JP2000507586A

JP2000507586A - ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤

Info

Publication number: JP2000507586A
Application number: JP9535511A
Authority: JP
Inventors: ハツチンソン，ジヨン・エイチ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-04-03
Filing date: 1997-03-31
Publication date: 2000-06-20
Also published as: CA2250937A1; AU706629B2; WO1997036584A1; AU2555797A; EP0935464A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＴａｓｅ）及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む化学療法組成物及びファルネシル−タンパク質転移酵素と癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害剤発明の背景本発明は、Ｒａｓによって仲介される発癌経路に関与するタンパク質であるファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物に関する。Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及びＮ−Ｒａｓ）は、細胞表面の成長因子レセプターを、細胞増殖を開始させる核シグナルと結びつけるシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究によると、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態では、ＲａｓはＧＤＰと結合している。成長因子レセプターが活性化されると、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰに変えるように誘導され、コンフォメーション変化を起こす。ＲａｓのＧＴＰ結合型は成長刺激シグナルを伝達し、Ｒａｓの内因性ＧＴＰａｓｅ活性によってシグナルは終り、Ｒａｓタンパク質を不活性ＧＤＰ結合型に戻す（D.R.Lowy a nd D.M.Willumsen，Ann．Rev．Biochem．62:851-891(1993)）。変異ｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ −ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は、直腸結腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病を含む多くのヒト癌で見出されている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰａｓｅ活性を欠き、絶えず成長刺激シグナルを伝達する。Ｒａｓは、正常機能及び発癌機能の両方のために形質膜に局在化している必要がある。Ｒａｓの膜局在化と共に、少なくとも３つの翻訳後修飾が起り、３つの全ての修飾は、ＲａｓのＣ末端で起る。ＲａｓのＣ末端は、“ＣＡＡＸ”又は“ Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）と命名された配列モチーフを含む（willumsenら，Nature310:583-586(1984)）。特異的配列により、このモチーフは、酵素であるファルネシル-タンパク質転移酵素又はゲラニルゲラニル− タンパク質転移酵素のシグナル配列として働く。それぞれの酵素は、それそれＣ₁₅ 又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒する(S.Clarke.，Ann．Rev．Biochem．61:355-386(1992)；W.R.Schafer and J.Rine，Ann．Rev．Genetics 30:209-237(1992))。Ｒａｓタンパク質は、翻訳後ファルネシル化をうけることが知られている。他のファルネシル化タンパク質には、ＲｈｏのようなＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、真菌接合因子、核ラミン、及びトランスデューシンのガンマサブユニットなどがある。Jamesら，Ｊ．Biol．Chem．269，1418 2(1994)は、同様にファルネシル化されるペルオキシソーム結合タンパク質Ｐｘｆを同定した。Jamesらは、上記のタンパク質の他に、未知の構造と機能のファルネシル化タンパク質があることも示唆した。ファルネシル-タンパク質転移酵素の阻害は、軟寒天中でＲａｓで形質転換された細胞の成長を阻害し、形質転換の表現型の他の性質を変化させることが知見された。ファルネシル-タンパク質転移酵素のある阻害剤は、細胞内でＲａｓ癌タンパク質のプロセシングを選択的に阻害することも示された(N.E.Kohlら，Sci ence，260:1934-1937(1993)；G.L.Jamesら，Science，260:1937-1942(1993))。最近、ファルネシル-タンパク質転移酵素の阻害剤は、ヌードマウスでｒａｓ依存性腫瘍の成長を阻害し(N.E.Kohlら,Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.，91:9141 -9145(1994))、ｒａｓトランスジェニックマウスで乳癌と唾液腺癌の退化を誘導する(N.E.Kohlら,Nature Medicine, 1:792-797(1995)）ことが知見された。ファルネシル-タンパク質転移酵素のインビボでの間接的阻害が、ロバスタチン（Merck&Co.，Rahway，NJ）及びコンパクチン（Hancockら，上記；Caseyら，上記；Schaferら，Science 245:379(1989))を用いて示された。これらの薬剤は、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイド産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質転移酵素はファルネシルピロリン酸を用い、ファルネシル基により、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を共有結合で修飾する(Reissら，Cell，62:81-88(1990)；sc haberら，Ｊ．Biol．Chem，265:14701-14704(1990)；Schaferら,Science，249:1 133-1139(1990);Manneら,Proc．Natl．Acad．Sci．USA，87:7541-7545(1990))。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害によるファルネシルピロリン酸生合成の阻害は、培養細胞でＲａｓの膜局在化を阻害する。しかし、ファルネシル−タンパク質転移酵素の直接的阻害はより特異的であり、好ましいであろう。ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）の阻害剤は、２つの一般的クラスに分類されてきた。第１はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）のアナログであり、阻害剤の第２のクラスは該酵素のタンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連する。報告されたペプチド由来阻害剤は一般的に、タンパク質のプレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子である(Schaberら，上記；reissら，上記；reissら，PNAS ，88:732-736(1991))。