JP2000507579A - ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む化学療法組成物、並びにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）及びガン遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及び Ｎ−Ｒａｓ）は、細胞表面の増殖因子受容体と細胞増殖を開始させる核シグナル とを連結するシグナル生成経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学 的研究によれば、ＲａｓはＧ調節タンパク質様機能を有する。Ｒａｓは不活性状 態ではＧＤＰに結合している。増殖因子受容体が活性化されると、ＲａｓはＧＤ ＰをＧＴＰに変換するように誘発され、構造変化を起こす。ＧＴＰ結合形態のＲ ａｓは、増殖刺激シグナルを伝達し、Ｒａｓの内在ＧＴＰアーゼ活性により該シ グナルが停止されると、該タンパク質はその不活性なＧＤＰ結合形態に戻る〔Ｄ ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｌｏｃｈ ｅｍ．６２：８５１−８９１（１９９３）〕。結腸直腸ガン、外分泌性膵臓ガン 及び骨髄性白血病を含む多くのヒトガンに、突然変異を起こしたｒａ ｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ ）が見出される。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰアーゼ活性を欠いて おり、増殖刺激シグナルを構造全体に伝達する。 Ｒａｓは、正常な機能を営む場合にもガン機能を営む場合にも原形質膜に局在 すると考えられる。Ｒａｓの膜局在化には少なくとも３種の翻訳後修飾が関与し 、該３種の修飾はいずれもＲａｓのＣ末端で生起する。ＲａｓのＣ末端は、「Ｃ ＡＡＸ」又は「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステ イン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）と称される配 列モチーフを含んでいる〔Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１０：５８ ３−５８６（１９８４）〕。このモチーフは、特定の配列に応じて、それぞれＣ₁₅ 又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル 化を触媒する酵素ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲ ラニル−タンパク質トランスフェラーゼのシグナル配列としての役割を果たす〔 Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｌｏｃｈｅｍ．６１：３５５−３８６（ １９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及び Ｊ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｌｃｓ ３０：２０９−２３７（１ ９９２）〕。Ｒａｓタンパク質は、翻訳後にファルネシル化されることが知られ ている数種のタンパク質のうちの１種である。他のファルネシル化タンパク質に は、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類接合因子、核ラミン（ lamins）及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１４１８２（１９９４）は、ファルネシル化 されたペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓらはまた 、上記に列記したものの他に、構造及び機能が解明されていないファルネシル化 タンパク質が存在することも示唆している。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、軟寒天中でＲａ ｓ形質転換細胞の増殖が阻止され、該細胞の形質転換表現型の他の性質が変化す ることが証明された。さらに、特定のファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤は、細胞内でＲａｓ腫瘍タンパク質のプロセシングを選択的に阻止す ることも証明された〔Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４ −１９３７（１９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅ ｎｃｅ，２６０：１９３７−１９４２（１９９３）〕。最近、ある種のファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、ヌードマウスのｒａｓ依存性腫 瘍の増殖を阻止すること〔Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４）〕及びｒａｓ トランスジェニックマウスにおいて乳房の退行及び唾液腺ガンを誘発すること〔 Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（ １９９５）〕が証明された。 ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接阻害 が、ロバスタチン〔Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ〕及びコンパクチン 〔Ｈａｎｃｏｃｋら，前掲；Ｃａｓｅｙら，前掲；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅ ｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９）〕を用いて証明された。これらの薬剤は、 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイ ド産生律速酵素を阻害する。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼは、 ファルネシルピロリン酸を利用してファルネシル基との共有結合によりＲａｓ ＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基を修飾する〔Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ， ６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓｃｉｅ ｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｌ．ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０） 〕。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制してファルネシルピロリン酸の生合成を 阻害すると、培養細胞中でＲａｓの膜局在化が阻止される。しかし、ファルネシ ル−タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は、必要量の一般的なイソプレン 生合成阻害剤を用いた場合に比べ、より特異的であり且つ副作用が少ない。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害剤は、２ つの一般種として記載されている。第１種の阻害剤はファルネシル二リン酸（Ｆ ＰＰ）のアナログであり、第２種の阻害剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａ ｓ）に関連する。記載されているペプチド由来阻害剤は、一般に、タンパク質の プレニル化シグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連するシステイン含有分子であ る〔Ｓｃｈａｂｅｒら，前掲；Ｒｅｉｓｓら，前掲；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ， ８８：７３２−７３６（１９９１）〕。 そのような阻害剤は、タンパク質のプレニル化を阻害しつつファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ酵素の代替基質としても作用し得るか、又は純粋に競 合的阻害剤であり得る〔米国特許第５，１４１，８５１号，テキサス大学；Ｎ． Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）； Ｇｒａｈａｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，７２５（１９９４）〕。一般 に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールが欠失すると、化合物の阻害力が劇的に低下す ることが証明されている。しかし、チオール基は、薬物動力学、薬力学及び毒性 の点で、ＦＰＴアーゼ阻害剤を治療に用いることを制限し得る。従って、チオー ルの機能を他のもので補うことが望ましい。 最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、血管平滑筋細 胞増殖の阻害剤であり、従って、動脈硬化症及び血管の糖尿病性傷害の予防及び 治療に有用であることが報告された（ＪＰ Ｈ７−１１２９３０）。 また最近、場合によってピペリジン成分が混和される特定の三環式化合物がＦ ＰＴアーゼ阻害剤であることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４、ＷＯ９５／ １０５１５及びＷＯ９５／１０５１６）。ファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼのイミダゾール含有阻害剤も開示された（ＷＯ９５／０９００１ 及びＥＰ０６７５１１２ Ａ１）。 従って、本発明の１つの目的は、チオール成分を有しておらず、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従ってタンパク質の翻訳後のファル ネシル化を阻害する擬ペプチド化合物を開発することである。本発明の別の目的 は、本発明の化合物を含む化学療法組成物及び本発明の化合物の製造法を開発す ることである。発明の要旨 本発明は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する、擬ペプ チドピペラジン含有化合物を包含する。本発明の化合物は、チオール成分を欠き 、従って動物の薬物動態学的挙動の改善、急速な自動酸化及び内在チオールとの ジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の阻止、並びに全身毒性の低減 といった独自の利点を提供する。さらに本発明には、これらのファルネシルトラ ンスフェラーゼ阻害剤を含む化学療法組成物及び該組成物の製造法も包含される 。 