WO2024190860A1 - 点眼剤 - Google Patents

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友美子 笹木
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Definitions

  • the present invention relates to eye drops.
  • eye drops are used repeatedly for several weeks after opening, so they contain preservatives to prevent bacterial contamination inside the container.
  • preservatives to prevent bacterial contamination inside the container.
  • it is important that the preservative used in eye drops has sufficient preservative effect, and for example, polyhexamethylene biguanide is often used as a preservative.
  • Patent Document 1 discloses an eye drop blended with a phosphorylcholine group-containing polymer.
  • Patent Document 2 discloses an eye drop blended with a phosphorylcholine group-containing polymer and polyhexamethylene biguanide.
  • Patent Document 1 reports that the phosphorylcholine group-containing polymer is blended into the eye drop to impart sufficient lubricity, but does not specify preservative efficacy.
  • Patent Document 2 discloses a method of imparting lubricity and moisture retention to an eye drop blended with a phosphorylcholine group-containing polymer, polyhexamethylene biguanide, and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and exerting sufficient preservative efficacy.
  • Patent Document 2 discloses a method of imparting lubricity and moisture retention to an eye drop blended with a phosphorylcholine group-containing polymer, polyhexamethylene biguanide, and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and exerting sufficient preservative efficacy.
  • sodium chloride there is no specification of the case where only a sufficient amount of a ternary copolymer that contributes significantly to improving lubricity is blended, and there is no description of sodium chloride.
  • eye drops containing a preservative with high preservative effect may cause irritation in some patients on a cornea with reduced barrier function or damaged by cornea. Therefore, there is a demand for eye drops with low eye irritation that can be applied to a cornea with reduced barrier function or damaged by cornea. That is, for the treatment of dry eye, there is a demand for eye drops that have high lubricity, sufficient preservative effectiveness, and low eye irritation.
  • the present invention has been made in consideration of the above problems, and aims to provide an eye drop that has high lubricity and preservative efficacy, and can reduce eye irritation.
  • an eye drop containing a terpolymer containing phosphorylcholine groups, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine/dimethylacrylamide/stearyl methacrylate copolymer (hereinafter sometimes referred to as "copolymer (P)"), a specific preservative, and a specific surfactant in specific ratios, has high lubricity and preservative efficacy, and is capable of reducing eye irritation, based on the new knowledge that sodium chloride, a component of tears contained in eye drops, reduces the preservative activity of polyhexamethylene biguanide. This has led to the completion of the present invention.
  • d is a number indicating a repeating unit and is an integer of 3 to 40.
  • the eye drops of the present invention contain a terpolymer containing phosphorylcholine groups, a 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine-dimethylacrylamide-stearyl methacrylate copolymer, polyhexamethylene biguanide, and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and contain no more than 0.3 w/w% sodium chloride, so that they can provide lubricity to the cornea while exerting sufficient preservative efficacy and reducing eye irritation.
  • the present invention can provide an eye drop that has excellent lubricity and sufficient preservative efficacy, and is low in eye irritation.
  • component (A) 0.02 w/w% to 0.15 w/w% of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine-dimethylacrylamide-stearyl methacrylate copolymer represented by formula (1)
  • d is a number indicating a repeating unit and is an integer of 3 to 40.
  • the weight average molecular weight of the copolymer (P) is 5,000 to 2,000,000. If the weight average molecular weight is less than 5,000, the polymer will not have sufficient adhesive power to the contact lens surface, and there is a risk that improved lubricity cannot be expected. If the weight average molecular weight is more than 2,000,000, there is a risk that the sterile filtration required for producing the eye drop will be difficult. From the viewpoint of improving lubricity, the weight average molecular weight of the copolymer (P) is preferably 100,000 to 1,500,000.
  • the weight average molecular weight refers to a value calculated as polyethylene glycol (PEG) by gel permeation chromatography (GPC).
  • the copolymer (P) represented by formula (1) has constituent units derived from 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, dimethylacrylamide, and stearyl methacrylate, but the arrangement of the constituent units in the copolymer (P) is not particularly limited and may be random or block.
  • the copolymer (P) of component (A) can be produced, for example, as follows.
  • 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, dimethylacrylamide, and stearyl methacrylate can be produced by radical polymerization in the presence of a radical polymerization initiator and in an inert gas replacement or atmosphere such as nitrogen, carbon dioxide, argon, or helium.
  • the polymerization method can be a known method such as bulk polymerization, suspension polymerization, emulsion polymerization, or solution polymerization.
  • the copolymer (P) can be purified by a known method such as reprecipitation, dialysis, or ultrafiltration.
  • the amount of component (A) in the eye drops of the present invention is 0.02 w/w% or more and 0.15 w/w% or less. If this amount is less than 0.02 w/w%, the lubricating properties may not be fully exhibited, and if it is more than 0.15 w/w%, the preservative effect of the preservative may be hindered. From the viewpoint of exhibiting the preservative effect and lubricating properties of the preservative, the amount of component (A) is preferably 0.075 w/w% or more and 0.125 w/w% or less.