このような阻害剤は、ファルネシル-タンパク質転移酵素の別の基質として働いてタンパク質のプレニル化を阻害しうるし、又は純粋の拮抗阻害剤でありうる（米国特許第５，１４１，８５１号，テキサス大学;N.E.Koh lら，Science，260:1934-1937(1993)；Grahamら，J.Med.Chem.，37,725(1994)) 。最近、ＦＰＴ−ａｓｅ阻害剤は、血管の平滑筋細胞の増殖も阻害し、それ故、動脈硬化及び血管の糖尿病による障害の予防と治療に有用であることが報告された（日本特許出願公開平成７−１１２９３０号）。最近、場合によってはピペリジン部分を含むある種の三環系化合物がＦＰＴａｓｅの阻害剤であることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４，ＷＯ９５／１０５１５及びＷＯ９５／１０５１６）。ファルネシル−タンパク質転移酵素のイミダゾール含有阻害剤も開示された（ＷＯ９５／０９００１及び欧州特許出願公開第０６７５１１２号）。発明の概要本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²及びＲ¹⁰は独立に、水素、アリール、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非置換のＣ₁ −Ｃ₆アルキル、又はハロ、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−からなる群から選択される１〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＦ₃（ＣＨ₂）_nＯ−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ −、Ｈ₂ＮＣ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、置換された又は非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換された又は非置換のアリール、及び置換された又は非置換の複素環からなる群から選択される；Ａ³は−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−である；Ａ⁴は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m（ここで、ｍは０、１又は２である）、ＮＲ⁵、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）ｍ及びＳ（Ｏ）_mＮＲ⁵（式中、ｍは上記定義のとおりであり、Ｒ⁵は、水素、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換された複素環、非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は非置換もしくは置換されたアリール、非置換もしくは置換された複素環、非置換もしくは置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ） −、Ｎ₃、ＣＮ及び（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−からなる群から選択される１〜３個のメンバーで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される）から選択される；Ｒ⁶及びＲ⁷は独立に、水素、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される１〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される；各Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール及びアラルキルから選択される；各Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mからなる群から選択される；Ｖは、水素、複素環、アリール、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルからなる群から選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは複素環を表す；Ｙはアリールを表す；各ｎ及び各ｐは独立に、０、１、２、３又は４を表す；ｑは、１、２、３又は４である；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは０又は１である］を有する化合物又は医薬として許容できるその塩に関する。発明の詳細な説明本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質転移酵素及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用であり、従って癌の治療に有用である。本発明の化合物は、不斉中心を有しえ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在しうるが、光学異性体を含む全ての可能な異性体は本発明に包含される。いずれの可変成分（例えば、アリール、複素環、Ｒ¹、Ｒ²など）も任意の構成成分中で２度以上存在するときには、各定義は独立である。 “アルキル”という用語並びにアルコキシ、アラルキル及び同様の用語のアルキル部分は、特定数の炭素原子、又は特定されていなければ１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。シクロアルキルは、飽和しており、３〜１０個の原子を含む１〜２個の炭素環を意味する。本明細書で使用する“ハロゲン”又は“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。本明細書で使用する“アリール”及びアラルキルのアリール部分は、各環において最大７員の任意の安定な単環又は二環の炭素環（少なくとも一つの環は芳香族である）を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、又はアセナフチルが含まれる。好適なアラルキル基はベンジルである。本明細書で使用する複素環（heterocyclyl，heterocycle及びheterocyclic）という用語は、５〜７員の単環式又は８〜１１員の二環式の複素環であって、飽和又は不飽和であり、芳香族、部分的に芳香族、又は非芳香族であり、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなることを特徴とする該複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。複素環又は複素環系は、安定な構造ができる限り任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよく、１〜３個のカルボニル基を含みうる。このような複素環の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない。アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニル。 “ヘテロアリール”は複素環のサブセットであり、各環が最大７員からなる単環系又は二環系であって、少なくとも一つの環は芳香族であり、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられていることを特徴とする該単環系又は二環系を意味する。例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニルなどがある。置換基から環系に引かれた線は、結合が、置換されることができる環原子の任意のものに結合できることを示す。例えば、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換された複素環、及び置換されたシクロアルキルについて、使用される“置換された”という用語は、ハロ、アリール、複素環、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ） −、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される１〜３個の置換基を有する、それぞれアルキル基、アリール基、複素環基及びシクロアルキル基を意味する。