WO2024122661A1 - 에멀젼 균질화 장치 및 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법 - Google Patents

에멀젼 균질화 장치 및 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법 Download PDF

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김진호
배병찬
김준식
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주식회사 대웅제약
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Definitions

  • the present invention relates to an emulsion homogenization device and a method for producing sustained-release microspheres with improved drug encapsulation rate, and specifically to an emulsion homogenization device and drug that can increase the encapsulation rate of a drug into microspheres through homogenization of a W1/O emulsion. It relates to a method for producing sustained-release microspheres with improved encapsulation rate.
  • a sustained-release injection formulation refers to an injection formulation formulated so that the drug can be released continuously and uniformly while maintaining biological activity in the body when injected subcutaneously or intramuscularly.
  • Common methods for producing conventional sustained-release injectable preparations include coacervation, melt injection, spray drying, and solvent evaporation.
  • solvent evaporation which is classified into double emulsion evaporation (W/O/W emulsion) and single emulsion evaporation (O/W emulsion), is the most widely used.
  • Figure 1 is a schematic diagram of a stirring device according to the prior art.
  • the main component aqueous solution (W1) containing the drug and the polymer oil phase solution (O) are mixed by a stirring device (20) in a stirring container (10). ) is homogenized by stirring.
  • the main component aqueous solution (W1) is a water phase
  • the polymer oil phase solution (O) is an oil phase.
  • the main component aqueous solution (W1) is added to the stirring vessel (10).
  • the stirring device 20 is rotated to stir the main component aqueous solution (W1) and the polymer oil phase solution (O), and the process of homogenizing the mixture of the main component aqueous solution (W1) and the polymer oil phase solution (O) is carried out.
  • the rotation speed (RPM) and stirring time of the stirring device 20 In order to homogeneously mix the high viscosity polymer oil solution (O) and the main component aqueous solution (W1), the rotation speed (RPM) and stirring time of the stirring device 20 must be increased. In this case, heat is generated and methylene chloride (b.p.: 39°C to 40°C), which is the solvent of the polymer oil phase solution (O), boils and volatilizes, resulting in a problem in which the concentration of the polymer oil phase solution (O) changes. do.
  • methylene chloride b.p.: 39°C to 40°C
  • the purpose of the present invention is to provide an emulsion homogenization device that is designed to inject the main component aqueous solution (W1) in the form of droplets into the lower part of the stirring blade while the polymer oil phase solution (O), which is an oil phase, is previously stirred in a stirring vessel.
  • the present invention is an emulsion homogenization method that can homogenize the W1/O emulsion as the main component aqueous solution (W1) injected in the form of droplets is dispersed by the vortex of the polymer oil solution (O) and stirred with the polymer oil solution (O).
  • W1 aqueous solution
  • O polymer oil solution
  • the purpose is to provide a device.
  • the present invention aims to provide an emulsion homogenization device capable of increasing the drug encapsulation rate into microspheres through homogenization of the W1/O emulsion, and a method for producing sustained-release microspheres with improved drug encapsulation rate.
  • an emulsion homogenization device includes a stirring vessel, a stirring shaft, and a stirring blade mounted on the stirring shaft, and a stirring unit in which the stirring blade is rotatably provided in the stirring vessel. and a drug injection unit having a discharge port through which an aqueous solution of the main component containing the drug is discharged in the form of droplets.
  • the chemical solution injection unit may be provided to discharge the aqueous solution of the main ingredient in the form of droplets toward the stirring blade.
  • the chemical injection unit may be provided so that the discharge port is located away from the stirring blade.
  • the emulsion homogenization device may further include a control unit that controls the stirring unit and the chemical solution supply unit.
  • control unit may be configured to rotate the stirring blade at a first speed to perform agitation of the polymer oil solution when the polymer oil solution is received in the stirring vessel before the main component aqueous solution is supplied through the chemical solution supply unit.
  • control unit supplies the aqueous solution of the main ingredient into the stirring vessel through the chemical solution supply unit, and may be provided to increase the rotation speed of the stirring blade to a second speed that is greater than the first speed.
  • the chemical injection unit may include an injection pipe.
  • injection tube may be bent at least twice or more within the stirring vessel.
  • a body through-hole is provided on the bottom of the stirring container at a position facing the stirring blade, the chemical liquid injection part is inserted into the stirring container through the body through-hole, and the discharge port faces the stirring blade. It can be installed as seen.
  • the stirring unit has a stirring through hole penetrating the stirring shaft and the stirring blade
  • the chemical liquid injection unit is disposed within the stirring unit along the stirring through hole
  • the discharge port passes through the stirring through hole to form a stirring blade. It may be arranged to be exposed to the lower part of.
  • the method for producing sustained-release microspheres with improved drug encapsulation rate includes the steps of S1) stirring the polymer oil phase solution (O) in the oil phase using the emulsion homogenization device, S2) stirring the polymer A step in which the main component aqueous solution (W1) is injected into the oil phase solution (O) in the form of droplets, S3) A W1/O emulsion is formed through the first homogenization process of the main component aqueous solution (W1) and the polymer oil phase solution (O).
  • step S2 droplets of the main component aqueous solution (W1) are injected into the lower part of the stirring part of the emulsion homogenization device, and can be mixed with the polymer oil solution (O) while being dispersed by the vortex of the polymer oil solution (O).
  • step S2 the polymer oil phase solution (O) can be stirred at a speed 1.5 times faster than step S1.
  • step S4 the W1/O emulsion is injected for a preset time at a slower rate within 1/100 of the injection speed of the polymer aqueous solution (W2) while the polymer aqueous solution (W2) is flowing into the stirring container. You can.
  • the polymer oil phase solution (O) is a polymer material such as polylactic acid (PLA, Poly Lactic Acid) or lactide-glycolide copolymer (PLGA, poly lactic-co-glycolic acid) dissolved in methylene chloride (MC). It may be a solution.
  • PLA Poly Lactic Acid
  • PLGA lactide-glycolide copolymer
  • MC methylene chloride
  • the polymer aqueous solution (W2) may be a solution in which polyvinyl alcohol (PVA), a polymer material, is dissolved in water for injection.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the main component aqueous solution (W1) may be a solution in which the drug is dissolved in water for injection (WFI).
  • the drug is Leuprolide Acetate
  • the chemical formula of Leuprolide Acetate is (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1 -[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin -1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-( 4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1
  • the emulsion homogenization device related to at least one embodiment of the present invention has the following effects.
  • the aqueous solution of the main component can be injected in the form of droplets into the lower part of the stirring blade in the stirring vessel.
  • the injected main component aqueous solution droplets may be dispersed by the eddy current of the polymer oil solution (O) being stirred and stirred with the polymer oil solution (O).
  • the main component aqueous solution (W1) and the polymer oil phase solution (O) are stirred homogeneously, making it possible to homogenize the W1/O emulsion.
  • the method for producing sustained-release microspheres with improved drug encapsulation rate using an emulsion homogenizer can improve the drug encapsulation rate by approximately two times compared to the conventional method through homogenization of the W1/O emulsion.