  • Component (B) is a compound represented by the above formula (2) and is called polyhexamethylene biguanide. It may also be a salt thereof.
  • d is a number representing a repeating unit and is an integer of 3 to 40. If the value of d is less than 3 or more than 40, the preservative effect as an eye drop may not be fully exerted. From the viewpoint of exerting a more sufficient preservative effect, the value of d is preferably 10 to 18.
  • salts of polyhexamethylene biguanide include hydrochloride, borate, acetate, gluconate, sulfonate, tartrate, and citrate.
  • Specific examples include commercially available products such as Cosmocil CQ (registered trademark) manufactured by Arch UK Biocides, Vantcil IB (registered trademark) manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd., and BG-1 manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd. One of these may be selected and used alone, or two or more types may be used in any combination.
  • the amount of component (B) in the eye drops of the present invention is 0.000001 w/w% or more and 0.0001 w/w% or less. If this is less than 0.000001 w/w%, the eye drops may not be able to fully exert their preservative effect, and if it is more than 0.0001 w/w%, the improvement in preservative effect commensurate with the amount added cannot be expected, and there is a risk of a decrease in cell viability.
  • the amount of polyhexamethylene biguanide or a salt thereof is preferably 0.00001 w/w% or more and 0.00002 w/w% or less.
  • the polyoxyethylene polyoxypropylene glycol of component (C) may be any that is commonly used in pharmaceuticals, such as products listed in the Japanese Pharmacopoeia. Specific examples include commercially available products such as Unilube (registered trademark) 70DP-950B manufactured by NOF Corp., Yakuzoki Pronon (registered trademark) 188P manufactured by NOF Corp., and Newpol (registered trademark) PE-68 manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.
  • the amount of component (C) in the eye drops of the present invention is 0.02 w/w% or more and 2.0 w/w% or less. If the amount of component (C) is less than 0.02 w/w%, the preservative effect may decrease, and if the amount is more than 2.0 w/w%, the preservative effect may decrease and the cell viability may decrease. From the viewpoint of not decreasing the preservative effect and not decreasing the cell viability, the amount of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is preferably 0.1 w/w% or more and 1.0 w/w% or less.
  • the sodium chloride content in the eye drops of the present invention is 0.3 w/w% or less. If the sodium chloride content exceeds 0.3 w/w%, the preservative effectiveness may decrease.
  • the eye drops of the present invention may not contain sodium chloride, but if the sodium chloride content is 0.1 w/w% or more and 0.3 w/w% or less, eye irritation is further reduced.
  • the eye drop of the present invention may contain other components in addition to the above components (A) to (C), such as polyhydric alcohols, cooling agents, inorganic salts, salts of organic acids, acids, bases, and antioxidants.
  • polyhydric alcohols include propylene glycol, glycerin, glucose, mannitol, sorbitol, xylitol, and trehalose.
  • cooling agents include menthol and camphor.
  • inorganic salts include potassium chloride, borax, sodium bicarbonate, sodium hydrogen phosphate, and anhydrous sodium dihydrogen phosphate.
  • salts of organic acids include sodium citrate and sodium acetate.
  • Examples of the acid include boric acid, phosphoric acid, citric acid, sulfuric acid, acetic acid, and hydrochloric acid.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, trometamol, and monoethanolamine.
  • Examples of the antioxidant include tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene.
  • Example 1 About 50 g of purified water was heated to 45°C, and 0.1 g of potassium chloride, 0.4 g of boric acid, 0.04 g of borax, 0.00008 g of Cosmocil CQ (registered trademark) as component (B) (since it is a 20% aqueous solution, it contains 0.000016 g of polyhexanide hydrochloride [hydrochloride of polyhexamethylene biguanide]), 1.8 g of concentrated glycerin, 0.2 g of Unilube 70DP-950B as component (C), and 10 g of copolymer (P) as component (A) (since it is a 1% aqueous solution, it contains 0.1 g of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine-dimethylacrylamide-stearyl methacrylate copolymer) were added in that order and stirred.
  • Example 2 The ingredients were prepared in the same manner as in Example 1, except that the ingredients were of the types and amounts shown in Table 1.
  • the slipperiness of the gel plate is good: 3 points
  • the slipperiness of the gel plate is somewhat good: 2 points
  • the slipperiness of the gel plate is somewhat poor: 1 point
  • the slipperiness of the gel plate is poor: 0 points (criteria) When the average score was between 2 and 3, it was rated as good (A); when it was between 1.5 and 2, it was rated as fair (B); and when it was between 0 and 1.5, it was rated as poor (C).