好ましくは、ハロ、アリール、Ｒ⁸Ｏ−、ＣＮ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂から選択される１〜２個の基が、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換された複素環、及び置換されたシクロアルキルに存在する。好ましくは、Ｒ^1a、Ｒ^1b、及びＲ²は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、又は非置換もしくは置換されたＣ_1-Ｃ₆アルキル（ここで、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換もしくは置換されたアリール、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｏ−及びＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される）から選択される。好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される。好ましくは、Ａ³は−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ⁵は水素を表す）を表す。好ましくは、Ｒ⁶は、ＣＮ、ＮＯ₂、又はＲ⁸Ｏ−を表す。好ましくは、Ｒ⁷は、水素、非置換又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す。好ましくは、Ｒ⁸は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。好ましくは、Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−及び−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−から選択される。好ましくは、Ｖは、水素、複素環及びアリールから選択される。より好ましくは、Ｖはフェニルである。好ましくは、Ｗは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル及びピリジルから選択される複素環である。より好ましくは、Ｗはイミダゾリル及びピリジルから選択される。好ましくは、ｍは２である。好ましくは、ｎ及びｐは、０、１、２、又は３である。好ましくは、ｔは１である。本発明の化合物の一つのサブセットは、式Ｉａ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ³、Ａ⁴、Ｙ、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは最初に定義したとおりである；各Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²及びＲ¹⁰は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁵は、水素、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は非置換もしくは置換されたアリール、非置換もしくは置換された複素環、非置換もしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、−ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂ＮＣ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）− 、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ及び（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−からなる群から選択される１〜３個のメンバーで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される；Ｒ⁶及びＲ⁷は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びにＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、及びＳ（Ｏ）_mから選択される：及びＶは、水素；アリール；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）；及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニル；から選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合手でＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではない］によって表される。本発明の化合物の第２のサブセットは、式Ｉｂ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ａ¹、Ａ²、Ａ⁴、Ｙ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹ 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは最初に定義したとおりである；Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｖは、水素；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環；アリール；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）；及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニル；から選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合手で、ｎは０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではない；及びＷは、ピロリジニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される複素環を表す］によって表される。本発明の第３の実施態様は、式Ｉｃ［式中、各Ｒ^1b及びＲ¹⁰は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ⁴、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｐ、ｑ及びＹは最初に定義したとおりである；及びＲ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びにＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ） −、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される］によって表される。本発明の化合物の特別の例は、及び医薬として許容できるそれらの塩である。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される本発明の化合物の通常の非毒性塩がある。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩：及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩がある。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物から通常の化学的方法により合成されることができる。一般的には、塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、あるいは適切な溶媒中、又は溶媒の種々な組合せ物中で、遊離塩基を所望の塩を形成する無機酸又は有機酸の化学量論的量又は過剰量と反応させることによって製造する。