WO2023112678A1 - 組成物 - Google Patents

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WO2023112678A1
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porous particles
soluble drug
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瑠璃子 伊藤
隆史 岡
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株式会社 資生堂
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    • A61Q9/00—Preparations for removing hair or for aiding hair removal
    • A61Q9/02—Shaving preparations

Definitions

  • compositions relate to compositions.
  • compositions are used in fields such as pharmaceuticals and cosmetics.
  • Patent Document 1 discloses a skin preparation for external use, which is composed of an ionic water-soluble drug and an amphoteric surfactant and has enhanced percutaneous absorption of the ionic water-soluble drug.
  • Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition containing sustained-release mesoporous silica encapsulating a physiologically active substance bound to a cell membrane permeable vector in mesopores.
  • the stratum corneum which is the outermost layer of the skin, has a barrier function that prevents foreign substances from entering from the outside world, so it has the property that it is difficult for active ingredients applied to the skin to penetrate into the skin. For this reason, mere application of a drug to the skin tends to retain the effects of the drug components on the skin surface, resulting in only short-term effects.
  • Patent Document 1 uses an amphoteric surfactant to enhance the percutaneous absorbability of ionic water-soluble drugs.
  • Amphoteric surfactants are known to have the effect of temporarily disturbing the barrier properties of the stratum corneum. can.
  • amphoteric surfactants give temporary irritation to the skin, it has been difficult to employ such a technique when, for example, the skin of the subject to whom the drug is applied has sensitive skin. .
  • crystalline water-soluble drugs are sometimes used as whitening agents.
  • a composition obtained by dissolving such a drug in water is applied to the skin, the drug crystallizes on the surface of the skin as the water evaporates, stopping the penetration of the drug into the skin. Therefore, crystalline water-soluble drugs are drugs that are even more difficult to permeate into the skin.
  • Patent Document 2 is a technology for sustained release of a physiologically active substance bound to a cell membrane-permeable vector that easily permeates the cell membrane. This technique is completely opposite to the technique of the present disclosure for enhancing percutaneous absorbability.
  • the subject of the present disclosure is to provide a composition capable of increasing the percutaneous absorption of a crystalline water-soluble drug without causing temporary irritation to the skin, unlike amphoteric surfactants. .
  • ⁇ Aspect 1> A composition comprising water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles, obtained by mixing water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles to prepare a mixture, wherein the oil content in the mixture is 50% by mass or less with respect to water; Composition.
  • ⁇ Aspect 2> A composition according to aspect 1, wherein the mass ratio of said porous particles to said crystalline water-soluble drug is 0.002 or greater.
  • the porous particles have a specific surface area of 100 m 2 /g or more, a pore volume of 0.1 mL/g or more, a pore diameter of 1 nm or more, a water absorption of 50 mL/100 g or more, and an oil absorption of 50 mL/100 g or more. 4.
  • the crystalline water-soluble drug is 4-methoxysalicylic acid, tranexamic acid, L-ascorbic acid, 4-methoxysalicylate, tranexamate, L-ascorbate, glycylglycine, nicotinamide, arbutin, L-ascorbine
  • Aspect 1 which is at least one selected from the group consisting of acid glucoside, 1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinone, adenosine, and pyrimidylpyrazole compounds represented by the following formula 1 and salts thereof
  • ⁇ Aspect 6> The composition according to any one of aspects 1 to 5, which is used as a percutaneous absorption enhancer for a crystalline water-soluble drug.
  • ⁇ Aspect 7> A method for producing a composition, comprising mixing water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles to prepare a mixture, wherein the oil content in the mixture is 50% by mass or less relative to water.
  • ⁇ Aspect 8> mixing water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles to prepare an aqueous phase part of the mixture; Prepare oil phase parts containing oil, adding the oil phase part to the water phase part to obtain an oil-in-water emulsion composition; A manufacturing method according to aspect 7.
  • ⁇ Aspect 9> A cosmetic comprising the composition according to any one of aspects 1-6.
  • composition capable of increasing the percutaneous absorbability of a crystalline water-soluble drug without causing temporary irritation to the skin, unlike amphoteric surfactants.