本発明の化合物は、式Ａ及びＢによって示される： 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及び腫瘍遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の実 施態様において、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、式Ａ ： 〔式中、Ｒ^1aは： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上 の置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアル キル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ²とＲ³は独立に：Ｈ；非置換又は置換Ｃ_1-8アルキル、非置換又は置換Ｃ_2-8 アルケニル、非置換又は置換Ｃ_2-8アルキニル、非置換又は置換アリール、非置 換又は置換複 素環、 （ここで、上記置換された基は： （１） 置換されていないか、又は： （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ、 （ｆ） アリール若しくはヘテロアリール、 （ｇ） ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、又は （ｈ） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a若しくはＳＯ₂Ｒ^6a、 （５） −ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） （７） （８） （９） （１０） （１１） −ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （１２） （１３） （１４） （１５）Ｎ₃、 （１６）Ｆ、又は （１７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル のうちの１個以上で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ²とＲ³は同一Ｃ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−（ここで、炭素 原子のうちの１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）− から選択される成分で任意に置き換えられる）を形成し； Ｒ⁴はＨ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうち任意の２つは、場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に：Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイ ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここで、上記置換された 基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁷とＲ^7aは一緒になって環を形成し得； Ｒ^6aは：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアル キル、複素環、アリール（ここで、上記置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは 、アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは 、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂− 又はＳ（Ｏ）_mから選択され； ＧはＨ₂及びＯから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） 複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置き換えられる） （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｚは：アリール又はヘテロアリールから選択される置換されていないか又は置 換された基（ここで、当該置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロア ルキル、アリール、複素 環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル； のうちの１個以上で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、 １、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｓは０又は１である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の第２の実施態様において、ファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤は、式Ｂ： 〔式中、Ｒ^1aは： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上 の置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアル キル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ^{1 0}Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ²とＲ³は独立に：Ｈ；非置換又は置換Ｃ_1-8アルキル、非置換又は置換Ｃ_2-8 アルケニル、非置換又は置換Ｃ_2-8アルキニル、非置換又は置換アリール、非置 換又は置換複素環、（ここで、上記置換された基は： （１） 置換されていないか、又は： （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ、 （ｆ） アリール若しくはヘテロアリール、 （ｇ） ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、又は （ｈ） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a若しくはＳＯ₂Ｒ^6a、 （５） −ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） （７） （８） （９） （１０） （１１） −ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （１２） （１３） （１４） （１５）Ｎ₃、 （１６）Ｆ、又は （１７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル のうちの１個以上で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ²とＲ³は同一Ｃ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−（ここで、炭素 原子のうちの１個は：Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）− から選択される成分で任意に置き換えられる）を形成し； Ｒ⁴はＨ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうち任意の２つは、場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に：Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイ ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここで、上記置 換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁷とＲ^7aは一緒になって環を形成し得； Ｒ^6aは：置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、複素環、アリール（ここで、上記置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている）から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは 、アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^{1 0}）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは 、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） 複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置き換えられる）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｚは：アリール又はヘテロアリールから選択される置換されていないか又は置 換された基（ここで、当該置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロア ルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１個以上で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｓは１である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の好ましい実施態様において、ファルネシル−タンパク質トランスフェ ラーゼ阻害剤は、式Ａ：〔式中、Ｒ^1aは独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置 換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、 シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択さ れる） から選択され、 Ｒ³とＲ⁴は独立にＨ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、Ｈ； ；又は 置換されていないか又は置換された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、 該置換されたＣ_1-5アルキルは： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （５）のうちの１個以上で置換されている）であり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうち任意の２つは、場合によって同一炭素原子に結合 し； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に： Ｈ； 置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 アリール、複素環（ここで、該置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ^6aは： 置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_3-6シクロアルキル （ここで、当該置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ^{1 0}）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフル オロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 置換されていないか又は置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロア ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^{1 