JP2000505797A

JP2000505797A - ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤

Info

Publication number: JP2000505797A
Application number: JP9527800A
Authority: JP
Inventors: デインズモアー，クリストフアー・ジエイ; ハートマン，ジヨージ・デイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-01-30
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 2000-05-16
Also published as: EP0877610A4; AU703988B2; EP0877610A1; WO1997027853A1; AU1952697A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＴａｓｅ）及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む化学療法組成物及びファルネシル−タンパク質転移酵素と癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤発明の背景Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及びＮ−Ｒａｓ）は、細胞表面の成長因子レセプターを、細胞増殖を開始させる核シグナルと結びつけるシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究によると、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態では、ＲａｓはＧＤＰと結合している。成長因子レセプターが活性化されると、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰに変えるように誘導され、コンフォメーション変化を起こす。ＲａｓのＧＴＰ結合型は成長刺激シグナルを伝達し、Ｒａｓの内因性ＧＴＰａｓｅ活性によってシグナルは終り、Ｒａｓタンパク質を不活性ＧＤＰ結合型に戻す(D.R.Lowy and D.M.Willumsen，Ann.Rev．Biochem．62:851-891(1993 ))。変異ｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は、直腸結腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病を含む多くのヒト癌で見出されている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰａｓｅ活性を欠き、絶えず成長刺激シグナルを伝達する。Ｒａｓは、正常機能及び発癌機能の両方のために形質膜に局在化している必要がある。Ｒａｓの膜局在化と共に、少なくとも３つの翻訳後修飾が起り、３つの全ての修飾は、ＲａｓのＣ末端で起る。ＲａｓのＣ末端は、“ＣＡＡＸ”又は“ Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肋族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）と命名された配列モチーフを含む（willumsenら，Nature310:583-586(1984)）。特異的配列により、このモチーフは、酵素であるファルネシル−タンパク質転移酵素又はゲラニルゲラニル− タンパク質転移酵素のシグナル配列として働く。それそれの酵素は、それぞれＣ₁₅ 又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する(S.Clarke.，Ann．Rev．Biochem．61:355-386(1992)；W.R．Schafe r and J.Rine，Ann.-Rev．Genetics 30:209-237(1992))。Ｒａｓタンパク質は、翻訳後ファルネシル化をうけることが知られている幾つかのタンパク質の１つである。他のファルネシル化タンパク質には、ＲｈｏのようなＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、真菌接合因子、核ラミン、及びトランスデューシンのガンマサブユニットなどがある。Jamesら,J.Biol.Chem.269,14182(1994)は、同様にファルネシル化されるペルオキシソーム結合タンパク質Ｐｘｆを同定した。Jamesらは、上記のタンパク質の他に、末知の構造と機能のファルネシル化タンパク質があることも示唆した。ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害は、軟寒天中でＲａｓで形質転換された細胞の成長を阻害し、形質転換の表現型の他の面を修飾することが知見された。ファルネシル−タンパク質転移酵素のある阻害剤は、細胞内でＲａｓ癌タンパク質のプロセシングを選択的に阻害することも示された（N.E.Kohlら，Scienc e，260:1934-1937(1993)；G.L.Jamesら，Science,260:1937-1942(1993))。最近、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤は、ヌードマウスでｒａｓ依存性腫瘍の成長を阻害し（N.E.Kohlら，Proc．Natl.Acad．Sci．U.S.A.，91:9141-91 45(1994)）、ｒａｓトランスジェニックマウスで乳癌と唾液腺癌の退化を誘導する（N.E.Kohlら，Nature Medicine,1:792-797(1995))ことが知見された。ファルネシル−タンパク質転移酵素のインビボでの間接的阻害が、ロバスタチン(Merck&Co.,Rahway,NJ)及びコンパクチン（Hancockら，上記；Caseyら，上記；Schaferら，Science245:379(1989)）を用いて示された。これらの薬剤は、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイド産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質転移酵素はファルネシルピロリン酸を用い、ファルネシル基により、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を共有結合で修飾する(R eissら，Cell，62:81-88(1990)；schaberら，J.Biol.Chem.,265:14701-14704(19 90)；Schaferら，Science,249:1133-1139(1990);Manneら，Proc.Natl.Acad.Sci ．USA，87:7541-7545(1990))。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害によるファルネシルピロリン酸生合成の阻害は、培養細胞でＲａｓの膜局在化を阻害する。しかし、ファルネシル−タンパク質転移酵素の直接的阻害はより特異的であり、イソプレン生合成の一般的阻害剤の必要な投与量で起るよりも少ない副作用しか起らないであろう。ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＴＰａｓｅ）の阻害剤は、２つの一般的クラスに分類されてきた。第１はファルネシルニリン酸（ＦＰＰ）のアナログであり、阻害剤の第２のクラスは該酵素のタンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連する。報告されたペプチド由来阻害剤は一般的に、タンパク質のプレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子である(Schaberら，上記；reissら，上記；reissら，PNAS，88:732-736(1991))。