  • E.c. Escherichia coli
  • P.a. Pseudomonas aeruginosa
  • S.a. Staphylococcus aureus
  • C.a. Candida albicans
  • A.b. Aspergillus brasiliensis
  • This test bacterial solution was added to Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 11 at 1 v/v%, and the inoculum number was adjusted to 10 6 CFU per mL, and stored at 25°C. Sampling was performed 14 and 28 days after inoculation, and the viable bacterial count was measured after culturing. Those that did not develop colonies after 28 days were rated as good (A), those that developed colonies after 28 days but the bacterial count after 28 days did not increase from the bacterial count after 14 days were rated as acceptable (B), and those that had an increase in the bacterial count after 28 days from the bacterial count after 14 days were rated as unacceptable (C).
  • the overall evaluation was as follows: when no colonies were generated for any of the bacterial species after 28 days, it was rated as good (A); when colonies were generated for at least two or more bacterial species after 28 days but the number of bacteria was less than that after 14 days, it was rated as fair (B); and when the number of bacteria for at least one or more bacterial species after 28 days was higher than that after 14 days, it was rated as unacceptable (C).
  • SIRC cells rabbit corneal epithelial cells
  • SIRC cells pre-cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) supplemented with 10 v/v% FBS (fetal bovine serum) were trypsinized to prepare a cell suspension of 1.0 x 10 5 cells/mL.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FBS fetal bovine serum
  • the medium was removed, and a 50 ⁇ g/mL neutral red solution was added to allow the neutral red to be incorporated into the live cells.
  • the cells were washed with PBS (phosphate buffered saline), neutral red was extracted with 1 v/v% acetic acid/50 v/v% ethanol aqueous solution, and the absorbance at 540 nm was measured.
  • the absorbance without addition of the sample solution was taken as 100% cell viability, and the cell viability was calculated with the addition of Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 11, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
  • the cell viability was judged to be high and rated as "A,” when IC 50 was 40% or more and less than 50%, the cell viability was judged to be medium and rated as "B,” and when IC 50 was more than 0% and less than 40%, the cell viability was judged to be low and rated as "C.”
  • LDH Cytotoxicity Detection kit manufactured by Takara Bio Co., Ltd.
  • a reaction solution of LDH Cytotoxicity Detection kit manufactured by Takara Bio Co., Ltd.