  • Figure 1 is a schematic diagram of a stirring device according to the prior art.
  • Figure 2 is a diagram for explaining the operating state of the emulsion homogenization device according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 6 is a flowchart illustrating a method for producing sustained-release microspheres with improved drug encapsulation ratio according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a diagram for explaining the operating state of an emulsion homogenization device according to an embodiment of the present invention
  • Figures 3 to 5 schematically show the configuration of an emulsion homogenization device according to various embodiments.
  • the emulsion homogenization device 100 includes a stirring vessel 110, a stirring part 120, and a chemical injection part 130.
  • the stirring unit 120 includes a stirring shaft 121 and a stirring blade 122 mounted on the stirring shaft 121.
  • the stirring unit 120 is provided with stirring blades 122 rotatable within the stirring container 110.
  • the stirring unit 120 may include a driving unit 123 (eg, a motor, etc.) for rotating the stirring shaft 121.
  • the stirring vessel 110 and the stirring unit 120 are well-known components as described with reference to FIG. 1, and detailed description thereof will be omitted in this embodiment.
  • the chemical injection unit 130 is provided to supply the main component aqueous solution (W1) into the stirring container 110.
  • the main component aqueous solution (W1) is a solution in which a drug is dissolved in water for injection, and various types of drugs may be applied depending on the type of injection to be manufactured.
  • the drug injection unit 130 has a discharge port 131 through which an aqueous solution containing the drug as the main component is discharged in the form of droplets.
  • the discharge port 131 is located between the bottom surface 112 of the stirring container 110 and the stirring blade 120, and the discharge port 131 is arranged to face the stirring blade 120.
  • the chemical injection unit 130 may be provided to discharge the aqueous solution of the main component in the form of droplets toward the stirring blade 120. Additionally, the chemical injection unit 130 may be provided such that the discharge port 131 is positioned at a predetermined distance from the stirring blade 120.
  • the chemical injection unit 130 may include an injection pipe 133.
  • the chemical injection unit 130 may include an injection pipe 133 with a diameter in single-digit mm units (eg, 3 mm to 5 mm).
  • the discharge port 131 of the chemical solution injection unit 130 discharges the main component aqueous solution in the form of droplets, and the discharge port 131 of the chemical solution injection unit 130 is connected to the bottom surface 112 of the stirring container 110 and the stirring blade 122. ), may be installed in the stirring vessel 110 toward the stirring blade 122.
  • the organic solvent constituting the polymer oil phase solution (O) is methylene chloride (MC, Methylene Chloride), which is a solvent with very low solubility in water, and the main component aqueous solution (W1) is injected into the polymer through the injection pipe 133.
  • MC methylene chloride
  • W1 main component aqueous solution
  • the chemical injection unit 130 may include an injection pipe 133, and the injection pipe 133 may be disposed in a bent state at least twice within the stirring container 110. You can.
  • the injection pipe 133 may be disposed in the stirring vessel 110 in the form of a hook.
  • the chemical liquid injection unit 130 is positioned so that the discharge port 131 is directed from the bottom surface 112 of the stirring container 110 to the upper part (direction toward the stirring unit), specifically, at the lower part of the stirring blade 122. It is provided to do so, and the discharge port 131 is arranged to be spaced apart from the stirring blade 122.
  • the discharge direction of the chemical liquid injection unit 130 is provided to face upward from the bottom surface 112 of the stirring container 110.
  • the discharge direction of the chemical liquid injection unit 130 refers to the direction in which the pressure at which the chemical liquid is discharged is directed.
  • the discharge port 131 may be arranged so that its center is located within the rotation radius of the stirring blade 122, and, for example, may be arranged coaxially (C) with the stirring shaft 121 (see FIG. 3).
  • the chemical injection part 130a penetrates the body through hole 111a provided on the bottom surface 112a of the stirring vessel 110a and enters the stirring vessel 110a.
  • the discharge port (131a) may be provided to face the stirring wing at a position spaced apart from the lower part of the stirring wing.
  • a body penetration hole 111a is provided on the bottom surface 112a of the stirring container 110a at a position facing the stirring blade, and the chemical liquid injection part 130a penetrates the body penetration hole 111a.
  • the stirring container (110a) can be inserted into the stirring container (110a), and the discharge port (131a) can be installed to face the stirring blade.
  • the body penetration hole 111a may be provided with a size that allows the chemical injection portion 130a to penetrate.
  • the stirring unit 120b may have a stirring through hole 124b penetrating the stirring shaft 121b and the stirring blade 122b. there is.
  • the chemical injection part 130b is disposed within the stirring part 120b along the stirring through hole 124b, and the discharge port 131b passes through the stirring through hole 124b to the stirring blade 122b. It may be arranged to be exposed to the lower part of. That is, the chemical injection unit 130b may be provided integrally with the stirring unit 120b. In this embodiment, the stirring unit (120b) may be provided with a stirring through hole (124b) penetrating the stirring shaft (121b) and the stirring blade (122b). The chemical injection unit 130b may be installed in the stirring unit 120b along the stirring through hole 124b such that the discharge port 131b is exposed to the lower part of the stirring blade 122b.
  • the emulsion homogenization device 100 may further include a control unit 140 that controls the stirring unit 120 and the chemical injection unit 130.
  • control unit 140 controls the stirring blade 122 when the polymer oil phase solution (O) is accommodated in the stirring vessel 110 before the main component aqueous solution is supplied through the chemical injection unit 130. It can be arranged to perform stirring of the polymer oil phase solution (O) by rotating at a speed of 1.
  • control unit 140 supplies the main component aqueous solution (W1) into the stirring vessel 110 through the chemical solution injection unit 130 while stirring the polymer oil phase solution (O), and uses the stirring blade 122 to It may be arranged to increase the rotation speed to a second speed that is greater than the first speed.
  • the second speed may be 1.5 times the first speed.
  • the main component aqueous solution (W1) It can be injected into the lower part of the stirring wing in the stirring vessel in the form of droplets.
  • the main component aqueous solution (W1) is dispersed and mixed with the polymer oil phase solution (O) due to the vortex of the polymer oil phase solution (O) due to the rotation of the stirring unit, and as a result, the W1/O emulsion can be homogenized.
  • Drug inclusion rate (%) Average particle size (um) Experiment 1 42.8 35.1 2nd experiment 91.7 20.3 Third experiment 85.9 17.8 4th experiment 98.0 20.9 Experiment 5 95.5 20.4
  • Table 1 shows the case of producing a W1/O emulsion using a conventional stirring device (10) (first experiment) and the case of producing a W1/O emulsion using the emulsion homogenization device (100) of the present invention (second experiments to This is a comparison of the drug encapsulation rate and the average particle size of the particles in Experiment 5).
  • the first to fifth experiments assume that the experiments were performed under the same conditions.