このような阻害剤は、ファルネシル−タンパク質転移酵素の別の基質として働いてタンパク質のプレニル化を阻害しうるし、又は純粋の拮抗阻害剤でありうる（米国特許第５，１４１ ,８５１号,テキサス大学;N.E.Kohlら，Science,260:1934-1937(1993)；Grahamら，J.Med.Chem.,37,725(1994)）。一般的に、ＣＡＡＸ誘導体からのチオールの欠失は、化合物の阻害力価を劇的に減少させることが知見されてきた。しかし、チオール基によって、薬物動力学、薬力学、及び毒性に関して、ＦＰＴａｓｅ阻害剤の治療適用に限界が存在する可能性がある。それ故、機能を有したままチオールを置換することが望ましい。最近、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤は、血管の平滑筋細胞の増殖の阻害剤であり、それ故、動脈硬化及び血管の糖尿病による障害の予防と治療に有用であることが報告された（日本特許出願公開第平成７−１１２９３０号）。最近、場合によってはピペリジン部分を含むある種の三環系化合物がＦＰＴａｓｅの阻害剤であることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４，ＷＯ９５／１０５１５及びＷＯ９５／１０５１６）。ファルネシル− タンパク質転移酵素のイミダゾール含有阻害剤も開示された（ＷＯ９５／０９００１及び欧州特許出願公開第０６７５１１２Ａ１号）。それ故、チオール部分を有せず、ファルネシル−タンパク質転移酵素、即ちタンパク質の翻訳後ファルネシル化を阻害するペプチド擬似化合物の開発が、本発明の目的である。本発明の化合物を含む化学療法組成物及び本発明の化合物の製造方法の開発も、本発明の更なる目的である。発明の概要本発明は、ファルネシル−タンパク質転移酵素を阻害する小分子で、ペプチド擬似物の、アミド含有化合物を包含する。本化合物は、チオール部分を欠き、動物における薬物動力学挙動の改善、迅速自己酸化及び内因性チオールとのジスルフィド形成のようなチオール依存性化学反応の防止、並びに全身的毒性の軽減の点で、独特の利点を有する。更に、これらのファルネシル転移酵素阻害剤を含む化学療法組成物及びそれらの製造方法も本発明に包含される。本発明の化合物は、式Ｉによって表される。発明の詳細な説明本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質転移酵素及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の実施態様では、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤は、式Ｉ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、ＣＦ₃（ＣＨ₂）_nＯ−、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、ｂ）非置換の、又は置換されたアリール、ｃ）非置換の、又は置換された複素環、ｄ）非置換の、又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ぺルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ） −、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸ ）₂Ｎ−Ｃ−（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される：Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換もしくは非置換のアリールであるか、又は置換もしくは非置換のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸ ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ａ³は、−ＮＲ⁵−又は結合から選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合であり、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは複素環である；Ｙはアリール又はヘテロアリールである；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは０又は１である］によって表される化合物又は医薬として許容できるその塩である。本発明の化合物の好適な実施態様は、式Ｉａ［式中、Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、及びｂ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m −、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸ ）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^7aは水素又はメチルである；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、及び置換されたもしくは非置換のアリールである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ａ³は、−ＮＲ⁵−又は結合から選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合であり、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；及びｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である］によって表される化合物又は医薬として許容できるその塩である。本発明の化合物の第２の好適実施態様は、式Ｉｂ［式中、Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、及びｂ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸） −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、及び置換されたもしくは非置換のアリールである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ａ³は、−ＮＲ⁵−又は結合から選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合であり、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは、ピロリジニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニルから選択される複素環である；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは１である］によって表される化合物又は医薬として許容できるその塩である。本発明のより好適な実施態様では、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤は、式Ｉｃ［式中、Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、及びｂ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ₈は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、及び置換されたもしくは非置換のアリールである；ｍは０、１又は２；ｐは０、１、２、３又は４である］によって表される化合物又は医薬として許容できるその塩である。