0}）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； ＧはＨ₂及びＯから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及 びチ エニルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置き換えられる）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択 される複素環であり； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、該置 換された基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁶、 （５） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１個又は２個で置換されている） であり； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｓは０又は１であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明のより好ましい実施態様において、ファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ阻害剤は、式Ｃ： 〔式中、Ｒ³とＲ⁴は独立にＨ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、Ｈ； ；又は 置換されていないか又は置換された非分枝又は分枝Ｃ_{1 -5} アルキル（ここで、該置換されたＣ_1-5アルキルは： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （５） のうちの１個以上で置換されている）であり； Ｒ²とＲ³は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁶とＲ⁷は独立に： Ｈ； 置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 アリール、複素環（ここで、該置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている）； から選択され； Ｒ^6aは： 置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_3-6シクロアルキル （ここで、該置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフル オロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−で置換されてい る） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、該置 換された基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁶、 （５） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１個又は２個で置換されている）であり； ｍは、０、１又は２である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の第２のより好ましい実施態様において、ファルネシル−タンパク質ト ランスフェラーゼ阻害剤は、式Ｄ：〔式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、該置 換された基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁶、 （５） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１個又は２個で置換されている）であり； ｍは、０、１又は２である〕 によって表される化合物又はその医薬上許容し得る塩である。 本発明の好ましい化合物は以下の通りである： ４−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾル−２−イル］−１−（２−ク ロロフェニル）−ピペラジン−２−オン、及び ４−［３−（４−メトキシベンジル）ピリド−４−イル］−１−（２−クロロ フェニル）−ピペラジン−２−オン又はその医薬上許容し得る塩若しくは光学異 性体である。 本発明の化合物は、不斉中心を有し、且つラセミ化合物やラセミ混合物として 、また個々のジアステレオマーとして生成し得るが、光学異性体を含めた全ての 可能な異性体は本発明に包含される。任意の可変成分（例えば、アリール、複素 環、Ｒ¹、Ｒ²など）が任意の構成成分中に２回以上出てくる場合、該成分の定義 はそれらが出てくる都度独立しているものとする。また、構成成分／又は可変成 分の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に のみ許容され得る。 本明細書に用いられている「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとし；「アルコキシ」は、酸 素架橋を介して結合している指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。本明 細書に用いられている「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロ モ及びヨードを意味する。 本明細書に用いられている「アリール」とは、各環が最大７員からなる任意の 安定な単環式又は二環式炭素環を意 味するものとする。そのようなアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テ トラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又 はアセナフチルが含まれる。 本明細書に用いられている複素環又は複素環式という用語は、飽和又は不飽和 であり且つ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ 原子とからなる、安定な５〜７貞単環式複素環又は安定な８〜１１員二環式複素 環を表し、且つ上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の 二環式基を含む。該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子位置で結合して安 定な構造を形成し得る。そのような複素環成分の例には、アゼピニル、ベンゾイ ミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベ ンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ オキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベ ンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスル ホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニ ル、インドリル、イソクロマニル、イソインド リニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリ ジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピ ニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２− オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラ ジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジ ニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフ リル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニ ル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル 、チエノチエニル及びチエニルが含まれるが、それらには限定されない。 本明細書に用いられている「ヘテロアリール」とは、各環が最大７員からなり 、少なくとも１つの環が芳香族であり、且つ１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳ からなる群から選択されるヘテロ原子で置換される任意の安定な単環式又は二環 式炭素環を意味するものとする。そのような複素環成分の例には、ベンゾイミダ ゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾ チオ ピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾ リル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエ ニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フ リル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソタロマニル、イソインド リニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル 、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル 、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、 テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエ ニルが含まれるがそれらには限定されない。 本明細書においてＲ²及びＲ³の定義に用いられている用語「置換された基」と は、置換基Ｒ²及びＲ³が選択される、置換Ｃ_1-8アルキル、置換Ｃ_2-8アルケニル 、置換Ｃ_2-8アルキニル、置換アリール又は置換複素環を意味するものとする。 本明細書においてＲ⁶、Ｒ^6a、Ｒ⁷及びＲ^7aの定義に用いられている、置換Ｃ_{1- 8} アルキル、置換Ｃ_3-6シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテ ロアリー ル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニル及び置換複素環は 、化合物の残りの成分への結合点に加えて１〜３個の置換基を含有する成分を含 む。そのような置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル ）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、 （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、 オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾ リル及びＣ₁−Ｃ₂₀アルキルを含む（但し、それらには限定されない）群から選 択するのが好ましい。 Ｒ²とＲ³が一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成すると、環状成分が形成される 。そのような環状成分の例には、以下のもの： が含まれるがそれらには限定されない。 さらに、そのような環状成分は、場合によってヘテロ原 子を含み得る。そのようなヘテロ原子含有環状成分には以下のもの： が含まれるがそれらには限定されない。 