  • FIG. 1 shows the crystallinity when a composition containing a crystalline water-soluble drug and water and no porous particles and a composition of one embodiment of the present disclosure (single aqueous phase composition) are applied to the skin. It is drawing which imitated the behavior of a water-soluble chemical
  • FIG. 2 shows crystals when a composition containing a crystalline water-soluble drug and water and containing no porous particles and a composition of another embodiment of the present disclosure (an oil-in-water emulsified composition) are applied to the skin. It is a drawing imitating the behavior of a water-soluble drug.
  • FIG. 1 shows the crystallinity when a composition containing a crystalline water-soluble drug and water and no porous particles and a composition of one embodiment of the present disclosure (single aqueous phase composition) are applied to the skin. It is drawing which imitated the behavior of a water-soluble chemical
  • FIG. 2 shows crystals when a composition containing
  • FIG. 3 shows the results when a composition containing a crystalline water-soluble drug and water and containing no porous particles and a composition (an oil-in-water emulsified composition) prepared by a method different from the method of the present disclosure are applied to the skin.
  • 1 is a drawing simulating the behavior of a crystalline water-soluble drug.
  • FIG. 4 is a graph showing the cumulative amount of permeation of crystalline water-soluble drugs (potassium 4-methoxysalicylate and tranexamic acid) into simulated skin membranes due to differences in composition manufacturing methods.
  • FIG. 5 is a graph showing the amount of membrane adsorption of crystalline water-soluble drugs (potassium 4-methoxysalicylate and tranexamic acid) 24 hours after applying compositions manufactured by different methods to simulated skin membranes.
  • FIG. 6 shows the cumulative permeation amount of a crystalline water-soluble drug (potassium 4-methoxysalicylate) into a simulated skin membrane when using a composition containing no porous particles or a composition containing various porous particles. It is a graph about.
  • FIG. 7 shows a film of a crystalline water-soluble drug (potassium 4-methoxysalicylate) 24 hours after applying a composition without porous particles or a composition with various porous particles to a simulated skin film.
  • FIG. 8 is a graph showing the cumulative permeation amount of a crystalline water-soluble drug (potassium 4-methoxysalicylate) into a simulated skin membrane when using compositions with different contents of porous particles.
  • FIG. 9 is a graph showing the amount of membrane adsorption of a crystalline water-soluble drug (potassium 4-methoxysalicylate) 24 hours after applying compositions with different contents of porous particles to a simulated skin membrane.
  • FIG. 10 is a graph related to the cumulative permeation amount of a crystalline water-soluble drug (potassium 4-methoxysalicylate) into a simulated skin membrane when using a composition containing no thickening agent or a composition containing a thickening agent. is.
  • FIG. 11 shows the amount of membrane adsorption of a crystalline water-soluble drug (potassium 4-methoxysalicylate) 24 hours after applying a composition containing no thickener or a composition containing a thickener to a simulated skin film. It is a graph about.
  • FIG. 11 shows the amount of membrane adsorption of a crystalline water-soluble drug (potassium 4-methoxysalicylate) 24 hours after applying a composition containing no thickener or a composition containing a thickener to a simulated skin film. It is a graph about.
  • FIG. 12 is a graph showing the cumulative permeation amount of a crystalline water-soluble drug (nicotinamide) into a simulated skin membrane when using a composition containing no porous particles or a composition containing porous particles.
  • FIG. 13 is a graph showing the amount of crystalline water-soluble drug (nicotinic acid amide) adsorbed onto membranes 24 hours after application of a composition containing no porous particles or a composition containing porous particles to simulated skin membranes. is.
  • FIG. 14 is a graph showing the amount of sorption of a crystalline water-soluble drug (glycylglycine) in two layers of human skin when using a composition containing no porous particles or a composition containing porous particles. be.
  • Figure 15 is a graph of the total sorption of a crystalline water-soluble drug (glycylglycine) in six layers of human skin using compositions without porous particles or with porous particles. is.