本発明の第２のより好適な実施態様では、ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤は、式Ｉｄ［式中、Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、及びｂ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、及び置換されたもしくは非置換のアリールである；ｍは０、１又は２；及びｐは０、１、２、３又は４である］によって表される化合物又は医薬として許容できるその塩である。本発明の化合物の特別の例は、Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ−［２− （（３−クロロフェニル）アミノ］エチル］アセトアミドもしくはＮ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ−（３− フェニルプロピル）アセトアミド又は医薬として許容できるその塩である。本発明の化合物は、不斉中心を有しえ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとしてとして存在しえるが、光学異性体を含む可能な全ての異性体は本発明に包含される。いずれの可変部分（例えば、アリール、複素環、Ｒ^1a、Ｒ²など）もいずれかの説明文で２度以上存在するときには、各存在での定義はあらゆる他の存在とは独立である。また、置換基及び／又は変化しうる基の組合せは、このような組合せにより安定な化合物が得られる場合のみ許される。本明細書で使用する“アルキル”は特定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図している；“アルコキシ”は酸素を介して結合した指示数の炭素原子を有するアルキル基を表す。本明細書で使用する “ハロゲン”又は“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。本明細書で使用する“アリール”は、各環において最大７員の安定な単環又は二環の炭素環（少なくとも一つの環が芳香族である）を意味するように意図している。このようなアリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、又はアセナフチルが含まれる。本明細書で使用する複素環（heterocycle又はheterocyclic）という用語は、安定な５〜７員の単環又は安定な８〜１１員の二環の複素環であって、飽和又は不飽和であり、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる複素環であり、上記複素環がベンゼン環に融合している二環基を含む複素環を表す。複素環は、安定な構造ができる任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。このような複素環基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない。アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル、スルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニル。本明細書で使用する“ヘテロアリール”は、各環が最大７個のメンバーからなる安定な単環又は二環の炭素環であって、少なくとも一つの環は芳香族であり、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられていることを特徴とする該単環又は二環の炭素環を意味するものとする。このような複素環基の例には、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニルなどがあるが、それらに限定されない。本明細書で使用する“置換されたアリール”、“置換された複素環”、及び“ 置換されたシクロアルキル”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ −Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルを含むが、それらに限定されない基から選択される１〜２個の置換基で置換された環状基を含むものとする。環系に置換基から（Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴などからのような）ひかれた線は、示された結合が、置換されうる環の炭素原子の任意のものに結合できることを示す。好ましくは、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択されるか、あるいは非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁸Ｏ−もしくはＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴は独立に、水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ⁸ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ⁵は水素であるか、あるいは、水素、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＦ₃− 又は非置換のもしくは置換されたアリール基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルである。好ましくは、Ｒ⁶は水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ⁸ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸、及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ⁷は水素である。好ましくは、Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択される。好ましくは、Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択される。好ましくは、Ｒ¹²はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ¹² はメチルである。好ましくは、Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−及び−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂ −から選択される。好ましくは、Ｖは、水素、複素環、及びアリールから選択される。最適には、Ｖはフェニルである。好ましくは、Ｙは、フェニル、フリル、チエニル及びピリジルから選択される。最適には、Ｙはフェニルである。好ましくは、ｎ、ｐ及びｒは独立に０、１又は２である。好ましくは、ｔは１である。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される本発明の化合物の通常の非毒性塩がある。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩：及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩がある。一つの分子内の特定の位置における置換基又は可変部分（例えば、Ｒ^1a、Ｚ、ｎなど）の定義は、その分子内の他のところの定義からは独立しているものとする。即ち、−Ｎ（Ｒ⁸）₂は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅などを表す。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、当業者が選択でき、容易に入手できる出発物質から、当業界公知の技術、及び下記の方法によって、化学的に安定で、容易に合成できる化合物を得ることができる。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物から通常の化学的方法により合成されることができる。