−シアノベンジル）− ５−クロロメチルイミダゾール塩酸塩（１．１１ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）および ジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）の無水アセトニ トリル溶液（１０ｍＬ）を一晩還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、 残さを飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配させた。有機抽出液 を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残さをシ リカゲルカラムクロマトグフィーにかけ、クロロホルムとアンモニアガスを飽和 させたクロロホルムの１：１混合物で溶離した。適当なフラクションを集めて濃 縮し、さらにその残さをＣ−１８逆相固定相による高速液体クロマトグラフィー にかけて精製した。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して白色固体として標 題化合物を得た。 分析 計算値（Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃・１．６ＴＦＡ−０．１Ｈ₂Ｏに対して）：Ｃ，５７． ２３；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．５６。 実測値：Ｃ，５７．２１；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．５３。実施例７ ｒａｓファルヘシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのアッセイ 部分的に精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、 Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）をそれぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｐｏｍｐ ｌｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：３８００（１９９２）及びＧ ｉｂｂｓら，ＰＮＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：６６３０−６６３４（１９８９）に 記載されているようにして調製した。ウシＦＰＴアーゼを、３１℃において１０ ０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホ ン酸）（ＨＥＰＥＳ），ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイ トール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシルジホスフェート（［³Ｈ］ −ＦＰＰ，７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ）、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼを含有す る液体（１００μｌ）中で６０分間アッセイした。反応をＦＰＴアーゼで開始し 、１ｍｌのエタノール中１．０Ｍ ＨＣｌ で停止させた。沈殿をＴｏｍＴｅｃ Ｍａｃｈ II細胞収集装置を用いてフィル ターマット上に集め、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレ ートカウンターで計数した。アッセイは基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関 して直線的であった。反応中、１０％未満の［³Ｈ］−ＦＰＰを使用した。精製 化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０倍に希釈し てアッセイに供した。試験化合物の存在下での放射能の取り込み量を試験化合物 の不在下での取り込み量と比較して阻害％を求めた。 ヒトＦＰＴアーゼは、Ｏｍｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６ ７−５１７６（１９９３）に記載されているように調製した。ヒトＦＰＴアーゼ 活性を、０．１％（ｗ／ｖ）ボリエチレングリコール２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に添加した以外は上 記したようにしてアッセイした。反応を３０分間実施し、１００μｌのエタノー ル中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で停止させ、ウシ酵素に関して 上記したように処理した。 上記実施例に記載された本発明の化合物のヒトＦＴＰアーゼに対する阻害活性 を上記アッセイによりテストした。 実施例１及び６に記載の本発明化合物の、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性 を上記したアッセイにより調べたところ、ＩＣ₅₀は１０μＭ以下であることが判 明した。 実施例８ インビボｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイで使用した細胞系はＲａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来し、 ウイルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現させたｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイ は、実質的にＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５ １：７１２−７１７（１９９１）に記載されているように実施する。１０ｃｍ皿 中に５０〜７５％の集密度で存在する細胞を試験化合物（溶媒のメタノールまた はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％である）で処理する。３７℃で４ 時間後、細胞を、１０％標準ＤＭＥＭ、２％胎仔ウシ血清及び４００ｍＣｉ［³⁵ Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン−無ＤＭＥＭ ３ｍｌにおいて標識する。更に２０時間後、細胞を溶菌緩衝液（１％ＮＰ４０／ ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ₂／１ｍＭ ＤＴＴ／１ ０ｍｇ／ｍｌアプロチネン／２ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン／２ｍｇ／ｍｌ ア ンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍｌ中に溶菌し、ライゼートを１００， ０００×ｇで４５分間遠心して清澄化する。同数の酸−沈殿カウントを含むライ ゼートのアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない溶菌緩衝液）を用いて１ｍ ｌとし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ． ４３：２９４−３０４（１９８２））を用いて免疫沈 降させる。４℃で２時間抗体インキュベーション後、家兎抗ラットＩｇＧでコー トしたブロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分間添加す る。免疫沈殿物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭＥＤ ＴＡ／１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００．０．５％デオキシコレート／０．１％Ｓ ＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中 で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルに充填する。染料の先端が底に達したら、 ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに浸し、乾燥し、オートラジオグラフ ィーにかける。ファルネシル化及び非ファルネシル化ｒａｔタンパク質に対応す るバンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の阻害％を調べる 。実施例９ インビボ増殖阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生理学的結果を調べるために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆま たはｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に対 する本発明化合物の影響を試験する。Ｒａｓ誘導細胞形質転換に対する本発明化 合物の特異性を評価するために、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換した細胞 を分析に含めてもよい。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓで形質転換したＲａｔ１細胞を１× １０⁴個／プレート（直径３５ｍｍ）の密度で、培地Ａ（１０％胎仔ウシ血清を 補充したダルベッコ改変イーグル培地）中０．