本発明の化合物を製造するために使用される反応は、スキーム１−１２に記載の反応、並びに文献で公知であるか、又は本明細書の実験方法で例示した、エステル加水分解、保護基の切断などの他の標準的操作を用いて行う。スキームに示す置換基Ｒ’及びＲ’ＣＨ₂−は、合成する本発明の化合物により、置換基Ｒ⁸、Ｒ⁹などを表す。変化しうるｐ’はｐ−１を表す。これらの反応を、順番通りに用い、本発明の化合物を得ることができるし、又はフラグメントを合成するために、これらの反応を用い、次に、スキームで記載したアルキル化反応によってフラグメントを結合しうる。スキーム１−１４の概要必要な中間体は、市販されているか、又は文献に記載の方法で製造できる。スキーム１−４は、可変成分Ｗが、適切に置換されたベンジル基で置換されたイミダゾリル基として存在することを特徴とする本発明の好適な面を示す。しかし、Ｗの他の基も同様にここで適用できる。置換された保護イミダゾールアルキルアミンＩ（スキーム１）は、J.C.Emmettら，J.Med.Chem.，1982，25，1168-1174によって記載の方法のような方法で、F.Schneider，Z.Physiol.Chem.，3:206-210( 1961)及びC.P.Stewart，Biochem.Journal，17:130-133(1923)によって記載の方法のような方法で製造できる置換された保護イミダゾールから製造できる。一般的に、ヘテロアリールアルキルアミンＩ又は同様の中間体は、非プロトン性溶媒中の適切な塩基存在下、アシル部分からのハロ基のような脱離基の置換により連結部分と反応させることができる。同様に、て鎖に結合させることができる。スキーム２のようにチオエーテル結合が存在する場合、適切な酸化剤を用いて、硫黄をスルホキシド又はスルホンに酸化できる。Ａ⁴がアミノ又はエーテル結合を表す場合、アミノ又はエーテル結合は、それぞれスキーム３又は４のように同様に生成させることができる。スキーム５−８は、可変成分Ｗがピリジル部分として存在することを特徴とする適切に置換されたアミンの合成を示す。可変成分Ｗとして他の複素環部分が導入されているアルカノールの製造の同様の合成戦略も適切である。スキーム９に示すように、ジアミンIXはアルデヒドIVから得ることができる。アルデヒドIVは最初に還元的アミン化され、次いで脱ベンジル化され、アミンVI を得る。有機塩基（例えばトリエチルアミン）を含む、ＤＭＦのような極性溶媒中で、ブロモアセチルブロミドのような二官能性化合物とのカップリング、次いでアリールチオールVIIの添加により、VIIIを得る。脱保護により、本化合物IX を得る。スキーム１０に示すように、化合物IXは更に選択的に保護化され、Ｘを得ることができるが、次にそれを、XIのような第２のアルデヒドで還元的アルキル化して、XIIを得ることができる。保護基の除去（XIIIへ）及びジヒドロイミダゾールXIVのような環状化生成物への変換は文献記載の方法で行うことができる。アミノアルカノールXVI（標準的方法を用いてアミノ酸XVの還元により得られる）が上記条件下でカップリングされるならば、XVIIのようなアルコールが得られる（スキーム１１）。該アルコールは標準的条件下、例えばアルデヒドXVIII に酸化されることができ、次にそれを、グリニャール試薬のような種々の有機金属試薬と反応させて、XIXのような第２級アルコールを得ることができる。更に、十分に脱保護されたアミノアルコールXX（スキーム１２）は、種々のアルデヒドで還元的アルキル化され（上記条件下）、XXIのような第２級アミン又は第３級アミンを得ることができる。Ｂｏｃ保護アミノアルコールXVIIはまた、XXIIのような２−アジリジニルメチルアミドを合成するために利用することができる（スキーム１３）。XVIIを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、１，1’−スルホニルジイミダゾールと水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンXXIIが生成する。該アジリジンは、塩基の存在下、チオールのような求核試薬と反応させて、開環生成物XXIIIを得ることができる。次いで脱保護により、XXIVを得る。更に、スキーム１４に示すように、標準的方法により、ジアミンXXIXは、Ｏ− アルキル化チロシンXXVIのようなアミノ酸から得ることができる。中間体XXIXは最初に、ブロモアセチルブロミドのような二官能性化合物と結合させ、次いでアリールチオールVIIの添加（上記）により、XXXを得る。Ｒ’がアリール基のとき、XXXは最初に水素化され、フェノールのマスクをはずすことができ、アミン基は酸で脱保護化され、XXXIIを生成させることができる。あるいは、XXXのアミン保護基を除去でき、XXXIのようなＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成させることができる。スキーム１スキーム２スキーム３スキーム４スキーム５スキーム６スキーム７スキーム８スキーム９スキーム１０スキーム１０（続き）スキーム１１スキーム１２スキーム１３スキーム１４スキーム１４（続き）本発明の化合物は、癌の治療に有用である。本発明の化合物で治療できる癌には、結腸直腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病、及び神経系腫瘍があるが、それらに限定されない。このような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子それ自身の変異、Ｒａｓ活性を制御できるタンパク質（即ち、神経線維腫（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）の変異、又は他の機構により起りうる。本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質転移酵素及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の化合物は腫瘍血管新生も阻害し、そのため腫瘍の成長に影響を及ぼしうる（J.Rakら，Cancer Research，55:457 5-4580(1995)）。本化合物のこのような抗血管新生という性質も、網膜血管新生関連失明のある種の型の治療にも有用でありうる。本発明の化合物はまた、Ｒａｓタンパク質が、他の遺伝子の発癌的変異の結果（即ち、Ｒａｓ遺伝子それ自体は、発癌形態への変異によって活性化されない）として異常に活性化されることを特徴とする他の疾患の阻害又は治療にも有用であり、該阻害は、このような治療の必要な哺乳動物に有効量の本発明の化合物の投与によって行う。例えば、ＮＦ−１の一症状は良性増殖性疾患である。本発明の化合物は、ウイルス感染の治療、特に肝炎デルタウイルス及び関連ウイルスの治療にも有用でありうる（J.S.Glennら，Science，256:1331-1333(1992 )）。本発明の化合物は、新生内膜形成阻害による、経皮的管腔冠血管形成後の再発狭窄症の予防にも有用である（C.Indolfiら，Nature medicine，1:541-545(1995 )）。本化合物は、多発性嚢胞腎疾患の治療と予防にも有用でありうる（D.L.Schaff nerら，American Journal of Pathology，142:1051-1060(1993)；B.Cowley，Jr ら，FASEB Journal,2:A3160(1988)）。本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用でありうる。本発明の化合物は、単独で、又は好ましくは、医薬として許容できる担体と組合せて式Ｉの化合物からなる医薬組成物の形態で、医薬として許容できる担体もしくは希釈剤と組合せて、哺乳動物、特にヒトに投与できる。本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下経路投与を含む、経口、局所、経直腸、経膣、経皮、又は非経口的に投与できる。経口使用の場合、本化合物は、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、又は溶液もしくは懸濁液として投与する。