一般的には、塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは適切な溶媒中、又は溶媒の適切な種々な組合せ物中で、遊離塩基を所望の塩を形成する無機酸又は有機酸の化学量論的量又は過剰量と反応させることによって製造する。本発明の化合物を製造するために使用される反応は、スキーム１〜１２に記載の反応、並びに文献で公知であるか、又は本明細書の実験方法で例示した、エステル加水分解、保護基の切断などの他の標準的操作を用いて行う。スキームに示す置換基Ｒ’及びＲ’ＣＨ₂−は、合成する本発明の化合物により、置換基Ｒ⁸、Ｒ⁹及び他のものを表す。変化しうるｐ’はｐ−１を表す。これらの反応を直線的順番で用いて本発明の化合物を得ることができ、又はフラグメントを合成するためにこれらの反応を用い、次に、スキームで記載したアルキル化反応によってフラグメントを結合しうる。スキーム１−１２の要約必要な中間体はいくつかの場合では市販されており、又は大部分、文献の方法により製造できる。スキーム１−２は、本発明の好適実施態様の一つの合成を示す。ここで、変化しうる基Ｗは、適切に置換されたベンジル基で置換されたイミダゾリル部分として存在する。置換されている、保護されたイミダゾールアルカノールIIは、F.Schneider，Z．Physiol．Che m.，3:206-210(1961)；C.P.Stewart，Biochem．Journal，17:130-133(1923)によって記載の方法のような当業界公知の方法で製造できる。イミダゾールアルカノールのベンジル化及び脱保護により、中間体IIIを得、それは対応するアルデヒドIVに酸化されることができる。スキーム１にその合成が示されているアルデヒドは、スキーム２に示されているアニリンＶから製造された適切に置換されたジアミンVIと反応して、中間化合物VIIを得ることができる。化合物VIIは、示されたもののような標準的条件下、選択的にＮ−アシル化されることができ、化合物VIIIを得ることができる。Ａ³ が結合であることを特徴とする化合物に関する類似反応をスキーム２ａに示す。スキーム３−６は、変化しうる基Ｗがピリジル部分として存在することを特徴とする化合物の合成に有用な適切に置換されたアルデヒドの合成を示す。変化しうる基Ｗとして他の複素環部分を取込んだアルカノールの製造の同様の合成戦略も、当業者に周知である。スキーム７に示すように、ジアミンVIは、IXのような種々の他のアルデヒドと反応できる。最初に生成物Ｘはアシル化され、次いで脱保護でき、化合物XIを得ることができる。化合物XIは、例えば特に、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩又は酢酸塩として、塩形態で単離される。スキーム８に示すように、化合物XIは更に選択的に保護化され、XIIを得ることができ、次にそれは、XIIIのような第２のアルデヒドにより還元的アルキル化され、XIVを得ることができる。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールXVのような環状化生成物への変換は、文献記載の方法で行うことができる。ジアミンVIは、スキーム９におけるXVIのような、保護化ヒドロキシル基をも有するアルデヒドによって還元的アルキル化される場合、生成物XVIIは最初にアシル化され、次に保護基を除去し、ヒドロキシル基の遮蔽を取除くことができる（スキーム９，１０）。アルコールは標準的条件下、例えばアルデヒドに酸化されることができ、そのアルデヒドは、グリニャール試薬のような種々の有機金属試薬と反応させて、XXIのような第２級アルコールを得ることができる。更に、完全に脱保護されたアミノアルコールXXIIは種々のアルデヒドにより（上記条件下）還元的アルキル化され、XXIII（スキーム１０）のような第２級アミン、又は第３級アミンを得ることができる。Ｂｏｃ保護化アミノアルコールXIXを用いても、XXIV（スキーム１１）のような２−アジリジニルメチルアミドを合成できる。ジメチルホルムアミドのような溶媒中、１，１’−スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで、XIXを処理すると、アジリジンXXIVが生成する。アジリジンは塩基の存在下、チオールのような求核試薬と反応して、開環生成物XXVIを得ることができる。更に、スキーム１２に示すように、ジアミンVIは標準的方法により、Ｏ−アルキル化チロシンのようなアミノ酸由来アルデヒドと反応して、XXXIIのような化合物を得ることができる。最初に中間体XXXIIをアシル化し、次いで更に加工する。Ｒ’がアリール基の場合、XXXIIIを最初に水素化しフェノールの遮蔽を取外し、アミン基を酸で脱保護し、XXXIVを得ることができる。あるいは、XXXIIIのアミン保護基を除去し、XXXVのようなＯ−アルキル化フェノール性アミンを産生させることができる。スキーム１スキーム２スキーム２（続き）スキーム２ａスキーム３スキーム４スキーム５スキーム６スキーム７スキーム８スキーム８（続き）スキーム９スキーム９（続き）スキーム１０スキーム１１スキーム１２スキーム１２（続き）スキーム１２（続き）本化合物は、哺乳動物用、特にヒト用の医薬として有用である。これらの化合物は、癌治療に使用するために、患者に投与できる。本発明の化合物で治療できる癌の型の例には、結腸直腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病、及び神経系腫瘍があるが、それらに限定されない。このような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子それ自身の変異、Ｒａｓ生成を制御できるタンパク質の変異（即ち、神経線維腫（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）、又は他の機構により起りうる。本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質転移酵素及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本化合物はまた、腫瘍血管新生も阻害し、腫瘍成長に影響しうる（J.Rakら，Cancer Research,55:4575-4580(1995)）。本化合物のこのような抗血管新生という性質は、網膜血管新生関連失明のある種の型の治療にも有用でありうる。本発明の化合物はまた、Ｒａｓタンパク質が、他の遺伝子の発癌的変異の結果（即ち、Ｒａｓ遺伝子それ自体は、発癌形態への変異によって活性化されない）として異常に活性化されることを特徴とする他の増殖性疾患（良性も悪性も両方含めて）の阻害にも有用であり、該阻害は、このような治療の必要な哺乳動物に有効量の本発明の化合物の投与によって行う。例えば、ＮＦ−１の一症状は良性増殖性疾患である。本発明の化合物は、ある種のウイルス感染の治療、特に肝炎デルタウイルス及び関連ウイルスの治療にも有用でありうる（J.S.Glennら，Science，256:1331-1 333(1992)）。本発明の化合物は、新生内膜形成阻害による、経皮的管腔冠血管形成後の再発狭窄症の予防にも有用である。本化合物は、多発性嚢胞腎疾患の治療と予防にも有用である（D.L.Schaffner ら，American Journal of Pathology,142:1051-1060(1993)；B.Cowley，Jrら，F ASEB Journal,2:A3160(1988)）。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに投与でき、単独か、又は好ましくは、標準的製薬実務に従い、医薬製剤として医薬的に許容できる担体又は希釈剤、必要によりミョウバンなどの公知のアジュバントと組合せて投与できる。該化合物は、経口、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所経路投与を含む非経口で投与できる。本発明の化学療法化合物の経口での使用の場合、選択された化合物を、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、又は水溶液もしくは水性懸濁液として投与できる。