  • a reaction stop solution was added, and the absorbance at 490 nm was measured. From the absorbance, the LDH activity value, which is an index of the number of damaged cells, was calculated, and the cell viability after instillation was evaluated.
  • the cell viability after instillation was deemed high and rated as "A.”
  • the cell viability after instillation was deemed moderate and rated as “B.”
  • the LDH activity value was 1,000 Units/L or more, the cell viability after instillation was deemed low and rated as "C.”
  • Example 1 The results are shown in Table 6.
  • the LDH activity values were low in Examples 1 to 10.
  • the results in Example 1 were comparable to those in Comparative Example 6, which did not contain polyhexanide hydrochloride. From the above, the eye drops of the present invention further reduce eye irritation by being mixed with tears.
  • the present invention makes it possible to obtain an eye drop that provides lubricity to the corneal surface, has sufficient preservative efficacy, and is less irritating to the eyes.

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Abstract

本発明の点眼剤は、（Ａ）式（１）で示される各構成単位のモル比率がａ：ｂ：ｃ＝１００：１０～４００：２～５０である２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ジメチルアクリルアミド・メタクリル酸ステアリル共重合体０．０２ｗ／ｗ％以上０．１５ｗ／ｗ％以下と、（Ｂ）式（２）で示されるポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩０．０００００１ｗ／ｗ％以上０．０００１ｗ／ｗ％以下と、（Ｃ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを０．０２ｗ／ｗ％以上２．０ｗ／ｗ％以下を含有し、塩化ナトリウムの含有量が０．３ｗ／ｗ％以下である。　本発明によれば、角膜表面に対して潤滑性を付与しながら、十分な保存効力を有し、さらに眼刺激性の低い点眼剤を提供することができる。

Description

点眼剤
　本発明は、点眼剤に関する。
　近年、コンタクトレンズの装用やスマートフォンやパソコン作業などによるドライアイ患者が急増している。このようなドライアイの要因としては、瞬目回数の低下による涙液蒸発量の増加や、瞬目時に生じる眼瞼結膜と眼表面の摩擦、マスクから漏れる息による眼の乾燥などが挙げられる。そのため、ドライアイに用いられる点眼剤には、涙液の蒸発を抑制する保湿性や、瞬目時の摩擦を低減する潤滑性が求められている。
　一般的に、点眼剤は開封後、数週間にわたり繰り返し使用することから、容器内での菌の汚染を防ぐために防腐剤が配合されている。この点、点眼剤に用いられる防腐剤は、十分な保存効力を発揮することが重要であり、例えば、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアニド等が頻用される。
　また、ホスホリルコリン基含有重合体を点眼剤に配合することで、潤滑性や保湿性を向上させる技術が知られている。例えば、特許文献１には、ホスホリルコリン基含有重合体を配合した点眼剤が開示されている。この特許文献１に記載の点眼剤を用いることで、角膜表面の潤滑性が向上し、瞬目時の眼瞼結膜と眼表面の摩擦が低減する。また、特許文献２には、ホスホリルコリン基含有重合体とポリヘキサメチレンビグアニドを配合した点眼剤が開示されている。この特許文献２に記載の点眼剤を用いることで、十分な保存効力を有し、眼あるいはコンタクトレンズ表面に素早く伸展し、保湿・潤滑効果を発揮する。
国際公開２０１６／１４０２４２号 特開２０２１－２０８５６号公報
あたらしい眼科２８巻３号、伊勢ノ海一之他、株式会社メディカル葵出版、２０１１年３月３１日発行、第４２１～４２４頁
　ところで、特許文献１ではホスホリルコリン基含有重合体を点眼剤に配合することで十分な潤滑性を付与したことが報告されているが、保存効力については明記されていない。特許文献２では、ホスホリルコリン基含有重合体、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合した点眼剤で、潤滑性および保湿性を付与し、十分な保存効力を発揮する方法が開示されている。しかし、潤滑性向上に大幅に寄与する三元共重合体のみを十分量配合した場合については明記されておらず、塩化ナトリウムに関する記述もなかった。点眼剤の保湿性・潤滑性を向上させるために、特許文献１および２に記載の潤滑性向上に大幅に寄与する特定の三元共重合体を十分量配合し、防腐剤にポリヘキサメチレンビグアニドを用いると、十分な保存効力が得られない場合がある。