経口使用の錠剤の場合、通常使用する担体には、乳糖及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も通常加える。カプセル形態での経口投与の場合、希釈剤にはまた、乳糖及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経口使用に必要の場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合せる。所望ならば、ある種の甘味料及び／又はフレーバー剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内での使用の場合、通常活性成分の滅菌液を製造するが、溶液のｐＨを適切に調整し、製剤を緩衝化する。静脈内使用の場合、合計濃度は、製剤を等張にするように制御すべきである。本発明の化合物はまた、治療する疾患に対し特別の有用性のために選択される他の周知の治療薬と共投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤及び細胞毒性剤と組合せて有用でありうる。同様に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再発狭窄症、多発性嚢胞腎疾患、肝炎デルタウイルスと関連ウイルスの感染、及び真菌感染の治療と予防に有効な薬剤と組合せて有用でありうる。一定の投与量として製剤される場合、このような組合せ品では、実質的に下記の投与量範囲内の本発明の化合物と、典型的には許容できる投与量範囲内の他の医薬として活性な薬剤を用いる。あるいは、組合せ製剤が不適当な場合には、本発明の化合物は、公知の医薬として許容できる薬剤と逐次的に使用できる。通常、１日当りの投与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、並びに患者の疾患の程度により投与量を変えられる処方医によって決定される。一つの典型的な適用においては、適切な量の化合物が、癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。１日当り約０．１〜約６０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．５〜約４０ｍｇ／体重ｋｇが投与される。本発明の化合物は、組成物中のファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）の存在と量の迅速測定のアッセイにおける成分としても有用である。即ち、試験する組成物を分割し、２個の部分を、ＦＰＴａｓｅの公知の基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸、及び混合物の一つには本発明の化合物を含む混合液と接触させることができる。アッセイ混合物を、ＦＰＴａｓｅが基質をファルネシル化するのに十分な時間（当業者周知）インキュベートした後、アッセイ混合液の化学的内容を、周知の免疫学的、放射化学的、又はクロマトグラフィー技術で決定できうる。本発明の化合物は、ＦＰＴａｓｅの選択的阻害剤であるので、本化合物を含むアッセイ中の変化しない基質の存在に対し、本発明の化合物を含まないアッセイ混合液中の基質の存在しないこと又は基質量の定量的減少は、試験組成物中のＦＰＴａｓｅの存在を示す。上記のようなアッセイは、ファルネシル−タンパク質転移酵素を含む組織サンプルの同定と該酵素の定量に有用であることは、当業者に自明であろう。即ち、本発明の強力な阻害化合物は、サンプル中の酵素量の測定のために、活性部位滴定アッセイで使用できる。未知量のファルネシル−タンパク質転移酵素、過剰量のＦＰＴａｓｅの既知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含む組織抽出液のアリコートからなる一連のサンプルを、種々の濃度の本発明の化合物の存在下、適切な時間インキュベートする。サンプルの酵素活性を５０％阻害するのに必要な十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ容器中で酵素濃度よりかなり小さいＫｉを有する阻害剤）の濃度は、その特定のサンプル中の酵素濃度の半分にほぼ等しい。実施例１４−シアノベンジルヒスタミンＮ^r−ピバロイルオキシメチル−Ｎα−フタロイルヒスタミン（４．５５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ；上記のように製造(J.C.Emmett,F.H.Holloway，and J.L.Turn er，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1,1341(1979))）とα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（３．７７ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解した。溶液を５５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、白色固体を除去した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を、減圧下、容量の１／２まで濃縮し、溶液を５５℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、濾過し、白色固体を得た。濾液の容量を１０ｍＬに減少させ、溶液を５５℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、更なる白色固体を得た。固体を一緒にし、乾燥し、更に精製せずに用いた。メタノール（１００ｍＬ）中の１−ピバロイルオキシメチル−３−（４−シアノベンジル）−４−（２−フタルイミドエチル）イミダゾリウムブロミド（６．３１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をアンモニア気体で飽和させ、温度を３０℃未満に保った。溶液を１時間撹拌し、濃縮乾固し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、クロマトグラフィーを行い（シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₄ＯＨ１０：９０：１）、４−シアノベンジル −Ｎ^α−フタロイルヒスタミンを得た。４−シアノベンジル−Ｎ^α−フタロイルヒスタミン（１．６４ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）とヒドラジン（１．４６ｍＬ，４６．１ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。１時間後、溶液を濃縮し、濾過し、白色沈殿を除去し、それをＥｔＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣のクロマトグラフィーを行い（シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₄ＯＨ１０：９０：１）、標記化合物を得た。実施例２２−フェニルチオ−Ｎ−２−｛１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イル｝エチルアセトアミド室温のＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−シアノベンジルヒスタミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（９２μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセチルブロミド（３５μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、チオフェノール（８０μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（９２μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を更に１時間撹拌した。