  • the first experiment is an experiment in which the polymer oil phase solution (O) and the main component aqueous solution (W1) are homogenized by injecting the main component aqueous solution (W1) onto the polymer oil phase solution (O) (see Figure 1).
  • the results of the first experiment are , the average particle size of the microspheres is 35.1um, and the drug encapsulation efficiency is 42.8%.
  • the second to fifth experiments in Table 2 used the emulsion homogenization device 100 according to an embodiment of the present invention.
  • the main component aqueous solution (W1) in the form of a droplet was injected into the lower part of the polymer oil solution (O) being stirred through the chemical solution injection part 130, and the polymer oil solution (O) and the main component aqueous solution were injected. This is an experiment to homogenize (W1).
  • the average particle size of the microspheres was 20.3um, and the drug encapsulation efficiency was 91.7%.
  • the average particle size of the microspheres was 17.8um, and the drug encapsulation efficiency was 85.9%.
  • the average particle size of the microspheres was 20.9um, and the drug encapsulation efficiency was 98.0%.
  • the average particle size of the microspheres was 20.4um, and the drug encapsulation efficiency was 95.5%.
  • the average particle size of the microspheres is in the range of 17.8um to 20.9um, and the encapsulation rate of the drug is in the range of 85.9% to 98%.
  • the drug injection unit 130 The drug encapsulation rate (average 92.78%) when using (the second to fifth experiments) was 2.16 times higher than the drug encapsulation rate (42.8%) when the drug injection unit 130 was not used (the first experiment). It can be seen that the average particle size has been reduced to approximately 1/2 the size.
  • Figure 6 is a flowchart illustrating a method for producing sustained-release microspheres with improved drug encapsulation ratio according to an embodiment of the present invention.
  • the polymer oil phase solution (O) and the main component aqueous phase solution (W1) were mixed and the mixed solution was stirred to create a W1/O emulsion.
  • the polymer oil phase solution (O) is first stirred, and the main component aqueous solution (W1) is injected into the stirred polymer oil phase solution (O).
  • the main component aqueous solution (W1) is discharged from the bottom of the stirring vessel 110 toward the stirring blade 122 in the form of droplets by the chemical solution injection unit 130.
  • the droplets of the main component aqueous solution (W1) are dispersed in the vortex of the polymer oil solution (O) caused by the rotational force of the stirring blade 122 and are mixed with the polymer oil solution (O).
  • the mixture of the main component aqueous solution (W1) and the polymer oil phase solution (O) is homogenized while being stirred by the stirring unit 120, forming a W1/O emulsion.
  • Table 2 shows the volumes of the polymer oil phase solution (O) and the main component aqueous solution (W1) used to prepare the W1/O emulsion in the first homogenization process.
  • the polymer oil phase solution (O) is a polymer material such as polylactic acid (PLA, Poly Lactic Acid) or lactide-glycolide copolymer (PLGA, poly lactic-co-glycolic acid) dissolved in methylene chloride (MC). It is a solution.
  • PLA Poly Lactic Acid
  • PLGA lactide-glycolide copolymer
  • MC methylene chloride
  • the main component aqueous solution (W1) is a solution in which the drug is dissolved in water for injection (WFI, Water for injection).
  • WFI Water for injection
  • the drug dissolved in water for injection may vary depending on the type of injection to be manufactured.
  • the drug contained in the main ingredient aqueous solution (W1) is leuprolide.
  • Leuprolide Acetate may be used.
  • the chemical formula for leuprolide acetate is (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)- 1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino ]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino] -3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H
  • Table 3 shows each step, stirring speed, and stirring time when preparing W1/O emulsion.
  • step S1 the stirrer 120 rotates at 4000 rpm for 1 minute to stir the polymer oil phase solution (O). Thereafter, the main component aqueous solution (W1) is injected in the form of droplets into the polymer oil phase solution (O) being stirred (S2). In step S2, the stirring unit 120 is rotated at 6000 rpm for 3 minutes.
  • the stirring unit 120 is further rotated at 6000 rpm for 2 minutes to homogenize the main component aqueous solution (W1) and the polymer oil phase solution (O) by stirring.
  • steps S2 and S3 the main component aqueous solution (W1) and the polymer oil phase solution (O) are homogenized to form a W1/O emulsion.
  • step S4 while the polymer aqueous solution (W2) is being stirred, the W1/O emulsion is injected into the polymer aqueous solution (W2) in the form of droplets.
  • the polymer aqueous solution (W2) is a solution in which polyvinyl alcohol (PVA, polyvinyl alcohol), a polymer material, is dissolved in water for injection.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the polymer aqueous solution (W2) is an aqueous phase (Water phase).
  • step S4 while the polymer aqueous solution (W2) is injected and flowing, the stirring part of a separate stirring device (not shown) rotates at 7200 RPM to stir.
  • the polymer aqueous solution (W2) is injected into the stirred vessel at an injection rate of 1.5 L/min.
  • the W1/O emulsion is injected for 80 minutes at an injection rate of 14.6mL/min.
  • the W1/O emulsion is injected into the polymer aqueous solution (W2) in the form of droplets.
  • step S5 the W1/O/W2 emulsion is formed through a second homogenization process of the polymer aqueous solution (W2) and the W1/O emulsion.
  • the stirring speed of step S5 is 7200 RPM, the same as the stirring speed of step S4.
  • the microsphere preparation step is performed.
  • step S6 the W1/O/W2 emulsion forms microspheres as the organic solvent is volatilized through an underwater drying process. Centrifuge the W1/O/W2 emulsion, discard the supernatant of the W1/O/W2 emulsion, wash the microspheres with distilled water, and freeze-dry them.
  • Step S6 is a known technique for producing microspheres, and detailed descriptions of the underwater drying process, washing process, freeze-drying process, and microsphere grinding process will be omitted.
  • the method for producing sustained-release microspheres with improved drug encapsulation rate increases the drug encapsulation rate by approximately two times compared to the conventional method through homogenization of the W1/O emulsion and W1/O/W2 emulsion even when mass-producing microspheres. It is possible to produce large quantities of sustained-release microspheres with stable effects.
  • the aqueous solution of the main ingredient can be injected in the form of droplets into the lower part of the stirring blade in the stirring vessel, and as a result, the main ingredient
  • the water phase solution (W1) and the polymer oil phase solution (O) are homogeneously stirred to homogenize the W1/O emulsion.

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치는 교반용기, 교반축과 교반날개가 구비되고, 교반용기에 회전가능하게 설치된 교반부; 및 약물이 포함된 주성분 수상용액이 액적 형태로 토출되는 토출구가 마련되고, 토출구가 교반용기의 바닥면과 교반날개 사이에서 교반날개를 향하게 교반용기에 설치된 약액 주입부를 포함한다.

Description

에멀젼 균질화 장치 및 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법
본 발명은 에멀젼 균질화 장치 및 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법에 관한 것이며, 상세하게는 Ｗ1/Ｏ 에멀젼의 균질화를 통해, 미립구에 대한 약물의 봉입율을 증가시킬 수 있는 에멀젼 균질화 장치 및 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법에 관한 것이다.