  • a composition of the present disclosure is a composition comprising water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles. This composition is obtained by mixing water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles to prepare a mixture, in which the oil content in the mixture is 50% by mass or less relative to water.
  • composition of the present disclosure can enhance the transdermal absorption of crystalline water-soluble drugs without giving temporary irritation to the skin like amphoteric surfactants. is as follows.
  • the dissolved crystalline water-soluble drug 11 can penetrate the skin to some extent.
  • the water 10 evaporates, the dissolved crystalline water-soluble drug 11 crystallizes. Since the crystalline water-soluble drug 12 in the crystallized state cannot permeate the skin and stays on the surface of the skin, the drug effect of such a drug cannot be sufficiently provided to the skin.
  • the present inventor found that when a composition is prepared by mixing water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles in an oil content within a predetermined range, crystallinity in a dissolved state It has been found that the water-soluble drug is easily retained in the pores of the porous particles, and the percutaneous absorbability of such drug is improved without deteriorating.
  • the "predetermined range of oil content” includes cases where oil is not included.
  • the dissolved crystalline water-soluble drug exists in a state in which part or all of it is retained within the pores of the porous particles.
  • the porous particles 13 act as barriers to moisture evaporation, and it is believed that evaporation of the moisture 10 from the composition can be reduced or suppressed.
  • the crystalline water-soluble drug can be easily maintained in a dissolved state and the drug permeation time into the skin is extended, so the percutaneous absorption of the crystalline water-soluble drug is faster than that of a composition that does not contain porous particles. I think we can improve the quality. In addition, even if the water around the porous particles evaporates, the inside of the pores of the porous particles is closed from the external environment, creating an environment in which water is less likely to evaporate, and the crystalline water-soluble drug is maintained in a dissolved state. It is believed that the drug can continue to be released from the porous particles without crystallizing because it is easy to be released.
  • a crystalline water-soluble drug generally crystallizes on the surface of the skin as shown in FIG. 1 when water in the composition evaporates and reaches the saturation solubility or higher. Due to some interaction with the drug, the use of porous particles can reduce or delay the crystallization of such crystalline water-soluble drugs on the skin surface compared to not using porous particles. It is believed that the effect of reducing or delaying such crystallization by porous particles also greatly contributes to percutaneous absorbability.
  • the porous particles only adhere to the skin surface, and do not damage the stratum corneum of the skin and improve the permeability of the drug, unlike amphoteric surfactants. Therefore, it is believed that the composition of the present disclosure can be suitably used even if the subject to whom the drug is applied has sensitive skin.
  • compositions of the present disclosure comprise water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles.
  • Water is not particularly limited as long as it can dissolve the crystalline water-soluble drug.
  • water used in cosmetics or quasi-drugs can be used. Examples of such water include ion-exchanged water, purified water, distilled water, ultrapure water, and tap water.
  • the amount of water to be blended is not particularly limited, and can be appropriately adjusted according to, for example, the dosage form employed in the composition (for example, the form of a single aqueous phase, the form of an oil-in-water emulsion).
  • the content of water is, for example, 40% by mass or more, 45% by mass or more, 50% by mass or more, 55% by mass or more, 60% by mass or more, 65% by mass or more, relative to the total amount of the composition.
  • crystalline water-soluble drug there is no particular limitation on the crystalline water-soluble drug that can be incorporated into the compositions of the present disclosure.
  • such crystalline water-soluble drugs can include ion-crystalline water-soluble drugs.
  • Crystalline water-soluble drugs can be used singly or in combination of two or more.
  • crystalline water-soluble drugs include 4-methoxysalicylic acid, tranexamic acid, L-ascorbic acid, 4-methoxysalicylate, tranexamate, L-ascorbate, glycylglycine, and nicotine.
  • 4-methoxysalicylic acid selected from the group consisting of acid amides, arbutin, L-ascorbic acid glucoside, 1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinone, adenosine, and pyrimidylpyrazole compounds represented by the following formula 1 and salts thereof at least one type of
  • the form of the salt is not particularly limited.
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 6 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 2 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a carbon It is an alkyl group having 1 to 3 atoms.