置換基（例えば、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴など）から環系中に引かれた線は、指定の結 合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示している。 Ｒ^1aは：水素、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−又は非置換若しくは置 換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル〔ここで、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上の置換基は非置換若しく は置換フェニル、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｏ−及びＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択 される〕から選択されるのが好ましい。 Ｒ²は：Ｈ、 及びＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル及びＣ_2-8アルキ ニルから選択される置換されていないか又は置換された基〔ここで、該置換され た基は： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｄ） ハロゲン、 で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、 （５） −ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） （７） （８） （９） （１０） （１１） −ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （１２） （１３） （１４） （１５）Ｎ₃、又は （１６）Ｆ のうちの１個以上で置換されている〕 から選択するのが好ましい。 Ｒ³は：水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択するのが好ましい。 Ｒ⁴としては水素が好ましい。 Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは：水素、非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換又は置 換アリール及び非置換又は置換シクロアルキルから選択するのが好ましい。 Ｒ^6aは、非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換又 は置換アリール及び非置換又は置換シクロアルキルから選択するのが好ましい。 Ｒ⁹としては水素又はメチルが好ましい。Ｒ⁹は水素であるのが最も好ましい。 Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択するのが好ましい。 Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−から選 択するのが好ましい。 Ｖは、水素、複素環及びアリールから選択するのが好ましく、Ｖはフェニルで あるのが最も好ましい。 Ｙは、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ナフチル、非置換又は置換ピ リジル、非置換又は置換フラニル及び非置換又は置換チエニルから選択するのが 好ましい。Ｙは非置換又は置換フェニルであるのが最も好ましい。 Ｚは、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ナフチル、非置換又は置換ピ リジル、非置換又は置換フラニル及び非置換又は置換チエニルから選択するのが 好ましい。Ｚは非置換又は置換フェニルであるのが最も好ましい。 Ｗは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジ ニル、チアゾリル及びピリジルから選択するのが好ましく、イミダゾリル及びピ リジルから選択するのがより好ましい。 ｎ及びｒは独立に、０、１又は２であるのが好ましい。 Ｓは０であるのが好ましい。 ｑは１であるのが好ましい。 以下の部分： は:から選択するのが好ましい。 ある分子中の特定の位置におけるいずれの置換基又は可変成分（例えば、Ｒ^1a 、Ｒ⁹、ｎなど）の定義も、該分子中の他の位置におけるそれらの定義とは独立 しているものとする。従って、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−Ｎ ＨＣ₂Ｈ₅などを表す。本発明の化合物上の置換 基及び置換パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手し得る出発物質から 当業界で公知の方法及び以下に記載の方法に従って容易に合成し得る化合物を得 るように当業者が選択し得るものと理解されたい。 本発明の化合物の医薬上許容し得る塩には、例えば、無毒性の無機又は有機酸 から形成される、本発明の化合物の慣用の無毒性塩が含まれる。例えば、そのよ うな慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、 硝酸などのような無機酸から誘導された塩、及び、酢酸、プロピオン酸、コハク 酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、 フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュ ウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸から製造された塩が 含まれる。 本発明の化合物の医薬上許容し得る塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物か ら、慣用の化学的方法に従って合成し得る。一般に該塩は、イオン交換クロマト グラフィーに よるか、又は適当な溶媒又は種々の溶媒の組合わせ体中、遊離塩基と、化学量論 量若しくは過剰の目的塩形成無機又は有機酸とを反応させて製造する。 本発明の化合物の生成に用いられる反応は、文献公知であるか又は実験手順に 示されている、エステル加水分解、保護基の開裂などのような標準的な操作法に 加えて、図式１〜２２に示されている反応である。該図式に示されている置換基 Ｒ、Ｒ^a及びＲ^bは、置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵を表すが、該置換基の環との結 合点は例示に過ぎず、該結合点を限定するものではない。 これらの反応を順次用いて本発明の化合物を得てもよいし、該反応を用いてフ ラグメントを合成し、その後で、図式に記載されているアルキル化反応により該 フラグメントを結合してもよい。図式１〜１６の概要 ： 必要とされる中間体は市販物から得られる場合もあるし、大抵は、文献手順に 従って製造し得る。例えば、図式１に、適切に置換されたピペラジンの合成法の 概略が示されており、該合成法は、実質的に、Ｊ．Ｓ．Ｋｉｅｌｙ及びＳ．Ｒ． Ｐｒｉｅｂｅにより、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒ ａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｉｎｔ． ，１９９０，２２， ７６１−７６８に記載されているものである。市販物か、又は当業者には公知の 手順に従って得られるＢｏｃ保護アミノ酸Ｉは、塩化メチレン、クロロホルム、 ジクロロエタンなどの溶媒又はジメチルホルムアミド中、ＤＣＣ（ジシクロヘキ シカルボジイミド）又はＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミ ノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド）などの種々の脱水剤を用いてＮ− アリールアミノ酸エステルに結合させることができる。次いで、生成物IIを、酸 、例えば、クロロホルム又は酢酸エチル中の塩化水素、又は塩化メチレン中のト リフルオロ酢酸で脱保護し、弱塩基性条件下に環化して、ジケトピペラジンIII を得る。還流エーテル中で水素化アルミニウムリチウムでIIIを還元して、ピペ ラジンIVを得る。 図式２は、ピペラジンの残留非置換窒素上への複素環成分の組込みを示してい る。例えば、中間体IVをイソチオシアナートＶで処理し、次いでメチル化して、 チオイミダートVIを得る。適切に置換されたアミンでメチルチオール成分を置換 し、次いで環化して、Ｎ−イミダゾリルピペラジンVIIIを得る。 図式２ａは、ピペラジノンの窒素上への好ましいイミダゾリル成分の組み込み を示している。例えば、適当に置換されたアミンを、順次、保護アセトアルデヒ ド及びハロアセチル成分でＮ−アルキル化する。アミノイミダゾールを用いて還 元的アルキル化し、次いで塩基処理して、１−フェニル−４−イミダゾリル−ピ ペラジン−２−オンを得る。次いで、イミダゾリルを適当に置換されたベンジル 成分で置換し得る。 図式３では、対応Ｎ−ピリジルピペラジンＸIIの調製を示す。適当に置換され たベンズアルデヒドを４−クロロピリジンに結合して、ピリジルフェニルメタノ ールIXを得る。ヒドロキシル成分を除去し、次いでピリジニル窒素を酸化して、 中間体Ｘを得る。次いで、中間体ＸをピペラジンIVと反応させて、本発明の化合 物ＸIIを得る。 アミノ酸Ｉの識別点に応じて、種々の側鎖をピペラジン中に組み込むことがで きる。例えば、図式４に示めされているように、Ｉがアスパラギン酸のＢｏｃ保 護β−ベンジルエステルである場合、中間体ジケトピペラジンＸIII（ここで、 ｎ＝１、Ｒ＝ベンジル）が得られる。次いで、該エステルを水素化アルミニウム リチウムで還元してアルコー ルＸIVを得、これを、例えば、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中 の水素化ナトリウムなどの塩基性条件下に、ヨウ化アルキルなどの種々のアルキ ル化剤と反応させ得る。次いで、得られたエーテルＸＶを図式２及び３に記載の ように反応させて最終生成物を得ることができる。 反応図式５は、置換基Ｒ²及びＲ³が一緒になって−(ＣＨ₂)_u−を形成する本発 明の化合物の合成法を例示している。例えば、１−アミノシクロヘキサン−１− カルボン酸ＸVIは、実質的に図式１に概略が示されている手順に従ってスピロピ ペラジンＸVIIIに変換し得る。該ピペラジン中間体ＸVIIIを図式２〜３に記載の ように反応させて最終生成物を得ることができる。 図式６は、任意置換されたホモセリンラクトンＸＸＩを用いたＢｏｃ保護ピペ ラジンＸＸIIの調製を示している。中間体ＸＸIIは、先行図式に示されているよ うに還元、脱保護し、還元的アルキル化又はアシル化し得る。あるいは、中間体 ＸＸIIのヒドロキシル成分をメシル化し、エタンチオールのナトリウム塩などの 適当な求核剤で置換して、中間体ＸＸIVを得る。中間体ＸＸIIIを酸化して、中 間体ＸＸＶ上のカルボン酸を得ることも可能であり、これを、エステ ル又はアミド成分の形成に利用し得る。 天然のアミノ酸には認められない側鎖を有する一般式ＸＸVIのアミノ酸は、容 易に合成し得るイミンＸＸVIIから出発して図式１８に示されている反応により 調製し得る。図式１ 図式２ 図式２ａ 図式２ａ（続き） 図式３ 図式４ 図式５ 図式５（続き） 図式５（続き） 図式６ 図式６（続き） 図式７ 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒト用の薬剤として有用である。これらの 化合物は、ガンの治療に用いるために患者に投与し得る。本発明の化合物を用い て治療し得るガン種の例としては、結腸直腸ガン、外分泌性膵臓ガン、骨髄性白 血病及び神経学的腫瘍が含まれるがそれらには限定されない。