　また、ポリヘキサメチレンビグアニドは前述の通り十分な保存効力を有しているものの、ドライアイにより涙液量が低下し、バリア機能が低下したまたは傷ついた角膜にポリヘキサメチレンビグアニドを配合したマルチパーパスソリューションで洗浄したコンタクトレンズを装用すると、角膜障害や角膜感染を引き起こす可能性がある（例えば、非特許文献１参照）。具体的には、マルチパーパスソリューションに限らず、バリア機能が低下したまたは傷ついた角膜では、保存効力の高い防腐剤を配合した点眼剤であっても、場合によっては一部の患者において、刺激を感じる可能性がある。そのため、バリア機能が低下したまたは傷ついた角膜においても点眼可能な眼刺激性の低い点眼剤が求められている。
　すなわち、ドライアイ治療には、潤滑性が高く、十分な保存効力を有し、かつ眼刺激性の低い点眼剤が求められている。
　本発明は上記課題に鑑みなされたものであって、高い潤滑性と保存効力を有し、かつ眼刺激性を低減できる点眼剤を提供することを目的とする。
　本発明者らが鋭意検討した結果、点眼剤に配合されている涙液の構成成分の一つである塩化ナトリウムがポリヘキサメチレンビグアニドの防腐活性を低下させるとの新たな知見に基づいて、ホスホリルコリン基を含有する三元共重合体である２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ジメチルアクリルアミド・メタクリル酸ステアリル共重合体（以下、「共重合体（Ｐ）」と記載することがある）と、特定の防腐剤と、特定の界面活性剤とを特定の割合で含有した点眼剤であれば、高い潤滑性と保存効力を有し、かつ眼刺激性を低減できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　上記知見に基づく本発明は、以下の通りである。
［１］式（１）で示される各構成単位のモル比率がａ：ｂ：ｃ＝１００：１０～４００：２～５０である２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ジメチルアクリルアミド・メタクリル酸ステアリル共重合体０．０２ｗ／ｗ％以上０．１５ｗ／ｗ％以下と、式（２）で示されるポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩０．０００００１ｗ／ｗ％以上０．０００１ｗ／ｗ％以下と、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．０２ｗ／ｗ％以上２．０ｗ／ｗ％以下を含有し、塩化ナトリウムの含有量が０．３ｗ／ｗ％以下である点眼剤。
［式（１）中、ａ、ｂ、ｃは各構成単位のモル比を示す。］
［式（２）中、ｄは繰り返し単位を示す数字で、３以上４０以下の整数である。］
　本発明の点眼剤は、ホスホリルコリン基を含有する三元共重合体、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ジメチルアクリルアミド・メタクリル酸ステアリル共重合体と、ポリヘキサメチレンビグアニドと、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとを含み、塩化ナトリウムの含有量が０．３ｗ／ｗ％以下であるので、角膜に潤滑性を付与しながら、十分な保存効力を発揮するとともに、眼刺激性を低下することができる。すなわち、本発明により、優れた潤滑性と十分な保存効力を有し、眼刺激性の低い点眼剤を提供することができる。
　本発明の点眼剤は、（Ａ）成分として、式（１）で示される各構成単位のモル比率がａ：ｂ：ｃ＝１００：１０～４００：２～５０である２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ジメチルアクリルアミド・メタクリル酸ステアリル共重合体０．０２ｗ／ｗ％以上０．１５ｗ／ｗ％以下と、（Ｂ）成分として、式（２）で示されるポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩０．０００００１ｗ／ｗ％以上０．０００１ｗ／ｗ％以下と、（Ｃ）成分として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．０２ｗ／ｗ％以上２．０ｗ／ｗ％以下とを含有し、塩化ナトリウムの含有量が０．３ｗ／ｗ％以下である。
［式（１）中、ａ、ｂ、ｃは各構成単位のモル比率を示す。］
［式（２）中、ｄは繰り返し単位を示す数字で、３以上４０以下の整数である。］
　本発明の点眼剤に用いる（Ａ）成分は、上記式（１）で示す２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸ステアリルの３つの構成単位を有し、各構成単位のモル比率ａ：ｂ：ｃ＝１００：１０～４００：２～５０である。点眼剤が（Ａ）成分を含むことにより、潤滑性が向上し、かつ眼刺激性が低下する。
　２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのモル数ａを１００としたときの、ジメチルアクリルアミドのモル数ｂは、ｂ／ａ＝１０／１００以上４００／１００以下であり、好ましくは３０／１００以上２５０／１００以下である。ジメチルアクリルアミドのモル数が大きすぎる場合には、点眼剤を製造する際に必要な無菌濾過が困難となるおそれがあり、小さすぎる場合には潤滑性向上効果が見込めない。
　２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのモル数ａを１００としたときの、メタクリル酸ステアリルのモル数ｃは、ｃ／ａ＝２／１００以上５０／１００以下であり、好ましくは５／１００以上２５／１００以下である。メタクリル酸ステアリルのモル数が大きすぎる場合には、共重合体（Ｐ）の親水性が低下することで水溶性への溶解度が低下し、点眼剤の製造が難しくなる。メタクリル酸ステアリルのモル数が小さすぎる場合には、潤滑性向上効果の持続が十分でなくなる。
　また、共重合体（Ｐ）の重量平均分子量は、５，０００～２，０００，０００である。重量平均分子量が５，０００未満の場合は、重合体のコンタクトレンズ表面への吸着力が十分でないため、潤滑性向上が見込めないおそれがあり、２，０００，０００を超える場合は、点眼剤を製造する際に必要となる無菌濾過が困難となるおそれがある。また、潤滑性向上の観点から、共重合体（Ｐ）の重量平均分子量は、好ましくは１００，０００～１，５００，０００である。なお、前記重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）換算の値を意味することとする。