混合液をＨ₂ＯとＥｔＯＡＣに注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させ、油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）による精製で、清澄な油状物を得、それをエーテル中１ＮＨＣｌで処理し、溶媒を真空除去し、標記化合物（塩酸塩）を白色固体として得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₄ＯＳ・１．２ＨＣｌ・０．１５Ｈ₂Ｏについて分析：計算値Ｃ，５９．６３；Ｈ，５．１２；Ｎ，１３．２５；実測値Ｃ，５９．６６；Ｈ，５．１２；Ｎ，１３．３２。実施例３２−フェニルチオ−Ｓ−オキシド−Ｎ−２−｛１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル｝エチルアセトアミドＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の２−フェニルチオ−Ｎ−２−｛１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル｝エチルアセトアミド（実施例１；９１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（８３．５ｍｇ；〜０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮した。カルムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により油状物を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；グラジエント）で更に精製し、第１溶出化合物を集めた。この溶液を凍結乾燥し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．８（２Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｓ），７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ）。実施例４２−フェニルチオ−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−Ｎ−２−｛１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル｝エチルアセトアミド実施例２に記載の方法に従い、但し、ＨＰＬＣ精製でより遅く溶出される化合物を集め、次いで凍結乾燥を行い、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ２．８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ）。Ｒａｓファルネシル転移酵素のインビトロ阻害ファルネシル−タンパク質転移酵素のアッセイ。部分精製ウシＦＰＴａｓｅ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ，Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）をそれぞれ、Schaberら、J.Biol.Chem．265,14701-14704(1990)；Pomplianoら，Biochemistry 31:3800(1992)；及びGibbsら、PNAS USA 86,6630-6634(1989)によって記載されたように調製した。ウシＦＰＴａｓｅを、１００ｍＭＮ−（２ −ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ），ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，New England Nuclear）、６５０ｎＭＲａｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍＬＦＰＴａｓｅを含む容量１００μＬ中で、３１℃、６０分間アッセイした。反応をＦＰＴａｓｅで開始させ、エタノール中の１．０ＭＨＣｌ１ｍＬで停止させた。沈殿物を、TomTec Mach II細胞回収器を用いてフィルター−マット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β −プレートカウンターで計測した。アッセイは、両方の基質、ＦＰＴａｓｅレベル及び時間に関し直線であった。［³Ｈ］−ＦＰＰの１０％未満が反応時間中利用された。精製化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ溶液中に２０倍希釈した。試験化合物の存在下での放射活性の取込み量を、試験化合物の非存在下での取込み量と比較して、％阻害を測定する。ヒトＦＰＴａｓｅは、Omerら，Biochemistry 32:5167-5176(1993)に記載のように調製した。ヒトＦＰＴａｓｅ活性は、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭＲａｓ−ＣＶＩＭを反応混合液に加えたということを除いて、上記のようにアッセイした。反応を３０分間行い、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸１００μＬで停止させ、ウシの酵素の場合での上記のように処理した。インビボｒａｓファルネシル化アッセイ本アッセイで使用した細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現する、Ｒａｔ１細胞又はＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ −ｒａｓ系である。アッセイは、本質的にDeClue,J.E.ら,Cancer Research 51:7 12-717(1991)に記載のように行う。１０ｃｍディッシュ中５０−７５％密集度の細胞を、試験化合物（溶媒、即ちメタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）で処理する。３７℃で４時間後、１０％レギュラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン非含有ＤＭＥＭ３ｍＬ中で細胞を標識する。更に２０時間後、溶解緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭＭｇＣｌ₂／１ｍＭＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍＬアプロチネン／２ｍｇ／mLロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬアンチパイン／０．５ｍＭＰＭＳＦ）１ｍＬ中で細胞を溶解し、溶解液を１００，０００×ｇ、４５分間の遠心で清澄化する。等数の酸沈殿カウントを含む溶解液のアリコートを、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で１ｍＬにし、ｒａｓ−特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Furth, M.E.ら，J.Virol．43:294-304(1982)）で免疫沈殿させる。４℃で２時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍＬを４５分間加える。免疫沈殿物を、ＩＰ緩衝液（２０ｎＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルにかける。色素前線が底に到達したときに、ゲルを固定し、 Enlighteningで濯ぎ、乾燥し、オートラジオグラフィーを行う。ファルネシル化及び非ファルネシル化ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、タンパク質へのファルネシル転移の％阻害を決定する。