  • crystalline water-soluble drugs listed above 4-methoxysalicylic acid, 4-methoxysalicylate, glycylglycine, and nicotinamide (niacinamide), when mixed with porous particles in the method of the present disclosure, are transdermally absorbed. It is possible to more suitably enhance the property.
  • the crystalline water-soluble drug permeated into the skin via the composition of the present disclosure is long-lasting in any part of the stratum corneum, epidermis, and dermis that constitute the skin. It can remain for a period of time (eg, 24 hours or longer). As a result, it is possible to improve the medicinal effect (for example, moisturizing effect, whitening effect) on the skin based on such a drug.
  • the amount of the crystalline water-soluble drug compounded is not particularly limited. 0.3% by mass or more, 0.5% by mass or more, 0.7% by mass or more, or 1.0% by mass or more, and 10% by mass or less, 8.0% by mass or less, It can be 5.0% by mass or less, or 3.0% by mass or less.
  • Porous particles that can be blended in the composition of the present disclosure are not particularly limited as long as they have pores on at least the surfaces of the particles.
  • the porous particles may be solid particles or hollow particles. In the case of hollow particles, the pores on the surface of the particles may or may not communicate with the hollow portion inside the particles. Porous particles can be used alone or in combination of two or more.
  • the shape of the porous particles is not particularly limited, and examples include spherical, plate-like (leaf-like), needle-like, and polyhedral shapes (eg, tetrahedron, hexahedron).
  • the porous particles are preferably spherical particles from the viewpoint of percutaneous absorbability.
  • the term “spherical” includes a true sphere, a substantially spherical shape, and a spheroid. ”.
  • the “spherical particles” in the present disclosure are not limited to true spheres, and the ratio of the minor axis/major axis (ellipticity) of the particles is 1.5 or less, 1.2 or less, or 1 .1 or less particles.
  • the porous particles have a specific surface area of 100 m 2 /g or more, a pore volume of 0.1 mL/g or more, a pore diameter of 1 nm or more, a water absorption of 50 mL/100 g or more, and 50 mL It is preferable to have at least one selected from the group consisting of an oil absorption amount of /100 g or more.
  • the specific surface area of the porous particles is 100 m 2 /g or more, 150 m 2 /g or more, 200 m 2 /g or more, 250 m 2 /g or more, 300 m 2 /g or more, 350 m 2 /g or more, 400 m 2 /g or more, 450 m 2 /g or more, 500 m 2 /g or more, 550 m 2 /g or more, 600 m 2 /g or more, 620 m 2 /g or more, 650 m 2 /g or more, 670 m 2 /g or more, or 700 m 2 /g or more be able to.
  • the upper limit of the specific surface area is not particularly limited, and can be, for example, 1,000 m 2 /g or less, 900 m 2 /g or less, 800 m 2 /g or less, or 750 m 2 /g or less.
  • the specific surface area of the porous particles can be measured by the BET method (nitrogen adsorption method).
  • the pore volume of the porous particles is 0.1 mL/g or greater, 0.5 mL/g or greater, 1.0 mL/g or greater, 1.0 mL/g or greater, 1.2 mL/g or greater, or 1.5 mL/g. It can be as above.
  • the upper limit of the pore volume is not particularly limited, and can be, for example, 5.0 mL/g or less, 4.0 mL/g or less, 3.0 mL/g or less, or 2.5 mL/g or less.
  • the pore volume of porous particles is measured by a gas adsorption method.
  • the pore diameter of the porous particles can be 1 nm or more, 3 nm or more, 5 nm or more, 5 nm or more, or 7 nm or more.
  • the upper limit of the pore diameter is not particularly limited, and can be, for example, 30 nm or less, 25 nm or less, 20 nm or less, or 15 nm or less.
  • the pore diameter of the porous particles is measured by a gas adsorption method.
  • the water absorption of the porous particles can be 50 mL/100 g or more, 70 mL/100 g or more, 100 mL/100 g or more, 150 mL/100 g or more, 170 mL/100 g or more, or 200 mL/100 g or more.