経口使用用の錠剤の場合、通常使用される担体には乳糖及びコーンスターチがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が通常使用される。カプセル形態における経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖及び乾燥コーンスターチがある。水性葱濁液が経口投与用に必要の場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合せる。所望ならば、ある特定の甘味料及び／又はフレーバー剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内での使用の場合、通常活性成分の滅菌液を製造するが、溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝化すべきである。静脈内使用の場合、溶質の合計濃度を、製剤を等張にするために制御すべきである。本明細書で用いる“組成物”という用語は、特定量の特定成分、及び特定量の特定成分の組合せから直接的又は間接的に得られる物を含む物を包含するものとする。本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を医薬的に許容できる担体又は希釈剤と共に、又はそれ無しで投与することを含む癌の治療に有用な医薬組成物をも包含する。本発明の適切な組成物は、本発明の化合物と薬理的に許容できる担体、例えばあるｐＨレベル（例えば７．４）の生理食塩水を含む水溶液を包含する。本発明の化合物をヒト患者に投与する場合、一日の投与量は通常は、主治医により決定されるが、その投与量は一般的に年齢、体重、個々の患者の反応及び患者の症状のひどさによって変わる。一つの典型的な適用においては、適切な量の化合物が、癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。１日当り約０．１〜約６０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．５〜約４０ｍｇ／体重ｋｇが投与される。本発明の化合物は、組成物中のファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）の存在と量の迅速測定のアッセイにおける成分としても有用である。即ち、試験する組成物を分割し、２個の部分を、ＦＰＴａｓｅの公知の基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸、及び混合物の一つには本発明の化合物を含む混合液と接触させることができる。アッセイ混合物を、ＦＰＴａｓｅが基質をファルネシル化するのに十分な時間（当業者周知）インキュベートした後、アッセイ混合液の化学的内容を、周知の免疫学的、放射化学的、又はクロマトグラフィー技術で決定できうる。本発明の化合物は、ＦＰＴａｓｅの選択的阻害剤であるので、本化合物を含むアッセイ中の変化しない基質の存在に対し、本発明の化合物を含まないアッセイ混合液中の基質の存在しないこと又は基質量の定量的減少は、試験組成物中のＦＰＴａｓｅの存在を示す。上記のようなアッセイは、ファルネシル−タンパク質転移酵素を含む組織サンプルの同定と該酵素の定量に有用であることは、当業者に自明であろう。即ち、本発明の強力な阻害化合物は、サンプル中の酵素量の測定のために、活性部位滴定アッセイで使用できる。未知量のファルネシル−タンパク質転移酵素、過剰量のＦＰＴａｓｅの既知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含む組織抽出液のアリコートからなる一連のサンプルを、種々の濃度の本発明の化合物の存在下、適切な時間インキュベートする。サンプルの酵素活性を５０％阻害するのに必要な十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ容器中で酵素濃度よりかなり小さいＫｉを有する化合物）の濃度は、その特定のサンプル中の酵素濃度の半分にほぼ等しい。実施例本発明のなおいっそうの理解の助けとなるように、実施例を記載する。使用する特定の物質、種類及び条件は本発明を更に例証するものであって、本発明の妥当な範囲を制限するものではない。実施例１Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ−［２−（（３−クロロフェニル）アミノ）エチル］アセトアミド二塩酸塩（１）工程１：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（２）の製造室温の乾燥ＤＭＦ２５０ｍＬ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（９０．６ｍＬ）を加えた。白色固体が溶液から沈殿した。ＤＭＦ５００ｍＬ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ）を滴下添加した。反応混合液を２０時間攪拌し、氷上に注ぎ、濾過し、氷水で洗浄した。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリー状にし、濾過し、真空乾燥して、白色固体として２を得たが、それは次工程での使用のために十分に純粋であった。工程２：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチルイミダゾール（３）の製造アルコール２（上記製造）を、ピリジン５００ｍＬに懸濁した。無水酢酸（７４ｍＬ）を滴下添加し、反応液を４８時間攪拌したが、その間に反応液は均一になった。溶液をＥｔＯＡｃ２Ｌに注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２ ×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得た。アセテート３を白色粉末として単離したが、それは次工程での使用のために十分に純粋であった。工程３：１−（４−シアノベンジル）−５− アセトキシメチル）イミダゾール臭化水素酸塩（４）の製造ＥｔＯＡｃ５００ｍＬ中の３（８５．８ｇ）とα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ）の溶液を、６０℃で２０時間攪拌したが、その間に淡黄色沈殿が生成した。反応液を室温に冷却し、濾過し、固体のイミダゾリウム臭化物塩を得た。濾液を容量２００ｍＬに真空濃縮し、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却し、再度濾過した。濾液を容量１００ｍＬに真空濃縮し、６０℃で更に２時間再加熱し、室温に冷却し、真空濃縮し、淡黄色固体を得た。固体物質の全てを一緒にし、メタノール５００ｍＬに溶解し、６０℃に温めた。２時間後、溶液を再度真空濃縮し、白色固体を得、それをヘキサンで摩砕し、可溶性物質を除去した。残りの溶媒を真空除去して、標記生成物の臭化水素酸塩を白色固体として得たが、それを、更に精製せずに次工程で使用した。工程４：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（５）の製造０℃のＴＨＦ／水（３：１）１．５Ｌ中のアセテート４（５０．４ｇ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８．９ｇ）を加えた。１時間後、反応液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄した。次に、溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を淡黄色のふんわりした固体として得たが、それは、更なる精製をせずに、次工程での使用のために十分純粋であった。工程５：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（６）の製造室温のＤＭＳＯ５００ｍＬ中のアルコール５（２１．