서방형 주사 제형이란 피하 또는 근육주사 시 체내에서 약물이 생물학적 활성을 유지하면서 지속적이고 균일하게 방출될 수 있도록 제제화된 주사 제형을 말한다.
종래 서방형 주사제제들의 일반적인 제조방법으로는, 코아세르베이션법, 용융 사출법, 분무 건조법 및 용매 증발법 등이 알려져 있다. 이러한 방법 중 이중 유화 증발법(Ｗ/Ｏ/Ｗ emulsion)과 단일 유화 증발법(Ｏ/Ｗ emulsion)으로 분류되는 용매 증발법이 가장 많이 사용되고 있다.
도 1은 종래기술에 따른 교반장치에 대한 모식도이다.
도 1을 참조하면, 종래의 미립구 제조 공정은, Ｗ1/Ｏ 에멀젼 형성시, 교반장치(20)에 의해, 약물이 포함된 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)이 교반용기(10)에서 교반되면서 균질화된다. 여기서, 주성분 수상용액(Ｗ1)은 수상(water phase)이고, 고분자 유상용액(Ｏ)은 오일상(oil phase)이다.
종래에는 교반용기(10)에 고분자 유상용액(Ｏ)을 넣은 후에 주성분 수상용액(Ｗ1)을 교반용기(10)에 넣는다.
그러나, 고분자 유상용액(Ｏ)의 용매인 염화메틸렌(MC, methylene chloride)과 주성분 수상용액의 용매인 물의 비중차이로 인해 층분리가 일어나게 되어, 주성분 수상용액(Ｗ1)이 고분자 유상용액(Ｏ)의 상단 표면에 위치하게 된다.
이후, 교반장치(20)가 회전되면서 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)을 교반하여 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)의 혼합액을 균질화시키는 과정이 진행된다.
교반장치(20)를 이용한 균질화시, 고분자 유상용액(oil phase, Ｏ)과 주성분 수상용액(W1)(water phase)간의 혼합액의 용량이 적은 경우에는 혼합하는 방법에 따른 봉입효율의 차이가 크지 않다. 그러나, 혼합액의 용량이 증가하게 되면 고분자 유상용액(Ｏ)의 고점도로 인해 주성분 수상용액(W1)의 혼합균질성이 떨어지게 된다.
고점도인 고분자 유상용액(Ｏ)과 주성분 수상용액(W1)이 균질하게 혼합되기 위해서, 교반장치(20)의 회전수(RPM) 및 교반시간이 증가되어야 한다. 이러한 경우, 열이 발생하게 되어 고분자 유상용액(Ｏ)의 용매인 염화메틸렌(b.p.: 39℃ 내지 40℃)이 끓게 되어 휘발되며, 그 결과 고분자 유상용액(Ｏ)의 농도가 변하게 되는 문제가 발생한다.
결과적으로, 혼합액의 용량이 증가하게 되면 균질하게 교반되지 않고, 혼합액이 균질하게 교반되지 않으면 혼합액에 대한 에멀젼화가 용이하지 않게 되며, 그 결과, 약물의 봉입 효율이 낮아지는 문제점이 발생한다.
본 발명은 교반용기에서 오일 상인 고분자 유상용액(Ｏ)이 선행 교반되는 도중에, 교반날개의 하부로 주성분 수상용액(Ｗ1)이 액적 형태로 주입되도록 마련된 에멀젼 균질화 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 액적 형태로 주입된 주성분 수상용액(Ｗ1)이 고분자 유상용액(Ｏ)의 와류에 의해 분산되면서 고분자 유상용액(Ｏ)과 교반됨에 따라 Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 균질화시킬 수 있는 에멀젼 균질화 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 Ｗ1/Ｏ 에멀젼의 균질화를 통해, 미립구에 대한 약물의 봉입율을 증가시킬 수 있는 에멀젼 균질화 장치 및 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치는 교반용기, 교반축 및 교반축에 장착된 교반날개를 포함하고, 상기 교반용기 내에 교반날개가 회전가능하게 마련된 교반부 및 약물이 포함된 주성분 수상용액이 액적(droplet) 형태로 토출되는 토출구를 갖는 약액 주입부를 포함한다.
또한, 상기 토출구는 상기 교반용기의 바닥면과 상기 교반날개 사이에 위치하고, 상기 교반날개를 향하도록 배치된다.
상기 약액 주입부는 교반날개를 향하여 액적 형태의 주성분 수상용액을 토출시키도록 마련될 수 있다.
또한, 상기 약액 주입부는 토출구가 교반날개와 떨어져 위치하게 마련될 수 있다.
또한, 에멀젼 균질화 장치는 상기 교반부 및 약액 공급부를 제어하는 제어부를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 제어부는, 약액 공급부를 통해 주성분 수상용액이 공급되기 이전에 상기 교반용기 내에 고분자 유상용액이 수용되면, 교반날개를 제1 속도로 회전시켜 고분자 유상용액의 교반을 수행하도록 마련될 수 있다.
또한, 상기 제어부는 고분자 유상용액의 교반을 수행 중, 약액 공급부를 통해 주성분 수상용액을 교반용기 내로 공급하고, 교반날개의 회전속도를 제1 속도보다 큰 제2 속도로 증가시키도록 마련될 수 있다.
또한, 상기 약액 주입부는 주입관을 포함할 수 있다.
또한, 상기 주입관은 교반 용기 내에서 적어도 2회 이상 구부러진 상태로 배치될 수 있다.
또한, 상기 교반용기의 바닥면에는 상기 교반날개와 마주보는 위치에 본체관통홀이 마련되고, 상기 약액 주입부는 상기 본체관통홀을 관통하여 상기 교반용기로 삽입되고, 상기 토출구가 상기 교반날개와 마주보게 설치될 수 있다.
또한, 상기 교반부는 상기 교반축과 상기 교반날개를 관통하는 교반관통홀을 갖고, 상기 약액 주입부는 상기 교반관통홀을 따라 상기 교반부 내에 배치되며, 상기 토출구가 상기 교반관통홀을 통과하여 교반날개의 하부로 노출되도록 마련될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법은, S1) 상기 에멀젼 균질화 장치를 이용하여, 오일상인 고분자 유상용액(Ｏ)이 교반되는 단계, S2) 교반 중인 고분자 유상용액(Ｏ)에, 주성분 수상용액(Ｗ1)이 액적 형태로 주입되는 단계, S3) 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)의 제1 균질화 공정에 의해, Ｗ1/Ｏ 에멀젼이 형성되는 단계, S4) 고분자 수상용액(Ｗ2)의 교반 중에, Ｗ1/Ｏ 에멀젼이 액적 형태로 고분자 수상용액(Ｗ2)에 주입되는 단계, S5) 고분자 수상용액(Ｗ2)과 Ｗ1/Ｏ 에멀젼의 제2 균질화 공정에 의해, Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼이 형성되는 단계, 및 S6) Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼의 수중건조공정에 의해, 미립구가 형성되는 단계를 포함한다.