  • the upper limit of water absorption is not particularly limited, and can be, for example, 500 mL/100 g or less, 450 mL/100 g or less, 400 mL/100 g or less, 350 mL/100 g or less, or 300 mL/100 g or less.
  • the water absorption of the porous particles can be measured by using distilled water instead of boiled linseed oil in accordance with JIS K5101-13-2.
  • the oil absorption of the porous particles can be 50 mL/100 g or more, 100 mL/100 g or more, 150 mL/100 g or more, 150 mL/100 g or more, 170 mL/100 g or more, or 200 mL/100 g or more.
  • the upper limit of the oil absorption is not particularly limited, and can be, for example, 500 mL/100 g or less, 450 mL/100 g or less, 400 mL/100 g or less, 350 mL/100 g or less, or 300 mL/100 g or less.
  • the oil absorption of the porous particles can be measured according to JIS K5101-13-2.
  • the size (average particle diameter) of the porous particles may be, for example, 0.5 ⁇ m or more, 1.0 ⁇ m or more, 2.0 ⁇ m or more, 3.0 ⁇ m or more, 4.0 ⁇ m or more, or 5.0 ⁇ m or more. It can be 50 ⁇ m or less, 40 ⁇ m or less, 30 ⁇ m or less, 20 ⁇ m or less, 10 ⁇ m or less, or 8.0 ⁇ m or less.
  • the average particle size of porous particles can be obtained as a median size (D50) measured by a laser diffraction method.
  • the porous particles can also improve the whiteness when applied to the skin, that is, the whitening effect.
  • the average particle size of the porous particles is preferably 1.0 ⁇ m or more, more preferably 3.0 ⁇ m or more, and particularly preferably 5.0 ⁇ m or more.
  • the composition of the present disclosure which can also have a whitening effect, can be suitably used as a whitening cosmetic.
  • porous particles are not particularly limited, and examples include inorganic particles, organic particles, and composite particles thereof. Porous particles can be used alone or in combination of two or more. Among them, inorganic particles are preferable from the viewpoint of percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug.
  • silica-based particles examples include silica-based particles, boron nitride particles, magnesium oxide particles, sericite particles, mica particles, barium sulfate particles, talc particles, and calcium carbonate particles.
  • silica-based particles are preferable from the viewpoint of percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug.
  • silica-based particles mean particles formed using a material containing silica.
  • silica-based particles include silica-containing composite oxide particles (for example, silica-alumina particles) containing silica as a constituent unit, in addition to silica particles.
  • silica-based particles silica particles are preferable, and silica particles other than mesoporous silica (for example, spherical silica particles) are more preferable from the viewpoint of percutaneous absorption of a crystalline water-soluble drug.
  • the inorganic particles can be used alone or in combination of two or more.
  • organic particles examples include biodegradable particles that are biodegradable and non-biodegradable particles that are not biodegradable.
  • Organic particles can be used alone or in combination of two or more.
  • biodegradable particles examples include cellulose particles, polylactic acid particles, polycaprolactone particles, and polyhydroxybutyric acid particles.
  • cellulosic particles examples include cellulose particles, cellulose ester particles (eg, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose butyrate, cellulose sulfate, nitrocellulose, cellulose phosphate), cellulose ether particles (eg, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose). ) and the like.
  • non-biodegradable particles examples include acrylic particles, polyolefin particles (eg, polyethylene particles), styrene particles, polyamide particles, silicone particles, and polyurethane particles.
  • the blending amount of the porous particles is, for example, 0.5% by mass or more, 1.0% by mass or more, 1.5% by mass or more, 2.0% by mass or more, or 2.5% by mass or more relative to the total amount of the composition. % by mass or more.
  • the upper limit of the compounding amount is not particularly limited, and may be, for example, 20% by mass or less, 15% by mass or less, 10% by mass or less, 8.0% by mass or less, or 5.0% by mass or less.
  • Porous particles can retain dissolved crystalline water-soluble drug within the pores and release the drug within the pores when the composition is applied to the skin, and can also prevent crystallization of the crystalline water-soluble drug. can be reduced or delayed.