　式（１）で表される共重合体（Ｐ）は、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ジメチルアクリルアミド、及びメタクリル酸ステアリルに由来する各構成単位を有するが、共重合体（Ｐ）中の各構成単位の配列は特に限定されるものではなく、ランダムであってもよいしブロックであってもよい。
　（Ａ）成分の共重合体（Ｐ）は、例えば、次のように製造することができる。２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとジメチルアクリルアミドとメタクリル酸ステアリルを、ラジカル重合開始剤の存在下、かつ窒素、二酸化炭素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガス置換または雰囲気下において、ラジカル重合により製造することができる。重合方法は、塊状重合、懸濁重合、乳化重合、溶液重合等の公知の方法により行うことができる。共重合体（Ｐ）の精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法等の公知の方法により行うことができる。
　本発明の点眼剤中の（Ａ）成分の配合量は０．０２ｗ／ｗ％以上０．１５ｗ／ｗ％以下である。これが０．０２ｗ／ｗ％未満であると、潤滑性を十分に発揮できないおそれがあり、０．１５ｗ／ｗ％より大きいと、防腐剤による保存効力を妨げるおそれがある。防腐剤の保存効力と潤滑性を発揮するという観点から、（Ａ）成分の配合量は、好ましくは０．０７５ｗ／ｗ％以上０．１２５ｗ／ｗ％以下である。
　（Ｂ）成分は、上記式（２）で示される化合物であり、ポリヘキサメチレンビグアニドと称される。また、その塩であってもよい。上記式（２）中のｄは繰り返し単位を表す数字で、３以上４０以下の整数である。ｄの値が３未満もしくは４０より大きいと、点眼剤としての保存効力が十分に発揮できなくなるおそれがある。より十分な保存効力を発揮するという観点から、ｄの値は、好ましくは１０以上１８以下である。
　ポリヘキサメチレンビグアニドの塩とは、例えば、塩酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩が挙げられる。その具体例としては、例えば、Ａｒｃｈ　ＵＫ　Ｂｉｏｃｉｄｅｓ社製のＣｏｓｍｏｃｉｌ　ＣＱ（登録商標）や、あるいはＶａｎｔｃｉｌ　ＩＢ（登録商標）や、三洋化成工業（株）製のＢＧ－１等の市販品が挙げられる。これらは、１種類を選択して単独で使用してもよく、２種類以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の点眼剤中の（Ｂ）成分の配合量は０．０００００１ｗ／ｗ％以上０．０００１ｗ／ｗ％以下である。これが０．０００００１ｗ／ｗ％未満であると、点眼剤としても保存効力が十分に発揮できないおそれがあり、０．０００１ｗ／ｗ％より大きくても、配合量に見合った保存効力の向上が期待できず、かつ細胞生存率が低下するおそれがある。配合量に見合った保存効力の向上と細胞生存率を低下させないという観点から、ポリへキサメチレンビグアニドまたはその塩の配合量は、好ましくは０．００００１ｗ／ｗ％以上０．００００２ｗ／ｗ％以下である。
　（Ｃ）成分のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。その具体例としては、例えば、日油（株）製のユニルーブ（登録商標）７０ＤＰ－９５０Ｂや、日油（株）製の薬添規プロノン（登録商標）１８８Ｐ、あるいは三洋化成工業（株）製のニューポール（登録商標）ＰＥ－６８等の市販品が挙げられる。
　本発明の点眼剤中の（Ｃ）成分の配合量は、０．０２ｗ／ｗ％以上２．０ｗ／ｗ％以下である。（Ｃ）成分の配合量が０．０２ｗ／ｗ％未満であると、保存効力が低下するおそれがあり、２．０ｗ／ｗ％より大きくても、保存効力が低下し、かつ細胞生存率が低下するおそれがある。保存効力を低下させず、細胞生存率を低下させないという観点から、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの配合量は、好ましくは０．１ｗ／ｗ％以上１．０ｗ／ｗ％以下である。
　本発明の点眼剤中の塩化ナトリウムの含有量は０．３ｗ／ｗ％以下である。塩化ナトリウムの含有量が０．３ｗ／ｗ％を超えると、保存効力が低下するおそれがある。なお、本発明の点眼剤には、塩化ナトリウムは含まれなくてもよいが、塩化ナトリウムの含有量は０．１ｗ／ｗ％以上０．３ｗ／ｗ％以下の場合、さらに眼刺激性が低下する。
　本発明の点眼剤は、上記（Ａ）～（Ｃ）成分以外のその他の成分を含んでもよい。その他の成分としては、例えば、多価アルコール、清涼化剤、無機塩、有機酸の塩、酸、塩基、酸化防止剤を挙げることができる。
　多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロースが挙げられる。
　清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフルが挙げられる。
　無機塩としては、例えば、塩化カリウム、ホウ砂、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
　有機酸の塩としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　酸としては、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酢酸、塩酸が挙げられる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トロメタモール、モノエタノールアミンが挙げられる。
　酸化防止剤としては、例えば、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
　以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例の範囲に限定されない。
　以下の実施例または比較例で使用した共重合体および単独重合体は、以下の通りである。
　共重合体（Ｐ）