５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（５６ｍＬ）、次にＳＯ₃−ピリジン錯体（４０．５ｇ）を加えた。４５分後、反応液をＥｔＯＡｃ２．５Ｌに注ぎ、水（４×１Ｌ）とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、アルデヒド６を白色粉末として得た。それは、更に精製せずに次工程での使用に十分純粋であった。工程６：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−クロロアニリン塩酸塩（７）の製造０℃のジクロロメタン５００ｍＬ中の３−クロロアニリン（３０ｍＬ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）を滴下添加した。溶液を室温に温め、次に真空濃縮乾固し、白色粉末を得た。この粉末と２−オキサゾリジノン（２４．６ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１６０℃で１０時間加熱した。その間に固体は融解し、ガス発生が観察された。反応液を冷却し、標記化合物７を淡茶色の固体を生成させた。工程７：Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ’ −（３−クロロフェニル）エチレンジアミン（８）の製造アミン塩酸塩７（９７８ｍｇ）を希ＮａＨＣＯ₃水溶液と塩化メチレンに分配した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回洗浄し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、遊離アミンを得た。０℃の１，２− ジクロロエタン１１ｍＬ中のアミンの溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブ（２ｇ）、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．０４ｇ）を加えた。アルデヒド６（１．２１ｇ）を加え、反応液を０℃で攪拌した。１５時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。得られた生成物を、ベンゼン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：１）６０ｍＬ中にとり、プロピルアミン（１０ｍＬ）を加えた。反応液を１２時間攪拌し、次に真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）で精製し、標記化合物８を白色泡状物として得た。工程８：Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ− ［２−（（３−クロロフェニル）アミノ）エチル］アセトアミド二塩酸塩（１）の製造ＣＨ₂Ｃｌ₂２．５ｍＬ中のジアミン８（１５０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ）を加えた。溶液を０℃ に冷却し、無水酢酸（０．０１９ｍＬ）を加えた。反応液を一晩攪拌し、反応液は室温に徐々に温まった。混合液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。この物をシリカゲルクロマトグラフィー（２．５−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮した。生成物の塩酸塩１を白色固体として単離した。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｅ４０８（Ｍ＋１）。Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣｌＮ₅Ｏ・２．００ＨＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏとして計算した分析値Ｃ，５３．９５；Ｈ，５．１４；Ｎ，１４．３０；実測値Ｃ，５３．９３；Ｈ，５．４２；Ｎ，１３．４２。実施例２Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド塩酸塩（９）工程１：Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ− （３−フェニルプロピル）アミン（１０）の製造０℃の１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中の３−フェニルプロピルアミン（０．２０２ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブ（０．３８ｇ）、次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３０１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。実施例１工程５からのアルデヒド６（２００ｍｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は室温に温まった。２日後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、水層をＥｔｏＡＣで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。得られた生成物を２０％ＣＨ₂Ｃｌ₂／プロピルアミン１２ｍＬ中にとり、１２時間攪拌し、真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を水／ＭｅＯＨ溶液にとり、Delta-Pak(Ｃ−１８，１００Ａ，１５ｍｍ，４０ｍｍ×１００ｍｍ)分取ＨＰＬＣカラムに直接注入し、溶媒として０．１％トリフルオロ酢酸／水と０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルのグラジエントを用いた。次に、純粋な分画の一部を塩化メチレンと水に分配し、有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、標記生成物１０を白色固体として得た。工程２：Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ− （３−フェニルプロピル）アセトアミド塩酸塩（９）の製造ＣＨ₂Ｃｌ₂２ｍＬ中の工程１からのアミン１０（４１ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（０．０１２ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。この物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％アセトン／ヘキサン）で精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮した。標記生成物の塩酸塩９を白色固体として単離した。ＦＡＢマススペクトルｍ／ｅ３７３（Ｍ＋１）。Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ・１．００ＨＣｌ・０．９０Ｈ₂Ｏとして計算した分析値Ｃ，６４．９８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１３．１８；実測値Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．３２：Ｎ，１２．８２。実施例３Ｒａｓファルネシル転移酵素のインビトロ阻害ファルネシル−タンパク質転移酵素のアッセイ。部分精製ウシＦＰＴａｓｅ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ，Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）をそれぞれ、Schaberら、 J.Biol.Chem．