S2단계에서, 주성분 수상용액(Ｗ1)의 액적들은 에멀젼 균질화 장치의 교반부의 하부로 주입되고, 고분자 유상용액(Ｏ)의 와류에 의해 분산되면서 고분자 유상용액(Ｏ)에 혼합될 수 있다.
S2단계에서, 고분자 유상용액(Ｏ)은 S1단계보다 1.5배 빠른 속도로 교반될 수 있다.
S4단계에서, Ｗ1/Ｏ 에멀젼은 고분자 수상용액(Ｗ2)가 교반용기로 흘러가고 있는 상태에서, 고분자 수상용액(Ｗ2)의 주입속도보다 1/100 범위 내에서 느린 속도로 기설정된 시간동안 주입될 수 있다.
고분자 유상용액(Ｏ)은 염화메틸렌(MC, Methylene Chloride)에 고분자물질인 폴리락트산(PLA, Poly Lactic Acid) 또는 락타이드·글리콜라이드 공중합체(PLGA, poly lactic-co-glycolic acid)가 용해된 용액일 수 있다.
또한, 고분자 수상용액(Ｗ2)은 주사용수에 고분자물질인 폴리비닐알코올(PVA, polyvinyl alcohol)이 용해된 용액일 수 있다.
또한, 주성분 수상용액(Ｗ1)은 주사용수(WFI, water for injection)에 약물이 용해된 용액일 수 있다.
여기서, 약물은 류프로라이드 아세트산염(Leuprolide Acetate)이고, 류프로라이드 아세트산염의 화학식은 (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide;[(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate 일 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 적어도 일 실시예와 관련된 에멀젼 균질화 장치는, 다음과 같은 효과를 갖는다.
고분자 유상용액(Ｏ)을 미리 교반하는 도중에, 교반용기 내 교반날개의 하부로 주성분 수상용액을 액적 형태로 주입시킬 수 있다. 이때, 주입된 주성분 수상용액 액적이 교반 중인 고분자 유상용액(Ｏ)의 와류에 의해 분산되면서 고분자 유상용액(Ｏ)과 교반될 수 있다. 그 결과, 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)이 균질하게 교반되어, Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 균질화할 수 있다.
또한, 에멀젼 균질화 장치를 이용한 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법은, Ｗ1/Ｏ 에멀젼의 균질화를 통해, 약물의 봉입율을 종래와 비교하여 대략 2배 정도 향상시킬 수 있다.
도 1은 종래기술에 따른 교반장치에 대한 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치의 작동 상태도를 설명하기 위한 도면이다.
도 3 내지 도 5는 다양한 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치의 구성도를 개략적으로 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예 따른 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
이하에서는 첨부도면을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치 및 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법에 대해 설명하기로 한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치의 작동 상태도를 설명하기 위한 도면이고, 도 3 내지 도 5는 다양한 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치의 구성도를 개략적으로 도시한 것이다.
도 2 및 도 3을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치(100)는 교반용기(110), 교반부(120) 및 약액 주입부(130)를 포함한다.
교반부(120)는 교반축(121) 및 교반축(121)에 장착된 교반날개(122)를 포함한다. 또한, 상기 교반부(120)는 교반용기(110) 내에 교반날개(122)가 회전 가능하게 마련된다. 상기 교반부(120)는 교반축(121)을 회전시키기 위한 구동부(123, 예를 들어 모터 등)를 포함할 수 있다.
상기 교반용기(110)와 교반부(120)는 도 1을 통해 설명한 바와 같이 공지된 구성요소로, 본 실시예에서는 이에 대해 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
약액 주입부(130)는 교반용기(110) 내로 주성분 수상용액(Ｗ1)을 공급하도록 마련된다. 여기서, 주성분 수상용액(Ｗ1)은 주사용수에 약물이 용해된 용액이고, 상기 약물은 제조하고자 하는 주사제의 종류에 따라, 다양한 종류의 약물이 적용될 수 있다.
상기 약액 주입부(130)는 약물이 포함된 주성분 수상용액이 액적(드롭렛, droplet) 형태로 토출되는 토출구(131)를 갖는다. 또한, 상기 토출구(131)는 상기 교반용기(110)의 바닥면(112)과 상기 교반날개(120) 사이에 위치하고, 상기 토출구(131)는 상기 교반날개(120)를 향하도록 배치된다.
상기 약액 주입부(130)는 교반날개(120)를 향하여 액적 형태의 주성분 수상용액을 토출시키도록 마련될 수 있다. 또한, 상기 약액 주입부(130)는 토출구(131)가 교반날개(120)와 소정 간격 떨어져 위치하게 마련될 수 있다.
또한, 약액 주입부(130)는 주입관(133)을 포함할 수 있다. 본 실시예에, 약액 주입부(130)는 한 자리수의 mm단위(예컨대, 3mm 내지 5mm)의 직경을 가진 주입관(133)을 포함할 수 있다. 약액 주입부(130)의 토출구(131)는 주성분 수상용액을 액적 형태로 토출하며, 약액 주입부(130)는 토출구(131)가 교반용기(110)의 바닥면(112)과 교반날개(122) 사이에서, 교반날개(122)를 향하게 교반용기(110)에 설치될 수 있다. 예를 들어, 고분자 유상용액(O)을 구성하는 유기용매는 염화메틸렌(MC, Methylene Chloride)으로 물에서의 용해도가 매우 낮은 용매이고, 주성분 수상용액(W1)을 주입관(133)을 통해 고분자 유상용액(O) 내부에서 흘러나오게 할 경우, 용액 간 극성 차이로 인해 수상용액(W1)이 유상용액(O)과 섞이지 못하므로, 액적 형태로 토출될 수 있다.
일 예로, 도 3을 참조하면, 약액 주입부(130)는 주입관(133)을 포함할 수 있고, 상기 주입관(133)은 교반 용기(110) 내에서 적어도 2회 이상 구부러진 상태로 배치될 수 있다. 예를 들어, 주입관(133)은 갈고리 형태로 교반용기(110) 내에 배치될 수 있다.
이때, 약액 주입부(130)는 토출구(131)가 교반용기(110)의 바닥면(112)에서 상부(교반부를 향하는 방향))를 향해, 구체적으로는, 교반날개(122)의 하부에 위치하도록 마련되며, 상기 토출구(131)는 교반날개(122)와 이격되게 배치된다.
약액 주입부(130)의 토출방향은 교반용기(110)의 바닥면(112)에서 상부를 향하도록 마련된다. 약액 주입부(130)의 토출방향이라 함은, 약액이 토출되는 압력이 향하는 방향을 의미한다. 토출구(131)는 그 중심이 교반날개(122)의 회전반경 내에 위치하도록 배치될 수 있고, 예를 들어, 교반축(121)과 동축(C)이 되도록 배열될 수 있다(도 3 참조).