３％アガロースからなる上層／０ ．６％アガロースからなる下層に接種する。両層は０．１％メタノールまたは適 当な濃度の本発明化合物（アッセイに使用する最終濃度の１０００倍でメタノー ルに溶解させる）を含む。細胞に対して、０．１％メタノールまたは適当な濃度 の本発明化合物を含有する培地Ａ０．５ｍｌを１週間に２回供給する。培養物を 接種してから１６日後に光学顕微鏡写真を撮影し、比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｇ 35/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/454 31/445 ６１４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウイリアムズ，テリーザ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウエイ，ジヨン・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する式Ａで表される化合 物 ［式中、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 および ｃ）置換されていないか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキ ル （置換されたＣ_1-6アルキル基上の置換基が、 置換されていないアリールまたは置換されたアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シ クロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から独立に選択され； Ｒ²およびＲ³は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-8アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル 、アリール、複素環 １）置換されていないアリールまたは複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、 ｈ）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリールまたは複素環、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a 5) 6) 7)8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) １５）Ｎ₃、 １６）Ｆ または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4−アルキル の１個または複数個で置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8ア ルキニル、アリールおよび複素環 から独立に選択され；または Ｒ²およびＲ³が同一の炭素原子に付着し、組み合わさって−（ＣＨ₂）_u−を形 成し、ここで炭素原子の１つが、任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−およ び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部位で置き換えられ； Ｒ⁴およびＲ⁵は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； そしてＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれか２つが、任意に、同一の炭素原子に 付着し； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリー ル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスル ホニル、または： ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹ または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロ イル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から独立に選択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は結合して環を形成してもよく； Ｒ⁷およびＲ^7aは結合して環を形成してもよく； Ｒ^6aは、置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およ びアリール、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およびアリール から選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ア ルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から独立に選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択され ； Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ａ¹およびＡ²は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−およびＳ （Ｏ）_m から独立に選択され； Ｇ¹およびＧ²は、独立に酸素であるか存在しないかであり、但しその少なくと も一方が酸素であり； Ｇ³は、酸素またはＨ₂であり； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０ないし４個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳの中から選択されたヘテロ原子 であるＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 から選択され、但しＡ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、又Ａ¹が結合 を表し、ｎが０、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく； Ｗは、複素環であり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m −であり； Ｙは、置換されていないアリールまたは複素環、 または、 １）置換されていないＣ_1-4アルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）アリールまたは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a または ｇ）−Ｃ（Ｏ）_nＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または １１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリールまたは複素環であり； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４； ｑは１または２； ｒは０ないし５、ただしＶが水素の時はｒは０； ｓは０または１； ｔは０または１； および ｕは４または５； である］ またはその光学異性体または医薬的に許容できる塩。 ２．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する式 Ｂで表される化合物［式中、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基上の置換基が、置換されていないアリールまたは置換され たアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰− から独立に選択される） から選択され； Ｒ²およびＲ³は、Ｈ；置換されていないＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8 アルキニル、アリール、複素環、 １）置換されていないアリールまたは複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、 ｈ）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリールまたは複素環、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶ ４）ＳＲ^6a，Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a，またはＳＯ₂Ｒ^6a ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷ 6) 7) 8) 9)10) 11) 12) 13) 14) １５）Ｎ₃ １６）Ｆ または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4−アルキル の１個または複数個で置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8ア ルキニル、アリールおよび複素環 から独立に選択され、または Ｒ²およびＲ³は同一炭素原子に付着し、組み合わさって−（ＣＨ₂）_u−を形成 し、ここで炭素原子の１つが、任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−および −Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部位で置き換えられ； Ｒ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のいずれか２つが、任意に、同一の炭素原子に結合 し； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリー ル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスル ホニル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹ または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）² で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロ イル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から独立に選択され；または Ｒ⁶およびＲ⁷は、結合して環を形成してもよく； Ｒ⁷およびＲ^7aは、結合して環を形成してもよく； Ｒ^6aは： 置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およびアリー ル、または： ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およびアリールか ら選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰） −、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰、 および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ア ルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から独立に選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択さ れ； Ｒ¹¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ａ¹およびＡ²は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^{1 0} ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−およびＳ（Ｏ）_m から独立に選択され； Ｇ¹およびＧ²は、独立に酸素であるか存在しないかであり、但しその少なくと も一方が酸素であり； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０ないし４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮの中から選択されたヘテロ原子 であるＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 から選択され、但しＡ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、又Ａ¹が結合 を表し、ｎが０、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｘは結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル、または： ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4ア ルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（ Ｏ）_mＲ^6a、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シ クロアルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４； ｑは１または２； ｒは０ないし５、ただしＶが水素の時はｒは０； ｓは０または１； ｔは０または１； および ｕは４または５； である］ または医薬的に許容できるその塩。 ３．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する式Ｃで表される化合 物［式中、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 および ｃ）置換されていないか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル （Ｃ_1-6アルキル基上の置換基が、置換されていないアリールまたは置換された アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から独立に選択され； Ｒ²およびＲ³は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、 アリール、複素環、 １）置換されていないアリールまたは複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、 ｈ）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a の１個または複数個で置換されたアリールまたは複素環、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷ 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) １５）Ｎ₃、 １６）Ｆ または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4−アルキル の１個または複数個で置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8ア ルキニル、アリールおよび複素環、 から独立に選択されるか；または Ｒ²およびＲ³は、同一の炭素原子に結合し、組み合わさって−（ＣＨ₂）_u−を 形成し、これら炭素原子の１つが任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−およ び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部位で置き換えられ； Ｒ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から選択され； そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のいずれか２つが任意に、同一の炭素原子に結 合し； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリー ル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスル ホニル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹ または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロ イル、ヘテロアロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から独立に選択されるか；または、 Ｒ⁶およびＲ⁷は結合して環を形成してもよく； Ｒ⁷およびＲ^7aは結合して環を形成してもよく； Ｒ^6aは、置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環およ びアリール、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 または ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素 環およびアリール から選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）置換されていないＣ_1-6アルキル、または アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アル ケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ （Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−₆アルキル から独立に選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択さ れ； Ｒ¹¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ａ¹およびＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰ ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−およびＳ（Ｏ）_m の中からそれぞれ独立に選択され； Ｇ¹およびＧ²は、独立に酸素であるか存在しないかであって、但しＧ¹が酸素 の場合、Ｇ²は存在せず、Ｓ＝Ｏの場合、Ｇ¹は酸素であり； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０ないし４個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳの中から選択されたヘテロ原子 であるＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、そしてＡ¹ が結合を表し、ｎが０、Ａ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｘは結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃ −Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４； ｑは１または２； ｒは０ないし５、ただしＶが水素の時はｒは０； ｓは１； ｔは０または１； および ｕは４または５； である］ または医薬的に許容できるその塩。 ４．式Ｂで表される、請求項２に記載の化合物［式中、 Ｒ^1aは水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され； Ｒ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル および ｃ）置換されていないか、又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、または （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の置換基が、置換されていないアリールまたは置換された アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−および−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ から選択される） から独立に選択され； Ｒ³およびＲ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ²はＨ； または置換されていない非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキル、または： １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a または ５） の１個または複数個で置換された置換非分枝または分枝Ｃ₁−Ｃ₅アルキル； およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のどれか２つが任意に同一炭素原子に付着し； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび 複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび複素環 から独立に選択され； Ｒ^6aは、 置換されていないＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル から選択され； Ｒ⁸は： ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ_1-6アルキル から独立に選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（ Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリール から独立に選択され； Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ａ¹およびＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−およびＳ（Ｏ）_m の中からそれぞれ独立に選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）炭素原子の０ないし４個がＯ、ＳおよびＮから選択されたヘテロ原子で置 換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、 および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル、 から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素で はなく、そしてＡ¹が結合を表し、ｎが０、Ａ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素で はなく； Ｇ¹は存在せず； Ｃ₂は酸素であり； Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソビペリジニル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルから選択され る複素環であり； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリル、ヘテロアリル、アリルメチル、ヘテ ロアリルメチル、アリルスルホニルおよびヘテロアリルスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から独立に選択され； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４； ｒは０ないし５、ただしＶが水素の時はｒは０； ｓは０または１； ｔは０または１； および ｕは４または５； である］ または医薬的に許容できるその塩。 ５．式Ｄで表される、請求項２に記載の化合物： ［式中、 Ｒ^1aは水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から独立に選択され； Ｒ³およびＲ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ²はＨ； ；または置換されていない非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキル、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a または ５） の１個または複数個で置換された置換非分枝または分枝Ｃ₁−Ｃ₅アルキル： およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のどれか２つが、任意に、同一炭素原子に付着し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび 複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび複素環 から独立に選択され； Ｒ^6aは、 置換されていないＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキルから選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ_1-6アルキル から独立に選択され； Ｒ^9aは水素またはメチルであり； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択され ； Ａ¹およびＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−およびＳ（Ｏ）_mから独立に選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２ −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエニ ルから選択される複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）炭素原子の０ないし４個がＯ、ＳおよびＮから選択され たヘテロ原子で置換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキル および ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素でなく、そしてＡ¹が 結合を表し、ｎが０、Ａ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２； ｎは０、１、２、３または４； ｐは０、１、２、３または４；および ｒは０ないし５、ただしＶが水素の場合、ｒは０； である］ または医薬的に許容できるその塩。 ６．式Ｅで表される、請求項２に記載の化合物 ［式中、 Ｒ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはアリール、複素環、シクロア ルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アル キル から独立に選択され； Ｒ³およびＲ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ²はＨ；；または置換されていない非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキル、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a または ５） の１個または複数個で置換された置換非分枝または分枝Ｃ₁−Ｃ₅アルキルから 選択され： およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴のどれか２つが、任意に、同一炭素原子に付着し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび 複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび複素環 から独立に選択され； Ｒ^6aは、 置換されていないＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル から選択され； Ｒ⁸は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰、 および ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ_1-6アルキル から独立に選択され； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択され ； Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２；および ｐは０、１、２、３または４； である］ または医薬的に許容できるその塩。 ７．式Ｆで表される、請求項２に記載の化合物 ［式中、 Ｒ^1bは、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＣ₂ −Ｃ₆アルケニル および ｃ）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキル、または アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル から独立に選択され； Ｒ³およびＲ⁴は、ＨおよびＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ²はＨ； ；および置換されていない非分枝または分枝Ｃ_1-5アルキル、または １）アリール、 ２）複素環、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a または ５） の１個または複数個で置換された置換非分枝または分枝Ｃ₁−Ｃ₅アルキル から独立に選択され： そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴の内のどれか２つが任意に同一炭素原子に付着し； Ｒ⁶およびＲ⁷は、 Ｈ；置換されていないＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび 複素環、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 または ｃ）アリールまたは複素環、 で置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリールおよび複素環 から独立に選択され； Ｒ^6aは、 置換されていないＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキル、または ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 または ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_1-4アルキルおよびＣ_3-6シクロアルキルから選択され； Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから独立に選択され ； Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールから独立に選択され； Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）置換されていないアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選択さ れる基、または ａ）置換されていないＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、または− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ⁶、 ｅ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ₂、 ｈ）ＣＦ₃、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ または ｋ）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル の１個または複数個で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル 、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニル から選択される基；および ２）置換されていないＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル、また は ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 ｇ）ハロゲン または ｈ）ペルフルオロアルキル の１個または２個で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキ ル から選択され； ｍは０、１または２； および ｐは０、１、２、３または４； である］ または医薬的に許容できるその塩。 ８．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物：４−［５− （４−シアノベンジル）イミダゾール−１−イルメチル］−１−フェニル−２− ピペリジノン、 ４−［２−｛５−（４−シアノベンジル）イミダゾール−１−イル｝エチル］ −１−フェニル−２−ピペリジノン、 ４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝エチル］−１ −フェニル−２−ピペリジノン、 （±）シス−４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリル｝エチル］−３−メチル−１−フェニル−２−ピペリジノン、 （±）トランス−４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリ ル｝エチル］−３−メチル−１−フェニル−２−ピペリジノン、 ４−［２−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル｝カルボニル］ −１−フェニル−２−ビペリジノン または １−［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ −３−オキソ−４−（３−メチルベンジル）ビペリジン−４−カルボン酸エチル 、 または医薬的に許容できるそれらの塩または光学異性体。 ９．請求項８に記載の化合物：４−［５−（４−シアノベンジル）イミダゾール −１−イルメチル］−１−フェニル−２−ピペリジノン または それらの医薬的に許容できる塩または光学異性体。 １０．請求項８による化合物、４−［２−｛５−（４−シアノベンジル）イミダ ゾール−１−イル｝エチル］−１−フェニル−２−ピペリジノン または それらの医薬的に許容できる塩または光学異性体。 １１．製薬用担体およびそれに分散させた請求項１の化合物の治療上有効な量か らなる医薬組成物。 １２．製薬用担体およびそれに分散させた請求項２の化合物の治療上有効な量か らなる医薬組成物。 １３．製薬用担体およびそれに分散させた請求項３の化合物の治療上有効な量か らなる医薬組成物。 １４．製薬用担体およびそれに分散させた請求項８の化合物の治療上有効な量か らなる医薬組成物。 １５．必要時に請求項１１の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための方法。 １６．必要時に請求項１２の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための方法。 １７．必要時に請求項１３の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための方法。 １８．必要時に請求項１４の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための方法。 １９．必要時に請求項１１の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、癌の治療方法。 ２０．必要時に請求項１２の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、癌の治療方法。 ２１．必要時に請求項１３の組成物の治療上有効な量を哺乳動 物に投与することからなる、癌の治療方法。 ２２．必要時に請求項１４の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、癌の治療方法。 ２３．必要時に請求項１２の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、ニューロフィブロミン良性増殖性疾患の治療方法。 ２４．必要時に請求項１２の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、網膜血管新生に関係する失明の治療方法。 ２５．必要時に請求項１２の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、デルタ型肝炎およびそれに関連するウイルス感染症の治療方法。 ２６．必要時に請求項１２の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、再狭窄防止方法。 ２７．必要時に請求項１２の組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与すること からなる、多嚢胞性腎疾患の治療方法。 ２８．請求項２の化合物と製薬的に許容できる担体とを組み合わせることによっ て作られる医薬組成物。 ２９．請求項２の化合物と製薬的に許容できる担体とを組み合わせることからな る医薬組成物の製造方法。