インビボ成長阻害アッセイＦＰＴａｓｅ阻害の生物的結果を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓ癌遺伝子で形質転換されたＲａｔ１細胞の足場−非依存性成長に対する本発明の化合物の効果を試験する。Ｒａｓで誘導される細胞形質転換のための本化合物の特異性を評価するための解析に、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換された細胞を含めることができる。ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓで形質転換されたＲａｔ１細胞を、底のアガロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を添加したダルベッコ改変イーグル培地）中の０．３％トップアガロース層に、密度１×１０⁴細胞／プレート（直径３５ｍｍ）で播く。両層は、０．１％メタノール又は適当な濃度の本化合物（アッセイで使用する最終濃度の１０００倍で、メタノールに溶解する）を含む。細胞に、１週間に２度、０．１％メタノール又は本化合物を含む培地Ａ０．５ｍＬを供給する。培養液を播いた１６日後に、光学顕微鏡写真をとり、比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５Ａ６１Ｋ 31/4164 31/415 ６０６ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²及びＲ¹⁰は独立に、水素、アリール、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非置換のＣ₁ −Ｃ₆アルキル、又はハロ、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−からなる群から選択される１〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される；Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂ＮＣ（ＮＨ）− 、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、置換された又は非置換のＣ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換された又は非置換のアリール、及び置換された又は非置換の複素環からなる群から選択される；Ａ³は−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−である；Ａ⁴は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m（ここで、ｍは０、１又は２である）、ＮＲ⁵、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ⁵Ｓ（Ｏ）_m及びＳ（Ｏ）_mＮＲ⁵（式中、ｍは上記定義のとおりであり、Ｒ⁵は、水素、非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換された複素環、非置換又は置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は非置換もしくは置換されたアリール、非置換もしくは置換された複素環、非置換もしくは置換されたＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ及び（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−からなる群から選択される１〜３個のメンバーで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される）から選択される；Ｒ⁶及びＲ⁷は独立に、水素、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される１〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される；各Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール及びアラルキルから選択される；各Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）一、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mからなる群から選択される；Ｖは、水素、複素環、アリール、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルからなる群から選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合手、ｎが０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素ではない；Ｗは複素環を表す；Ｙはアリールを表す；各ｎ及び各ｐは独立に、０、１、２、３又は４を表す；ｑは、１、２、３又は４である；ｒは０〜５であるが、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及びｔは０又は１である］によって表される化合物又は医薬として許容できるその塩。２．Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²及びＲ¹⁰は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、又は非置換もしくは置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換されたアリール、 −Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｏ−及びＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される）から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ³及びＲ⁴は、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．Ａ³はＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）（ここで、Ｒ⁵は水素を表す）を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。５．Ｒ⁶は、ＣＮ、ＮＯ₂又はＲ⁸Ｏを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。６．Ｒ⁷は、水素、非置換又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．Ｒ⁸はＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。８．Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、 −Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、及び−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂ −から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。９．Ｖは、水素、複素環及びアリールから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１０．Ｖはフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１１．Ｗは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル及びピリジルからなる群から選択される複素環であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１２．