다른 예로, 도 4를 참조하면, 에멀젼 균질화 장치(100a)에서, 약액 주입부(130a)는 교반용기(110a)의 바닥면(112a)에 마련된 본체관통홀(111a)을 관통하여 교반용기(110a)로 삽입되어, 토출구(131a)가 교반날개의 하부로 이격된 위치에서, 교반날개를 마주보게 마련될 수 있다.
즉, 상기 교반용기(110a)의 바닥면(112a)에는 상기 교반날개와 마주보는 위치에 본체관통홀(111a)이 마련되고, 상기 약액 주입부(130a)는 상기 본체관통홀(111a)을 관통하여 상기 교반용기(110a) 내로 삽입되고, 상기 토출구(131a)가 상기 교반날개와 마주보게 설치될 수 있다.
또한, 본체관통홀(111a)은 약액 주입부(130a)가 관통 가능한 크기로 마련될 수 있다. 약액 주입부(130)가 교반용기(110)에 설치된 후, 약액 주입부(130a)와 본체관통홀(111a) 사이의 틈새는 실링처리될 수 있고, 이에 따라 교반용기(110)에 수용된 내용물의 누설을 방지할 수 있다.
또 다른 예로, 도 5를 참조하면, 에멀젼 균질화 장치(100b)에서, 상기 교반부(120b)는 상기 교반축(121b)과 상기 교반날개(122b)를 관통하는 교반관통홀(124b)을 가질 수 있다.
또한, 상기 약액 주입부(130b)는 상기 교반관통홀(124b)을 따라 상기 교반부(120b) 내에 배치되며, 상기 토출구(131b)가 상기 교반관통홀(124b)을 통과하여 교반날개(122b)의 하부로 노출되도록 마련될 수 있다. 즉, 약액 주입부(130b)는 교반부(120b)와 일체형으로 마련될 수 있다. 본 실시예에서, 교반부(120b)는 교반축(121b)과 교반날개(122b)를 관통하는 교반관통홀(124b)을 구비할 수 있다. 약액 주입부(130b)는 토출구(131b)가 교반날개(122b)의 하부로 노출되게, 교반관통홀(124b)을 따라 교반부(120b) 내에 설치될 수 있다.
또한, 도 2를 참조하면, 에멀젼 균질화 장치(100)는 상기 교반부(120) 및 약액 주입부(130)를 제어하는 제어부(140)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 제어부(140)는, 약액 주입부(130)를 통해 주성분 수상용액이 공급되기 이전에, 상기 교반용기(110) 내에 고분자 유상용액(O)이 수용되면, 교반날개(122)를 제1 속도로 회전시켜 고분자 유상용액(O)의 교반을 수행하도록 마련될 수 있다.
또한, 상기 제어부(140)는 고분자 유상용액(O)의 교반을 수행 중, 약액 주입부(130)를 통해 주성분 수상용액(W1)을 교반용기(110) 내로 공급하고, 교반날개(122)의 회전속도를 제1 속도보다 큰 제2 속도로 증가시키도록 마련될 수 있다. 예를 들어, 제2 속도는 제1 속도의 1.5배일 수 있다.
상기와 같은 구조를 가진 에멀젼 균질화 장치(100, 100a, 100b)에서, 교반용기(110, 110a, 110b) 내에서 오일 상인 고분자 유상용액(Ｏ)이 선행 교반되는 도중에, 주성분 수상용액(Ｗ1)이 액적 형태로 교반용기 내 교반날개의 하부로 주입될 수 있다. 이때, 교반부의 회전에 따른 고분자 유상용액(Ｏ)의 와류에 의해 주성분 수상용액(Ｗ1)이 분산되면서 고분자 유상용액(Ｏ)에 혼합되고, 그 결과 Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 균질화시킬 수 있다.
이하에서는, 종래의 교반장치(10)를 이용한 경우와, 본 발명인 에멀젼 균질화 장치(100)를 이용하여 Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 제조하는 서방성 미립구 제조 방법에 의한 실험예를 통해, 본 발명의 효과를 설명하기로 한다.
약물봉입율(%) 평균입도(um)
제 1실험 42.8 35.1
제2실험 91.7 20.3
제3실험 85.9 17.8
제4실험 98.0 20.9
제5실험 95.5 20.4
표 1은 종래의 교반장치(10)를 이용하여 Ｗ1/Ｏ 에멀젼 제조한 경우(제1실험)와, 본 발명인 에멀젼 균질화 장치(100)를 이용하여 Ｗ1/Ｏ 에멀젼 제조한 경우(제2실험 내지 제5실험)의 약물의 봉입율과 미립자의 평균입도를 비교한 것이다. 제1실험 내지 제5실험은 동일 조건에서 실험이 수행된 것을 전제로 한다.
제1실험은 고분자 유상용액(Ｏ) 상에 주성분 수상용액(Ｗ1)을 주입(도 1 참조)하여, 고분자 유상용액(Ｏ)과 주성분 수상용액(Ｗ1)을 균질화시키는 실험으로서, 제1실험 결과, 미립구의 평균입도가 35.1um이고, 약물 봉입효율이 42.8%로 나타난다.
표 2의 제2 실험 내지 제5 실험은 본 발명의 일 실시예에 따른 에멀젼 균질화 장치(100)를 이용한 것이다. 제2실험 내지 제5실험은 교반 중인 고분자 유상용액(Ｏ)의 하부로 약액 주입부(130)를 통해 액적 형태의 주성분 수상용액(Ｗ1)을 주입하여, 고분자 유상용액(Ｏ)과 주성분 수상용액(Ｗ1)을 균질화시키는 실험이다.
제2실험 결과, 미립구의 평균입도가 20.3um이고, 약물 봉입효율이 91.7%로 나타난다. 제3실험 결과, 미립구의 평균입도가 17.8um이고, 약물 봉입효율이 85.9%로 나타난다. 제4실험 결과, 미립구의 평균입도가 20.9um이고, 약물 봉입효율이 98.0%로 나타난다. 제5실험 결과, 미립구의 평균입도가 20.4um이고, 약물 봉입효율이 95.5%로 나타난다.
제2 실험결과 내지 제5 실험 결과, 미립구의 평균입도는 17.8um 내지 20.9um 범위이고, 약물의 봉입율은 85.9% 내지 98% 범위로서, 제1실험결과와 비교하면, 약액 주입부(130)를 사용한 경우(제2실험 내지 제5실험)의 약물 봉입율(평균 92.78%)은 약액 주입부(130)를 사용하지 않은 경우(제1실험)의 약물봉입율(42.8%)보다 2.16배 증가함을 알 수 있고, 평균입도는 대략 1/2 사이즈로 줄어든 것을 알 수 있다.
도 6은 본 발명의 일 실시예 따른 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법을 설명하기 위한 순서도이다.
이하에서는, 도 6을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법에 대해 설명하기로 한다.
종래에는 고분자 유상용액(Ｏ)과 주성분 수상용액(Ｗ1)을 혼합한 상태에서 혼합액을 교반하여 Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 만드는데 것과 비교하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법은 고분자 유상용액(Ｏ)이 먼저 교반되고, 주성분 수상용액(Ｗ1)이 교반 중인 고분자 유상용액(Ｏ)에 주입된다.