265,14701-14704(1990)；Pomplianoら，Biochemistry 31:3800(19 92)；及びGibbsら、PNAS USA86,6630-6634(1989)によって記載されたように調製した。ウシＦＰＴａｓｅを、１００ｍＭＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ），ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，New England Nuc lear）、６５０ｎＭＲａｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍＬＦＰＴａｓｅを含む容量１００μＬ中で、３１℃、６０分間アッセイした。反応をＦＰＴａｓｅで開始させ、エタノール中の１．０ＭＨＣｌ１ｍＬで停止させた。沈殿物を、To mTec Mach II細胞回収器を用いてフィルター−マット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計測した。アッセイは、両方の基質、ＦＰＴａｓｅレベル及び時間に関し直線的であった。［³Ｈ］−ＦＰＰの１０％未満が反応時間中利用された。精製化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ溶液中に２０倍希釈した。試験化合物の存在下での放射活性の取込み量を、試験化合物の非存在下での取込み量と比較して、％阻害を測定する。ヒトＦＰＴａｓｅは、Omerら，Biochemistry 32:5167−5176(1993)に記載のように調製した。ヒトＦＰＴａｓｅ活性は、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭＲａｓ−ＣＶＩＭを反応混合液に加えたということを除いて、上記のようにアッセイした。反応を３０分間行い、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μＬで停止させ、ウシの酵素の場合での上記のように処理した。実施例１に記載の本発明の化合物を、上記アッセイによって、ヒトＦＰＴａｓｅに対する阻害活性についてアッセイし、１０μＭ未満のＩＣ₅₀を有することが知見された。実施例４インビボｒａｓファルネシル化アッセイ本アッセイで使用した細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現する、Ｒａｔ１細胞又はＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ−ｒａｓ系である。アッセイは、本質的にDeClue,J.E.ら，Cancer Research 51:712-717(1991)に記載のように行う。１０ｃｍディッシュ中５０−７５％密集度の細胞を、試験化合物（溶媒、即ちメタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）で処理する。３７℃で４時間後、１０％レギュラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン非含有ＤＭＥＭ３ｍＬ中で細胞を標識する。更に２０時間後、溶解緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭＭｇＣｌ₂／１ｍＭＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍＬアプロチネン／２ｍｇ／ｍＬロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬアンチパイン／０．５ｍＭＰＭＳＦ）１ｍＬ中で細胞を溶解し、溶解液を１００，０００×ｇ、４５分間の遠心で清澄化する。等しい数の酸沈殿カウントを含む溶解液のアリコートを、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で１ｍＬにし、ｒａｓ−特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Furth,M.E.ら，J. Virol.43:294-304(1982)）で免疫沈殿させる。４℃で２時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍＬを４５分間加える。免疫沈殿物を、ＩＰ緩衝液（２０ｎＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルにかける。色素前線が底に到達したときに、ゲルを固定し、Enlighteni ngで濯ぎ、乾燥し、オートラジオグラフィーを行う。ファルネシル化及び非ファルネシル化ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、タンパク質へのファルネシル転移の％阻害を決定する。実施例５インビボ成長阻害アッセイＦＰＴａｓｅ阻害の生物的結果を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓ癌遺伝子で形質転換されたＲａｔ１細胞の足場−非依存性成長に対する本発明の化合物の効果を試験する。Ｒａｓで誘導される細胞形質転換について本化合物の特異性を評価するための解析に、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換された細胞を含めることができる。ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓで形質転換されたＲａｔ１細胞を、底のアガロース層（０.６％)上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地）中の０．３％トップアガロース層に、密度１×１０⁴細胞／プレート（直径３５ｍｍ）で播く。両層は、０．１％メタノール又は適当な濃度の本発明化合物（アッセイで使用する最終濃度の１０００倍で、メタノールに溶解する）を含む。細胞に、１週間に２度、０．１％メタノール又は当該濃度の本発明化合物を含む培地Ａ０．５ｍＬを供給する。培養液を播いた１６日後に、光学顕微鏡写真をとり、比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハートマン，ジヨージ・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、ＣＦ₃（ＣＨ₂）_nＯ−、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、ｂ）非置換の、又は置換されたアリール、ｃ）非置換の、又は置換された複素環、ｄ）非置換の、又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、及びｅ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ− Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁸ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷は、ａ）水素、ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸ ）₂Ｎ−Ｃ−（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換もしくは非置換のアリールであるか、又は置換もしくは非置換のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸ ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂ −又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ａ³は、−ＮＲ⁵−又は結合から選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合であり、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは複素環である；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは０又は１である］を有するファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又はその光学異性体もしくは医薬として許容できる塩。