　重合体１：２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ジメチルアクリルアミドおよびメタクリル酸ステアリルの共重合体（ＭＰＣ、ジメチルアクリルアミドおよびメタクリル酸ステアリルの共重合組成比［ＭＰＣ／ジメチルアクリルアミド／メタクリル酸ステアリル（モル比）＝１０／９／１］、重量平均分子量：１００，０００）
　重合体２：２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ジメチルアクリルアミドおよびメタクリル酸ステアリルの共重合体（ＭＰＣ、ジメチルアクリルアミドおよびメタクリル酸ステアリルの共重合組成比［ＭＰＣ／ジメチルアクリルアミド／メタクリル酸ステアリル（モル比）＝５／４／１］、重量平均分子量：１００，０００）
　共重合体（Ｑ）：２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）およびメタクリル酸ブチルの共重合体（ＭＰＣおよびメタクリル酸ブチルの共重合組成比［ＭＰＣ／メタクリル酸ブチル（モル比）＝４／１］，重量平均分子量：６００，０００）
［点眼剤の調製］
（実施例１）
　精製水約５０ｇを４５℃に加温し、これに、塩化カリウム０．１ｇ、ホウ酸０．４ｇ、ホウ砂０．０４ｇ、（Ｂ）成分としてＣｏｓｍｏｃｉｌ　ＣＱ（登録商標）０．００００８ｇ（２０％水溶液であるため、塩酸ポリヘキサニド［ポリヘキサメチレンビグアニドの塩酸塩］としては０．００００１６ｇを含む）、濃グリセリン１．８ｇ、（Ｃ）成分としてユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ　０．２ｇ、（Ａ）成分として共重合体（Ｐ）１０ｇ（１％水溶液であるため、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ジメチルアクリルアミド・メタクリル酸ステアリル共重合体としては０．１ｇを含む）を順次加え、攪拌した。その後、これに全量１００ｇとなるよう精製水を加えた。この後、濾過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
　なお、上記Ｃｏｓｍｏｃｉｌ　ＣＱ（登録商標）は、式（２）で表される化合物であり、ｄ＝１４である。
（実施例２～１０）
　表１に示す種類および量の成分を使用し、実施例１と同様の手順で製造した。
（比較例１～１１）
　表２に示す種類および量の成分を使用し、実施例１と同様の手順で製造した。なお、ヒアルロン酸は、ＢＩＯ－ＳＯＤＩＵＭ　ＨＹＡＬＵＲＯＮＡＴＥ　ＰＯＷＤＥＲ（ＭＭＷ）粉末（ＨＹＵＮＤＡＩ　ＢＩＯＬＡＮＤ社製）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［評価］
　上記実施例および比較例について、下記の通りに評価を行った。
（１）潤滑性の評価
　実施例１～１０および比較例１～１１の点眼剤に浸漬したゲル板を、指で擦ったときの滑り性について、官能評価により評価した。
（ゲル板の作製）
　（１）褐色スクリュー管に、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）（三菱ケミカル（株）製）１９．８１６６ｇ、メタクリル酸（ＭＡＡ）（東京化成工業（株）製）０．２０１１ｇ、エチレングリコールジメタクリレート（東京化成工業（株）製）０．１４２９ｇ、２，２－アゾビス（イソブチロニトリル）（富士フイルム和光純薬（株）製）０．１００５ｇを加え、ウェーブローターで１時間攪拌混合した。
　（２）板材作製用セルへピペッターで分注した。
　（３）１００℃１時間の条件で硬化した。
　（４）硬化後のゲルをＩＳＯ生理食塩水に浸漬させ、ＨＥＭＡ－ＭＡＡゲルを得た。
　実施例１～１０および比較例１～１１の点眼剤約５０ｍＬにゲル板を浸漬させた後、ゲル板を取り出し、指で擦ったときの滑り性を下記評価基準により評価した。パネラー７名の評価点の平均点を算出し、下記判定基準により、潤滑性の評価を行った。
（評価基準）
　ゲル板の滑り性が良い：３点
　ゲル板の滑り性がやや良い：２点
　ゲル板の滑り性がやや悪い：１点
　ゲル板の滑り性が悪い：０点
（判定基準）
　評価点の平均点が２点以上３点未満の場合は良好「Ａ」、１．５点以上２点未満の場合は可「Ｂ」、０点以上１．５点未満の場合は不可「Ｃ」とした。
　表３に試験結果を示す。共重合体（Ｐ）を配合しない比較例９と比較して、共重合体（Ｐ）を配合した実施例１～１０はゲル板の滑り性は良好であった。以上より、本発明の点眼剤は、優れた潤滑性を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（２）保存効力試験
　保存効力試験は、「第１８改正　日本薬局方　参考情報　保存効力試験法」の項に従い、実施した。細菌として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ（大腸菌、以下Ｅ．ｃ．と略記）（ＮＢＲＣ３９７２）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌、以下Ｐ．ａ．と略記）（ＮＢＲＣ１３２７５）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（黄色ブドウ球菌、以下Ｓ．ａ．と略記）（ＮＢＲＣ１３２７６）の３種を用い、真菌として、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ（カンジダ菌、以下Ｃ．ａ．と略記）（ＮＢＲＣ１５９４）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（クロコウジカビ、以下Ａ．ｂ．と略記）（ＮＢＲＣ９４５５）の２種を用いた。
　上記、Ｅ．ｃ．、Ｐ．ａ．、Ｓ．ａ．、Ｃ．ａ．、Ａ．ｂ．のＢＩＯＢＡＬＬ（登録商標）（ビオメリュー・ジャパン（株）製）を再溶解し、１ｍＬあたり１０８ＣＦＵ（Ｃｏｌｏｎｙ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｕｎｉｔ、コロニーを形成する能力がある単位数）とし、試験菌液とした。この試験菌液を、１ｖ／ｖ％となるように実施例１～１０および比較例１～１１に対して添加し、接種菌数が１ｍＬあたり１０６ＣＦＵとなるように調整し、２５℃で保管した。