주성분 수상용액(Ｗ1)은 약액 주입부(130)에 의해 액적 형태로, 교반용기(110)의 바닥에서 교반날개(122)를 향해 토출된다. 주성분 수상용액(Ｗ1)의 액적들은 교반날개(122)의 회전력에 의한 고분자 유상용액(Ｏ)의 와류를 타고 분산되면서, 고분자 유상용액(Ｏ)에 혼합된다. 제1 균질화 공정을 통해, 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)의 혼합액은 교반부(120)에 의해 교반되면서 균질화되어, Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 형성한다.
Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 제조하는 과정에 대해, 실험예로 설명하면 다음과 같다.
우선, Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 제조하는데 사용되는 고분자 유상용액(Ｏ)과 주성분 수상용액(Ｗ1)의 성분 및 용량에 대해 설명하기로 한다.
용액 주입량 (g)
고분자 유상용액(Ｏ) 1397.28g
주성분 수상용액(Ｗ1) 158.72g
표 2는 제1 균질화 공정에서, Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 제조하는데 사용되는 고분자 유상용액(Ｏ) 및 주성분 수상용액(Ｗ1)의 용량이다.
고분자 유상용액(Ｏ)이 1397.28g 주입될 때, 주성분 수상용액(Ｗ1)은 158.72g 주입된다. 고분자 유상용액(Ｏ)은 S1 단계에서 주입되고, 주성분 수상용액(Ｗ1)은 S2 단계에서 교반용기(110)의 바닥면에서 교반날개(122)를 향해 액적 형태로 주입된다.
고분자 유상용액(Ｏ)은 염화메틸렌(MC, Methylene Chloride)에 고분자물질인 폴리락트산(PLA, Poly Lactic Acid) 또는 락타이드·글리콜라이드 공중합체(PLGA, poly lactic-co-glycolic acid)가 용해된 용액이다.
그리고, 주성분 수상용액(Ｗ1)은 주사용수(ＷFI, Ｗater for injection)에 약물이 용해된 용액이다. 주사용수에 용해되는 약물은 제조하고자 하는 주사제의 종류에 따라 가변될 수 있다.
일 예로, 자궁내막증, 자궁근종, 전립선암, 폐경전 유방암, 중추성 사춘기조발증을 치료하는데 사용되는 류프로라이드 데포 주사제를 제조하는 경우에, 주성분 수상용액(Ｗ1)에 포함된 약물은 류프로라이드 아세트산염(Leuprolide Acetate)이 사용될 수 있다.
류프로라이드 아세트산염의 화학식은 (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide;[(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate 이다.
Ｗ1/Ｏ 에멀젼 제조 단계 교반 속도 교반 시간
S1- 고분자 유상용액(Ｏ) 선행 교반 4000 rpm 1분
S2- 주성분 수상용액(Ｗ1)을 주입하면서 교반 6000 rpm 3분
S3- S2종료후, 추가 교반 6000 rpm 2분
표3은 Ｗ1/Ｏ 에멀젼 제조시 각 단계별, 교반 속도 및 교반시간이다.
표 3 및 도 6을 참조하면, S1 단계에서, 교반부(120)은 4000rpm으로 1분간 회전하면서, 고분자 유상용액(Ｏ)을 교반한다. 이후, 교반 중인 고분자 유상용액(Ｏ)으로, 주성분 수상용액(Ｗ1)이 액적 형태로 주입된다(S2). S2 단계에서, 교반부(120)은 6000rpm으로 3분간 회전된다.
주성분 수상용액(Ｗ1)의 주입이 완료된 후에도, 교반부(120)은 6000rpm으로 2분간 더 회전되면서, 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)을 교반하면서 균질화시킨다. S2 및 S3 단계를 거치면서, 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)은 균질화되면서, Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 형성한다.
상기와 같은 과정을 통해 Ｗ1/Ｏ 에멀젼이 제조되면, Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼 제조공정이 진행된다. S4단계는 S1 내지 S3단계에서 사용된 에멀젼 균질화 장치(100)가 아닌 별개의 교반장치(미도시)에서 진행된다.
S4 단계에서, 고분자 수상용액(Ｗ2)의 교반 중에, Ｗ1/Ｏ 에멀젼이 액적 형태로 고분자 수상용액(Ｗ2)에 주입된다. 여기서, 고분자 수상용액(Ｗ2)은 주사용수에 고분자물질인 폴리비닐알코올(PVA, polyvinyl alcohol)이 용해된 용액이다. 고분자 수상용액(Ｗ2)은 수상(Ｗater phase)이다.
S4단계에서, 고분자 수상용액(Ｗ2)이 주입되어 흘러 들어가고 있는 상태에서, 별도의 교반장치(미도시)의 교반부가 7200RPM으로 회전되면서 교반한다. 고분자 수상용액(Ｗ2)은 1.5L/min의 주입속도로 교반용기로 주입된다. 그리고, Ｗ1/Ｏ 에멀젼은 14.6mL/min의 주입속도로 80분 동안 주입된다. 이때, 고분자 수상용액(Ｗ2)이 교반장치(미도시)의 교반용기로 흘러 들어가고 있는 상태에서, Ｗ1/Ｏ 에멀젼은 액적 형태로 고분자 수상용액(Ｗ2)으로 주입된다.
S5 단계에서, 고분자 수상용액(Ｗ2)과 Ｗ1/Ｏ 에멀젼의 제2 균질화 공정에 의해, Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼이 형성된다. S5 단계의 교반속도는 S4 단계의 교반속도와 동일한 7200RPM이다.
S4 및 S5 단계를 통해 Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼이 제조되면, 미립구 제조단계가 수행된다.
S6단계에서, Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼은 수중건조공정에 의해, 유기 용매가 휘발되면서 미립구를 형성한다. Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼을 원심분리시켜, Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼의 상등액을 버린 후에 증류수로 미립구를 세척 후 동결 건조시킨다.
S6 단계는 미립구를 제조하는 방법으로 공지된 기술로서, 수중 건조 공정, 세척 공정, 동결 건조 공정 및 미립구 분쇄 공정에 대해서는 구체적인 설명을 생략하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법은 미립구를 대량 생산하더라도 Ｗ1/Ｏ 에멀젼 및 Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼의 균질화를 통해 약물 봉입율을 종래보다 대략 2배 정도 증가시켜, 효과가 안정적인 서방성 미립구를 대량으로 생산가능하다.
위에서 설명된 본 발명의 바람직한 실시예는 예시의 목적을 위해 개시된 것이고, 본 발명에 대한 통상의 지식을 가지는 당업자라면 본 발명의 사상과 범위 안에서 다양한 수정, 변경, 부가가 가능할 것이며, 이러한 수정, 변경 및 부가는 하기의 청구범위에 속하는 것으로 보아야 할 것이다.