Ｗはイミダゾリル又はピリジルから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。１３．ｍは２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１４．ｎ及びｐは、０、１、２、又は３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１５．ｔは１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１６．式Ｉａ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ³、Ａ⁴、Ｙ、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは最初に定義したとおりである；各Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²及びＲ¹⁰は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ⁵は、水素、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は非置換もしくは置換されたアリール、非置換もしくは置換された複素環、非置換もしくは置換されたＣ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、−ＮＯ₂、（Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹ ）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂ＮＣ（ＮＨ）−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ） −、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ及び（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−からなる群から選択される１〜３個のメンバーで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される；Ｒ⁶及びＲ⁷は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びにＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）− 、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキルから選択される；Ａ¹及びＡ²は独立に、結合手、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、及びＳ（Ｏ）_mから選択される；及びＶは、水素；アリール；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）；及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニル；から選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合手でＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではない］によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１７．式Ｉｂ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ａ¹、Ａ²、Ａ⁴、Ｙ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹ 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは最初に定義したとおりである；Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｖは、水素；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環；アリール；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）；及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニル；から選択されるが、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合手で、ｎは０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではない；及びＷは、ピロリジニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される複素環を表す］によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１８．式Ｉｃ［式中、各Ｒ^1b及びＲ¹⁰は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される；Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ⁴、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ、ｐ、ｑ及びＹは最初に定義したとおりである；及びＲ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びにＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ） −、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂もしくはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される］によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１９．構造式によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。２０．請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体からなる医薬組成物。２１．癌治療の必要のある哺乳動物患者における癌の治療方法であって、抗癌有効量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与することを特徴とする該方法。２２．ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害を必要とする哺乳動物患者におけるファルネシル−タンパク質転移酵素の阻害方法であって、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。２３．神経線維腫良性増殖性疾患の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。２４．網膜血管新生関連失明の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。２５．肝炎デルタウイルス及び関連ウイルスの感染の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。２６．再発狭窄症の予防方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。２７．多発性嚢胞腎疾患の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。２８．癌、神経線維腫良性増殖性疾患、網膜血管新生関連失明、肝炎デルタウイルスと関連ウイルス感染、再発狭窄症、及び多発性嚢胞腎疾患から選択される疾患の治療又は予防の方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。