そのような腫瘍は 、ｒａｓ遺伝子自体における突然変異、Ｒａｓ活性を調節し得るタンパク質〔即 ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂ１、１ｃｋ、ｆ ｙｎ〕における突然変異、又は他のメカニズムにより発生し得る。 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ及びガン遺 伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の化合物は、腫瘍の 血管形成を阻害し、それによって腫瘍の増殖を抑制し得る〔Ｊ．Ｒａｋら， Ｃ ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５）〕。本 発明の化合物のそのような血管形成防止特性は、網膜血管新生に関連した特定の 形態の失明の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子におけるガン遺伝子の突然 変異の結果として異常に活性化され る（即ち、Ｒａｓ遺伝子自体は突然変異によってガン遺伝子形態に活性化される ことはない）良性及び悪性の他の増殖性疾患の抑制にも有用であり、該抑制は、 有効量の本発明化合物をそのような治療を要する哺乳動物に投与することにより 達成される。例えば、ＮＦ−１の成分は良性の増殖性障害である。 本発明の化合物は、ある種のウイルス性感染症の治療、特に、肝炎デルタウイ ルス及び関連ウイルスの治療にも有用であり得る〔Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら，Ｓｃ ｉｅｎｃｅ，２５６：１３３１−１３３３（１９９２）〕。 本発明の化合物は、新生血管内膜の形成を阻止することにより、経皮内腔貫通 冠血管形成後の再発狭窄症の予防にも有用である〔Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら，Ｎａ ｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５）〕。 本発明の化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療及び予防にも有用であり得る〔Ｄ． Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔ ｈｏｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）及びＢ．Ｃｏｗｌｅｙ ，Ｊｒ．ら，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２：Ａ３１６０（１９８８）〕。 本発明の化合物は真菌性感染症の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、標準的な薬学的慣例に従い 、単独で、又は好ましくは医薬上許容し得る担体若しくは希釈剤、及び場合によ ってミョウバンなどの公知アジュバントと組み合わせて医薬組成物として投与し 得る。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及 び局所的投与経路を含めて非経口的に投与し得る。 本発明の化学療法化合物を経口使用する場合、選択された化合物は、例えば、 錠剤若しくはカプセル剤の形態で又は水性液剤若しくは懸濁剤として投与し得る 。経口投与用錠剤に一般的に用いられている担体には、ラクトース及びコーンス ターチが含まれ、通常、ステアリン酸マグネシウムなどの滑潤剤が添加される。 カプセル形態で経口投与する場合に有用な希釈剤には、ラクトース及びコーンス ターチ粉末が含まれる。経口投与用に水性懸濁剤が必要な場合には、有効成分を 乳化剤及び懸濁化剤と合わせる。所望なら、特定の甘味剤及び／又は矯味・矯臭 剤を加えてもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用の場合、通常、有効 成分の滅菌溶液をつくるが、該溶液のｐＨは適当に調整且つ緩衝する必要がある 。静脈内使用の場合、溶質の全体的な濃度を調節して製剤を等張とする必要があ る。 本発明の化合物は、治療を受ける状態に対して特に有効であるとして選択され る他の周知治療薬と同時投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、公知抗ガ ン剤や細胞傷害性剤と組み合わせて用いても有用である。同様に、本発明の化合 物は、ＮＦ−１、再発狭窄症、多嚢胞性腎疾患、肝炎デルタウイルス及び関連ウ イルス感染症並びに真菌感染症の治療及び予防に有効な薬剤と組み合わせて用い るのも有用であり得る。 固定用量として製剤する場合、そのような組み合わせ製品は、以下に記載の用 量範囲内の本発明化合物と、認可された用量範囲内の他の医薬上有効な物質とを 用いる。あるいは、組み合わせ組成物が不適切な場合には、本発明の化合物と公 知の医薬上許容し得る物質とを連続して使用することもできる。 本発明はさらに、治療上有効量の本発明化合物を、該化合物のみ又は医薬上許 容し得る担体若しくは希釈剤と共に投与することを含む、ガン治療に有用な医薬 組成物を包含 する。本発明の適当な組成物には、本発明の化合物、及びｐＨレベルが例えば７ ．４の生理食塩水などの薬理上許容し得る担体を含む水溶液が含まれる。該溶液 は、患者の血流中に局所的に適用量を注射して導入し得る。 本明細書に用いられている用語「組成物」とは、特定量の特定成分を含む生成 物、及び特定量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生 成物を意味するものとする。 本発明の化合物をヒト患者に投与する場合、１日当たりの用量は、一般に、個 々の患者の年齢、体重及び応答並びに該患者の症状の重篤度に応じて異なり、通 常、処方医師により決定される。 １つの適用例としては、ガンの治療を受けている哺乳動物に適当量の化合物を 投与する。投与は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１〜約６０ｍｇ、好まし くは１日につき体重１ｋｇ当たり０．５〜約４０ｍｇの量で行う。 本発明の化合物は、ある組成物中のファルネシル−タンパク質トランスフェラ ーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に測定するアッセイの構成成分として も有用である。従って、テストすべき組成物を２分し、２つの部分を既知 のＦＰＴアーゼ基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド ）及びファルネシルピロリン酸を含む混合物（該混合物のうち１種は本発明の化 合物を含む）と接触させ得る。アッセイ混合物を当業界では周知のＦＰＴアーゼ で基質をファルネシル化するに十分な時間インキュベートした後、周知の免疫学 法、放射化学法又はクロマトグラフィー法により、アッセイ混合物の化学含量を 決定し得る。本発明の化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害剤であるから、本発明 の化合物を含むアッセイ混合物中では基質の量が不変であるのに対して、本発明 の化合物を含まないアッセイ混合物中に基質が存在しないか又は基質の量が減少 していれば、テスト組成物中にＦＰＴアーゼが存在することを示す。 上記のようなアッセイがファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを含む 組織試料の同定及び酵素の定量に有用であることは当業者には容易に明らかであ ろう。従って、本発明の効力ある阻害剤化合物は、試料中の酵素の量を定量する 活性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ、過剰量の既知ＦＰＴアーゼ基質（例えば、アミン末端にシステイン を有す るテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含む組織抽出物のアリコート からなる一連の試料を、種々の濃度の本発明化合物の存在下に適切な時間インキ ュベートする。試料の酵素活性を５０％阻害するのに必要な十分有効な阻害剤（ 即ち、Ｋｉがアッセイ容器中の酵素濃度より実質的に小さいもの）の濃度は、該 試料中の酵素の濃度のほぼ半分に等しい。 実施例 以下に記載の実施例は、本発明に対する理解を深める一助とするためのもので ある。用いられている特定の物質、種及び条件は、本発明をさらに例示すること を意図とし、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。 実施例１ ４−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾル−２−イル］−１−（２−クロ ロフェニル）−ピペラジン−２−オンの調製 ステップＡ ：４−［５−（４−メトキシフェニル）−２−チア−４−アザ−ペン ト−３−エン−３−イル］−１−（２−クロロフェニル）−ピペラ ジン−２−オンの合成 Ｐｏｉｓｓｏｎら，〔Ｔｅｔｏｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３２，５ ３２５（１９９１）〕の方法に修正を加え、ｐ−メトキシベンジルイソチオシア ナート（１モル当量）及び１−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−２−オン をトルエン中５０℃で６時間加熱する。生成物を精製せずに、ヨウ化メチル（３ モル当量）で処理してＳ−メチル化し、標記化合物を得る。ステップＢ ：４−［１−（４−メトキシベンジル）−イミダゾル−２−イル］− １−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−２−オン ステップＡの生成物をイソプロパノール中のアミノアセトアルデヒドジメチル アセタール（１．５モル当量）で処理する。中間体グアニジンをイソプロパノー ル及び塩酸中で還流させて、標記化合物を得る。 実施例２ ４−［３−（４−メトキシベンジル）ピリド−４−イル］−１−（２−クロロフ ェニル）−ピペラジン−２−オンの調製 ステップＡ ：４−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）ピリジン ４−クロロピリジンを順次ＬＤＡ（１．１モル当量）及び４−メトキシベンズ アルデヒド（１モル当量）で処理する。得られたカルビノールを分離し、塩化メ チレン中、トリエチルシラン（１０モル当量）及び５０％トリフルオロ酢酸で脱 酸素化して、標記化合物を得る。ステップＢ ：４−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）ピリジン−Ｎ−オキシ ド ステップＡの生成物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．１モル当量）で酸 素化して、標記化合物を得る。ステップＣ ：４−［３−（４−メトキシベンジル）ピリド−４−イル］−１−（ ２−クロロフェニル）−ピペラジン−２−オン ステップＢの生成物を１−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−２−オン（ １モル当量）と共に加熱する。粗な４−［３−（４−メトキシベンジル）ピリド −４−イル］−１−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−２−オンのＮ−オキ シドをトリフェニルホスフィン（２モル当量）で処理して脱酸素化し、標記化合 物を得る。 実施例３ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒο阻害 ファルネシル−タンパク質トラスフェラーゼアッセイ。 