본 발명의 적어도 일 실시예와 관련된 에멀젼 균질화 장치에 따르면, 고분자 유상용액(Ｏ)을 미리 교반하는 도중에, 교반용기 내 교반날개의 하부로 주성분 수상용액을 액적 형태로 주입시킬 수 있고, 그 결과 주성분 수상용액(Ｗ1)과 고분자 유상용액(Ｏ)이 균질하게 교반되어, Ｗ1/Ｏ 에멀젼을 균질화할 수 있다.

Claims (17)

  1. 교반용기;
    교반축 및 교반축에 장착된 교반날개를 포함하고, 상기 교반용기 내에 교반날개가 회전가능하게 마련된 교반부; 및
    약물이 포함된 주성분 수상용액이 액적(droplet) 형태로 토출되는 토출구를 갖는 약액 주입부를 포함하고,
    상기 토출구는 상기 교반용기의 바닥면과 상기 교반날개 사이에 위치하고, 상기 교반날개를 향하도록 배치된 에멀젼 균질화 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약액 주입부는 교반날개를 향하여 액적 형태의 주성분 수상용액을 토출시키도록 마련된 에멀젼 균질화 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 약액 주입부는 토출구가 교반날개와 떨어져 위치한 에멀젼 균질화 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 교반부 및 약액 공급부를 제어하는 제어부를 추가로 포함하고,
    상기 제어부는, 약액 공급부를 통해 주성분 수상용액이 공급되기 이전에 상기 교반용기 내에 고분자 유상용액이 수용되면, 교반날개를 제1 속도로 회전시켜 고분자 유상용액의 교반을 수행하도록 마련된 에멀젼 균질화 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 제어부는 고분자 유상용액의 교반을 수행 중, 약액 공급부를 통해 주성분 수상용액을 교반용기 내로 공급하고, 교반날개의 회전속도를 제1 속도보다 큰 제2 속도로 증가시키는 에멀젼 균질화 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 약액 주입부는 주입관을 포함하는 에멀젼 균질화 장치.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 주입관은 교반 용기 내에서 적어도 2회 이상 구부러진 에멀전 균질화 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 교반용기의 바닥면에는 상기 교반날개와 마주보는 위치에 본체관통홀이 마련되고,
    상기 약액 주입부는 상기 본체관통홀을 관통하여 상기 교반용기로 삽입되고, 상기 토출구가 상기 교반날개와 마주보게 설치된 에멀젼 균질화 장치.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 교반부는 상기 교반축과 상기 교반날개를 관통하는 교반관통홀을 갖고,
    상기 약액 주입부는 상기 교반관통홀을 따라 상기 교반부 내에 배치되며, 상기 토출구가 상기 교반관통홀을 통과하여 교반날개의 하부로 노출되도록 마련된 에멀젼 균질화 장치.
  10. S1) 제1항의 에멀젼 균질화 장치를 이용하여, 오일상인 고분자 유상용액(Ｏ)이 교반되는 단계;
    S2) 교반 중인 상기 고분자 유상용액(Ｏ)에, 주성분 수상용액(Ｗ1)이 액적 형태로 주입되는 단계;
    S3) 상기 주성분 수상용액(Ｗ1)과 상기 고분자 유상용액(Ｏ)의 제1 균질화 공정에 의해, Ｗ1/Ｏ 에멀젼이 형성되는 단계;
    S4) 고분자 수상용액(Ｗ2)의 교반 중에, 상기 Ｗ1/Ｏ 에멀젼이 액적 형태로 상기 고분자 수상용액(Ｗ2)에 주입되는 단계;
    S5) 상기 고분자 수상용액(Ｗ2)과 상기 Ｗ1/Ｏ 에멀젼의 제2 균질화 공정에 의해, Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼이 형성되는 단계; 및
    S6) 상기 Ｗ1/Ｏ/Ｗ2 에멀젼의 수중건조공정에 의해, 미립구가 형성되는 단계를 포함하는 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 S2 단계에서, 상기 주성분 수상용액(Ｗ1)의 액적들은 상기 에멀젼 균질화 장치의 교반부의 하부로 주입되고, 상기 고분자 유상용액(Ｏ)의 와류에 의해 분산되면서 상기 고분자 유상용액(Ｏ)에 혼합되는, 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 S2 단계에서, 상기 고분자 유상용액(Ｏ)은 상기 S1 단계보다 1.5배 빠른 속도로 교반되는, 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 S4 단계에서, 상기 Ｗ1/Ｏ 에멀젼은 상기 고분자 수상용액(Ｗ2)가 교반기로 흘러가고 있는 상태에서, 상기 고분자 수상용액(Ｗ2)의 주입속도보다 1/100 범위 내에서 느린 속도로 기설정된 시간동안 주입되는 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 고분자 유상용액(Ｏ)은 염화메틸렌(MC, Methylene Chloride)에 고분자물질인 폴리락트산(PLA, Poly Lactic Acid) 또는 락타이드·글리콜라이드 공중합체(PLGA, poly lactic-co-glycolic acid)가 용해된 용액인 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법.
  15. 제 10 항에 있어서,
    상기 고분자 수상용액(Ｗ2)은 주사용수에 고분자물질인 폴리비닐알코올(PVA, polyvinyl alcohol)이 용해된 용액인 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법.
  16. 제 10항에 있어서,
    상기 주성분 수상용액(Ｗ1)은 주사용수(ＷFI, Ｗater for injection)에 약물이 용해된 용액인, 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 약물은 류프로라이드 아세트산염(Leuprolide Acetate)이고,
    상기 류프로라이드 아세트산염의 화학식은 (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide;[(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate인, 약물봉입율이 향상된 서방성 미립구 제조 방법.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200267414Y1 (ko) * 2001-12-17 2002-03-12 광명기전 주식회사 약품 교반기
KR101558083B1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-07 에스케이케미칼주식회사 약물함유 고분자미립구 제조방법
KR20180130344A (ko) * 2017-05-29 2018-12-07 주식회사 휴메딕스 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구
KR101936040B1 (ko) * 2018-04-23 2019-01-08 주식회사 씨트리 안정화된 단상 혼합액을 이용하는 생분해성 미립구의 제조방법
JP2021053592A (ja) * 2019-09-30 2021-04-08 日本ゼオン株式会社 Ｏ／ｗエマルションの製造方法、及び微粒子の製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200267414Y1 (ko) * 2001-12-17 2002-03-12 광명기전 주식회사 약품 교반기
KR101558083B1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-07 에스케이케미칼주식회사 약물함유 고분자미립구 제조방법
KR20180130344A (ko) * 2017-05-29 2018-12-07 주식회사 휴메딕스 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구
KR101936040B1 (ko) * 2018-04-23 2019-01-08 주식회사 씨트리 안정화된 단상 혼합액을 이용하는 생분해성 미립구의 제조방법
JP2021053592A (ja) * 2019-09-30 2021-04-08 日本ゼオン株式会社 Ｏ／ｗエマルションの製造方法、及び微粒子の製造方法

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