　接種から１４日後、２８日後にサンプリングを行い、培養して生菌数を測定した。２８日後にコロニーが発生しなかったものは良好「Ａ」、２８日後にコロニーが発生したが、２８日後の菌数が１４日後の菌数から増加しなかったものは可「Ｂ」、２８日後の菌数が１４日後の菌数から増加したものは不可「Ｃ」として判定した。
　また、総合評価は、２８日後に全ての菌種でコロニーが発生しなかったものを良好「Ａ」、２８日後に少なくとも２菌種以上でコロニーが発生したが、１４日後の菌数より少なかったものを可「Ｂ」、少なくとも１菌種以上で２８日後の菌数が１４日後の菌数より増加したものを不可「Ｃ」として判定した。
　表４に結果を示す。実施例１～１０ではいずれの細菌、真菌でも判定基準を満たした。以上より、本発明の点眼剤は十分な保存効力を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
（３）細胞生存率の評価
　ウサギ角膜上皮細胞（ＳＩＲＣ細胞）を用いて、細胞生存率の評価を行った。１０ｖ／ｖ％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）添加ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて予め前培養したＳＩＲＣ細胞をトリプシン処理し、１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調整した。９６ｗｅｌｌプレートに細胞懸濁液を０．１ｍＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、２４時間培養して細胞を接着させた後、実施例１～１０および比較例１～１１を各０．１ｍＬ／ｗｅｌｌ添加し、さらに２４時間培養した。培地を除去し、５０μｇ／ｍＬのニュートラルレッド溶液を添加して生細胞にニュートラルレッドを取り込ませた。３時間後、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄し、１ｖ／ｖ％酢酸／５０ｖ／ｖ％エタノール水溶液にてニュートラルレッドを抽出し、５４０ｎｍの吸光度を測定した。試料溶液を無添加の場合の吸光度を細胞生存率１００％として、実施例１～１０および比較例１～１１を添加したものの細胞生存率を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。ＩＣ５０が５０％以上１００％未満の場合は、細胞生存率が高いとして「Ａ」、ＩＣ５０が４０％以上５０％未満の場合は細胞生存率が中程度として「Ｂ」、ＩＣ５０が０％より大きく４０％未満の場合は、細胞生存率が低いとして「Ｃ」と判定した。
　表５に結果を示す。共重合体（Ｐ）を配合していない比較例９や、共重合体（Ｐ）の配合量が少ない比較例１１と比較して、共重合体（Ｐ）を配合した実施例１～１０で、細胞生存率は高かった。以上より、本発明の点眼剤は眼刺激性がより少ない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（４）点眼後における細胞生存率の評価
　点眼後の細胞生存率を評価するため、本発明の点眼剤が涙液と混和した点眼後の状態を模倣し、実施例１～１０および比較例１～１１の点眼液に塩化ナトリウム０．５５ｇを添加した試料溶液について、ヒト重層化角膜上皮モデル（角膜モデル）（（株）ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング製）を用いて、細胞生存率の評価を行った。予めアッセイ培地（（株）ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング製）で培養した角膜モデルに、試料溶液を各０．１ｍＬ添加し、２４時間培養した。その後、ＬＤＨ　Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｋｉｔ（タカラバイオ（株）製）の反応液を加えた。３０分後に反応停止液を加え、４９０ｎｍの吸光度を測定した。吸光度から、障害を受けた細胞数の指標となるＬＤＨ活性値を算出し、点眼後の細胞生存率を評価した。ＬＤＨ活性値が５００Ｕｎｉｔ／Ｌ未満の場合、点眼後の細胞生存率が高いとして「Ａ」、ＬＤＨ活性値が５００以上１，０００Ｕｎｉｔ／Ｌ未満の場合、点眼後の細胞生存率が中程度として「Ｂ」、ＬＤＨ活性値が１，０００Ｕｎｉｔ／Ｌ以上の場合、点眼後の細胞生存率が低いとして「Ｃ」とした。
　表６に結果を示す。実施例１～１０で、ＬＤＨ活性値は低かった。また、実施例１では、塩酸ポリヘキサニドを含まない比較例６と同程度の結果であった。以上より、本発明の点眼剤は、涙液と混和することで眼刺激性がさらに低下する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表７に全試験項目の結果を示す。以上の結果から、本発明の点眼剤は、角膜表面に対して潤滑性を付与しながら、十分な保存効力を有し、眼刺激性が少ないことが分かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　本発明によれば、角膜表面に対して潤滑性を付与しながら、十分な保存効力を有し、さらに眼刺激性の低い点眼剤を得ることができる。

Claims (1)

  1. （Ａ）　式（１）で示される各構成単位のモル比率がａ：ｂ：ｃ＝１００：１０～４００：２～５０である２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ジメチルアクリルアミド・メタクリル酸ステアリル共重合体０．０２ｗ／ｗ％以上０．１５ｗ／ｗ％以下と、
    （Ｂ）　式（２）で示されるポリヘキサメチレンビグアニドまたはその塩０．０００００１ｗ／ｗ％以上０．０００１ｗ／ｗ％以下と、
    （Ｃ）　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．０２ｗ／ｗ％以上２．０ｗ／ｗ％以下を含有し、塩化ナトリウムの含有量が０．３ｗ／ｗ％以下である点眼剤。
    ［式（１）中、ａ、ｂ、ｃは各構成単位のモル比を示す。］
    ［式（２）中、ｄは繰り返し単位を示す数字で、３以上４０以下の整数である。］
     
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