部分精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓぺプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａ ｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、それぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂ ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０），Ｐｏｍｐｌ ｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：３８００（１９９２）及びＧｉ ｂｂｓら，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８６：６６３０−６６３４（１９８９）に記載の 方法に従って調製した。ウシＦＰＴアーゼを、１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキ シエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）(ＨＥＰＥＳ)(ｐＨ７ ．４)、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍ Ｍ［³Ｈ］−ファルネシルジホスフェート（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍ ｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭ Ｒａｓ−Ｃ ＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼを含む１００μｌ容量中３１℃で６０ 分間アッセイした。ＦＰＴアーゼを用いて反応を開始し、エタノール中１．０Ｍ のＨＣｌ（１ｍｌ）を用いて反応を停止した。ＴｏｍＴｅｃ ＭａｃｈII細胞回 収装 置を用いてフィルターマット上に沈降物を回収し、１００％エタノールで洗浄、 乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計数した。アッセイは、両基質、Ｆ ＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形であった。反応期間中１０％未満の［³ Ｈ］−ＦＰＰを用いた。精製した化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭ ＳＯ）に溶解し、アッセイ中に２０倍希釈した。テスト化合物存在下の放射能の 取り込み量とテスト化合物不在下の放射能の取り込み量とを比較して阻害％を測 定する。 ＯｍｅｒらによりＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６７−５１７６（１ ９９３）に記載の方法でヒトＦＰＴアーゼを調製した。上記のように、但し、０ ．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール ２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂ 及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に加えて、ヒトＦＰＴアーゼ 活性をアッセイした。反応は３０分間実施し、エタノール中３０％（ｖ／ｖ）ト リクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌを加えて反応を停止し、ウシ酵素について上 記したように処理した。 上記アッセイにより、本発明の化合物をヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性に ついてテストする。実施例４ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイに用いた細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現したＲａ ｔ１又はＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ−ｒａｓ系である。該アッセイは本質的にＪ ．Ｅ．ＤｅＣｌｕｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１：７１２−７１ ７（１９９１）に記載のように実施する。１０ｃｍ皿に５０〜７５％の集密度で まいた細胞をテスト化合物〔溶媒（メタノール又はジメチルスルホキシド）の最 終濃度は０．１％である〕で処理する。３７℃で４時間処理した後、１０％レギ ュラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０ ００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充した、メチオニンを含まないＤＭＥＭ３ｍｌで細胞 を標識する。さらに２０時間経過した後、ｌｍｌの溶解緩衝液（１％ＮＰ４０； ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；５ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１ｍＭ ＤＴＴ； １０ｍｇ／ｍｌアプロチネン；２ｍｇ／ｍｌロイペプチン；２ｍｇ／ｍｌアンチ パイン；０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に細胞を溶解し、溶解物を１００，０００×ｇ で４５分間遠心して清澄化する。同数の酸−沈降性カウントを含む溶解物のアリ コート にＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）を加えて１ｍｌとし、ｒａｓ特異的モ ノクローナル抗体Ｙ１３−２５９〔Ｍ．Ｅ．Ｆｕｒｔｈら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４ ３：２９４−３０４（１９８２）〕と共に免疫沈降させる。４℃で２時間抗体を インキュベートした後、ウサギ抗ラットＩｇＧをコーティングしたプロテインＡ −セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分かけて加える。免疫沈降物を 、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で煮沸したＩＰ緩衝液〔２０ｎＭＨＥＰＥＳ（ ｐＨ７．５）／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００／０．５％デ オキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ〕で４回洗浄し、１３％ アクリルアミドゲル上にローディングする。色素前端が底に達したら、ゲルを固 定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ中ですすぎ、乾燥して、オートラジオグラフィ ーにかける。ファルネシル化されたｒａｓタンパク質とファルネシル化されてい ないｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク質へのファ ルネシルの転移阻害率(％)を決定する。 実施例５ ｉｎ ｖｉｖｏ増殖阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的重要性を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａ ｆ又はｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に 及ぼす本発明の化合物の作用をテストする。Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する本 発明の化合物の特異性を評価するための分析にｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質 転換した細胞を含めてもよい。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ又はｖ−ｍｏｓで形質転換したＲａｔ１細胞を、一番 下のアガロース層（０．６％）の上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充したダ ルベッコの修飾イーグル培地）の一番上の０．３％アガロース層に、１プレート （直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。両層とも０．１％メ タノール又は適切な濃度の本発明化合物（１０００倍でメタノールに溶解してア ッセイに用いた最終濃度とした）を含む。週に２回、細胞に０．１％メタノール 又は該濃度の本発明の化合物を含む培地Ａ０．５ｍｌを与える。培養を播種して から１６日後に顕微鏡写真を撮り、比較を行う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/496 31/495 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウイリアムズ，テリーザ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ａ： 〔式中、Ｒ^1aは： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上 の置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアル キル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選 択される） から選択され、 Ｒ²とＲ³は独立に：Ｈ；非置換又は置換Ｃ_1-8アルキル、非置換又は置換Ｃ_2-8 アルケニル、非置換又は置換Ｃ_2-8アルキニル、非置換又は置換アリール、非置 換又は置換複素環、 （ここで、上記置換された基は： （１） 置換されていないか、又は： （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ、 （ｆ） アリール若しくはヘテロアリール、 （ｇ） ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、又は （ｈ） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a若しくはＳＯ₂Ｒ^6a、 （５） −ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） （７） （８） （９） （１０） （１１） −ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （１２） （１３） （１４） （１５）Ｎ₃、 （１６）Ｆ、又は （１７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル のうちの１個以上で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ²とＲ³は同−Ｃ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−（ここで、炭素 原子のうちの１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）− から選択される成分で任意に置き換えられる）を形成し； Ｒ⁴はＨ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうち任意の２つは、場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に：Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイ ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここで、上記置 換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁷とＲ^7aは一緒になって環を形成し得； Ｒ^6aは：置換されていないか又は置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアル キル、複素環、アリール（ここで、上記置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは 、アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ^{1 1}Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しく はＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは 、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂若しくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； ＧはＨ₂及びＯから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） 複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置き換えられる） （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは 水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｚは：アリール又はヘテロアリールから選択される置換されていないか又は置 換された基（ここで、当該置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロア ルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル； のうちの１個以上で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｓは０又は１である〕 の、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物又はその医 薬上許容し得る塩。 ２． 式Ｂ： 〔式中、Ｒ^1aは： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ^{1 1}ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上 の置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアル キル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される） から選択され、 Ｒ²とＲ³は独立に：Ｈ；非置換又は置換Ｃ_1-8アルキル、非置換又は置換Ｃ_2-8 アルケニル、非置換又は置換Ｃ_2-8アルキニル、非置換又は置換アリール、非置 換又は置換複素環、 （ここで、上記置換された基は： （１） 置換されていないか、又は： （ａ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｂ） （ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 （ｃ） （ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） ＣＮ、 （ｆ） アリール若しくはヘテロアリール、 （ｇ） ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル、又は （ｈ） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a で置換されたアリール若しくは複素環、 （２） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a若しくはＳＯ₂Ｒ^6a、 （５） −ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） （７） （８） （９） （１０）（１１） −ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （１２） （１３） （１４） （１５）Ｎ₃、 （１６）Ｆ、又は （１７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル のうちの１個以上で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ²とＲ³は同一Ｃ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−（ここで、炭素 原子のうちの１個は：Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）− から選択される成分で任意に置き換えられる）を形成し； Ｒ⁴はＨ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうち任意の２つは、場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に：Ｈ；置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイ ル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここで、上記置換された 基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている） から選択されるか；あるいは、 Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し得； Ｒ⁷とＲ^7aは一緒になって環を形成し得； Ｒ^6aは：置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、複素環、アリール（ここで、上記置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＨＯ、 （ｅ） （ｆ） −ＳＯ₂Ｒ¹¹、又は （ｇ） Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ で置換されている）から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ （Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは 、アリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^{1 0}）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ^1O）₂ＮＣ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置 換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） 複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原 子はＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられる）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは複素環であり； Ｚは：アリール又はヘテロアリールから選択される置換されていないか又は置 換された基（ここで、当該置換された基は、以下： （ａ） 置換されていないか、又はＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロア ルキル、アリール、複素環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a若しくは−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換されたＣ_1-4アルキル、 （ｂ） アリール若しくは複素環、 （ｃ） ハロゲン、 （ｄ） ＯＲ⁶、 （ｅ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｆ） ＣＮ、 （ｇ） ＮＯ₂、 （ｈ） ＣＦ₃、 （ｉ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 （ｊ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （ｋ） Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１個以上で置換されている） から選択され； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｓは１である〕 の、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物又はその医 薬上許容し得る塩。 ３． 式Ａ： 〔式中、Ｒ^1aは独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから 選択され； Ｒ^1bは独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＣ₂ −Ｃ₆アルケニル、 （ｃ） 非置換又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル上 の置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、シクロアルキル、アル ケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択される） から選択され、 Ｒ³とＲ⁴は独立にＨ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、Ｈ； ；又は 置換されていないか又は置換された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、 該置換されたＣ_1-5アルキルは： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （５） のうちの１個以上で置換されている）であり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうち任意の２つは、場合によって同一炭素原子に結合 し； Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは独立に： Ｈ； 置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 アリール、複素環（ここで、該置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ^6aは： 置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_3-6シクロアルキル （ここで、当該置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフル オロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−で置換されている） から選択され； Ｒ⁹は： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） 