２．式Ｉａ［式中、Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、置換されたもしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、及びｂ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^7aは水素又はメチルである；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、及び置換もしくは非置換のアリールである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ａ³は、−ＮＲ⁵−又は結合から選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；及びｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である］を有するファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又はその光学異性体もしくは医薬として許容できる塩。３．式Ｉｃ［式中、Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、及びｂ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、及び置換もしくは非置換のアリールである；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、又はＳ（Ｏ）_mから選択される；Ａ³は、−ＮＲ⁵−又は結合から選択される；Ｖは、ａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチエニルから選択される複素環、ｃ）アリール、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹ が結合であり、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは、ピロリジニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニルから選択される複素環である；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４；ｐは０、１、２、３又は４；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは１である］を有するファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又はその光学異性体もしくは医薬として許容できる塩。４．式Ｉｃ［式中、Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、及びｂ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁶は独立に、ａ）水素、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、及び置換もしくは非置換のアリールである；ｍは０、１又は２；ｐは０、１、２、３又は４である］を有する請求項１に記載の化合物又はその光学異性体もしくは医薬として許容できる塩。５．式Ｉｄ［式中、Ｒ^1bは独立に、ａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＣ₂−Ｃ₆ アルケニル、ｃ）非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ⁸）₂で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ²は独立に水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換もしくは非置換のアリール、及び置換もしくは非置換の複素環から選択される；Ｒ⁵は、ａ）水素、及びｂ）水素で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は、非置換のもしくは置換されたアリール、非置換のもしくは置換された複素環、非置換のもしくは置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択される；Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；非分枝鎖もしくは分枝鎖の、一非置換の、もしくは１）アリール、２）複素環、３）ＯＲ⁸、４）ＳＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、もしくはの１個以上で置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルから選択される；Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、及び置換もしくは非置換のアリールである；ｍは０、１又は２；及びｐは０、１、２、３又は４である］を有する請求項４に記載の化合物又はその光学異性体もしくは医薬として許容できる塩。６．Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ−［２−（（３−クロロフェニル）アミノ）エチル］アセトアミド及びＮ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−Ｎ−（３− フェニルプロピル）アセトアミドから選択されるファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物又は医薬として許容できるその塩。７．医薬担体、及びその中に分散した治療有効量の請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。８．医薬担体、及びその中に分散した治療有効量の請求項６に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。９．ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１０．ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１１．癌の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１２．癌の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１３．神経線維腫良性増殖性疾患の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１４．網膜血管新生関連失明の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１５．肝炎デルタウイルス及び関連ウイルスの感染の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１６．再発狭窄症の予防方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１７．多発性嚢胞腎疾患の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。１８．請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を混合することによって製造されることを特徴とする医薬組成物。１９．請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法。