置換されていないか又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該置換 Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立に：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^{1 0} ）−又はＳ（Ｏ）_mから選択され； ＧはＨ₂及びＯから選択され； Ｖは： （ａ） 水素、 （ｂ） ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及 びチエニルから選択される複素環、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから 選択されるヘテロ原子で置き換えられる）、及び （ｅ） Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎ が０且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素ではなく； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択 される複素環であり； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、該置 換された基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁶、 （５） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１個又は２個で置換されている） であり； ｍは、０、１又は２であり； ｎは、０、１、２、３又は４であり； ｐは、０、１、２、３又は４であり； ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素のときｒは０であり； ｓは０又は１であり； ｔは０又は１であり； ｕは４又は５である〕 の、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ４． 式Ｃ： 〔式中、Ｒ³とＲ⁴は独立にＨ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、Ｈ； ；又は 置換されていないか又は置換された非分枝又は分枝Ｃ_1-5アルキル（ここで、 該置換されたＣ_1-5アルキルは： （１） アリール、 （２） 複素環、 （３） ＯＲ⁶、 （４） ＳＲ^6a、ＳＯ₂Ｒ^6a、又は （５） のうちの１個以上で置換されている）であり； Ｒ²とＲ³は場合によって同一炭素原子に結合し； Ｒ⁶とＲ⁷は独立に： Ｈ； 置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、複素環（ここで、該置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロケン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている）； から選択され； Ｒ^6aは： 置換されていないか又は置換された、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_3-6シクロアルキル （該置換された基は： （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ハロゲン、又は （ｃ） アリール若しくは複素環 で置換されている） から選択され； Ｒ⁸は独立に： （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁− Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び （ｃ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、該Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフル オロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂又はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{1 0}−で置換されている） から選択され； Ｒ¹⁰は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択され ； Ｒ¹¹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、該置 換された基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁶、 （５） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１個又は２個で置換されている）であり； ｍは、０、１又は２である〕 の、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ５． 式Ｄ： 〔式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に：水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｚは、置換されていないか又は置換された、単環式若しくは二環式アリール、 単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式アリールメチル、 単環式若しくは二環式ヘテロアリールメチル、単環式若しくは二環式アリールス ルホニル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールスルホニル（ここで、該置 換された基は、以下： （１） 置換されていないか、又は （ａ） Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｂ） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （ｃ） Ｃ_3-6シクロアルキル、 （ｄ） アリール若しくは複素環、 （ｅ） ＨＯ、 （ｆ） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、又は （ｇ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷ で置換されたＣ_1-4アルキル、 （２） アリール若しくは複素環、 （３） ハロゲン、 （４） ＯＲ⁶、 （５） ＮＲ⁶Ｒ⁷、 （６） ＣＮ、 （７） ＮＯ₂、 （８） ＣＦ₃、 （９） −Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、又は （１１）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル のうちの１個又は２個で置換されている）であり； ｍは、０、１又は２である〕 の、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ６． ４−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾルー ２−イル］−１−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−２−オン、又は ４−［３−（４−メトキシベンジル）ピリド−４−イル］−１−（２−クロロ フェニル）−ピペラジン−２−オンである、ファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼを阻害する化合物又はその医薬上許容し得る塩若しくは光学異性体。 ７． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項１に記載の化 合物を含む医薬組成物。 ８． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項２に記載の化 合物を含む医薬組成物。 ９． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項４に記載の化 合物を含む医薬組成物。 １０． 医薬担体、及び該担体中に分散された治療上有効量の請求項６に記載の 化合物を含む医薬組成物。 １１． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項７に記載の組成物を投 与することを含む方法。 １２． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを 阻害する方法であって、該阻害を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項 ８に記載の組成物を投与することを含む方法。 １３． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項９に記載の組成物を投 与することを含む方法。 １４． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法であって 、該阻害を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項１０に記載の組成物を 投与することを含む方法。 １５． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、治療上 有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを含む方法。 １６． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、治療上 有効量の請求項８に記載の組成物を投与することを含む前記方法。 １７． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、治療上 有効量の請求項９に記載の組成物を投与することを含む方法。 １８． ガンを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、治療上 有効量の請求項１０に記載の組成物を投与することを含む方法。 １９． ニューロフィブロミン良性増殖性疾患を治療する方法であって、該治療 を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項７に記載の組成物を投与するこ とを含む方法。 ２０． 網膜の血管新生に関連する失明を治療する方法であって、該治療を必要 とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを含 む方法。 ２１． 肝炎デルタウイルス及び関連ウイルス感染症を治療する方法であって、 該治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項７に記載の組成物を投与 することを含む方法。 ２２． 再発性狭窄症を予防する方法であって、該予防を必要とする哺乳動物に 、治療上有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを含む方法。 ２３． 多嚢胞性腎疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物 に、治療上有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを含む方法。 ２４． 請求項１に記載の化合物と、医薬上許容し得る担 体とを組み合わせることにより製造される医薬組成物。 ２５． 請求項１に記載の化合物と、医薬上許容し得る担体とを組み合わせるこ とを含む、医薬組成物の製造方法。