  • the mass ratio of the porous particles to the crystalline water-soluble drug is , 0.002 or more, 0.01 or more, 0.05 or more, 0.1 or more, 0.5 or more, 1.0 or more, 1.5 or more, 2.0 or more, or 2.5 or more preferable.
  • the upper limit of the mass ratio is not particularly limited, and is, for example, 10 or less, 9.0 or less, 8.0 or less, 7.0 or less, 6.0 or less, 5.0 or less, or 4.0 or less. be able to.
  • the dissolved crystalline water-soluble drug may be wholly retained within the pores of the porous particles, or partially retained within the pores of the porous particles. It may be retained and the remainder may reside outside the pores. Even if some of the dissolved crystalline water-soluble drug resides outside the pores of the porous particles, the compositions of the present disclosure use porous particles to reduce crystallization of the crystalline water-soluble drug. Or it can be delayed, so that the percutaneous absorption of the drug can be enhanced compared to compositions without porous particles.
  • composition of the present disclosure can be appropriately blended with various components as long as the effects of the present disclosure are not adversely affected.
  • various components include surfactants (e.g., anionic surfactants, nonionic surfactants), thickeners, humectants, dispersants, water-soluble polymers, film-forming agents, and sequestering agents. , lower alcohols (e.g. ethanol), polyhydric alcohols (e.g.
  • ethylene glycol ethylene glycol
  • various extracts sugars, amino acids, organic amines, polymer emulsions, chelating agents, UV absorbers, pH adjusters, skin nutrients, Amorphous water-soluble agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, propellants, cooling agents, pigments, dyes, dyes, fragrances applicable to vitamins, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. , oil and the like.
  • An arbitrary component can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • composition of the present disclosure may contain an amphoteric surfactant, but the amphoteric surfactant is 1.0 wt% or less, 0.5 wt% or less, 0.1 wt% or less based on the total weight of the composition. , 0.05% by mass or less, 0.01% by mass or less, or 0.005% by mass or less. Alternatively, amphoteric surfactants are more preferably not incorporated into the composition.
  • compositions of the present disclosure may contain oil, but as shown on the right side of FIG. or placed in As a result, the proportion of the dissolved crystalline water-soluble drug 21 retained in the pores of the porous particles is reduced, or the dissolved crystalline water-soluble drug 21 is trapped between the porous particles 23 and the skin. There is a possibility that the penetration of the drug into the skin may be inhibited by being repelled by the oil 24 disposed on the skin. Therefore, from the viewpoint of enhancing the percutaneous absorbability of a crystalline water-soluble drug, the oil content is 50% by mass or less, 40% by mass or less, 30% by mass or less, 20% by mass or less, and 15% by mass or less based on the total amount of the composition.
  • compositions of the present disclosure include a thickening agent.
  • a thickener can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • As a thickener both an aqueous phase thickener and an oil phase thickener can be used, but it is preferable to use an aqueous phase thickener.
  • Aqueous phase thickeners that are usually blended in cosmetics or pharmaceuticals can be used in order to increase the viscosity of the aqueous phase.
  • Specific examples include various hydrophilic thickeners such as natural water-soluble polymers, semi-synthetic water-soluble polymers, synthetic water-soluble polymers, and inorganic thickeners.
  • a water-phase thickener can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • natural water-soluble polymers include plant-based polymers such as gum arabic, tragacanth gum, galactan, guar gum, carrageenan, pectin, quince seed (quince) extract, agar, and brown algae powder; microbial macromolecules such as synoglycan; and animal macromolecules such as collagen, casein, albumin and gelatin.
  • semi-synthetic water-soluble polymers include starch-based polymers such as carboxymethyl starch and methylhydroxy starch; methylcellulose, nitrocellulose, ethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, stearoxyhydroxypropylmethylcellulose, cellulose sulfates; , hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and crystalline cellulose; and alginic acid polymers such as sodium alginate and propylene glycol alginate.
  • starch-based polymers such as carboxymethyl starch and methylhydroxy starch
  • alginic acid polymers such as sodium alginate and propylene glycol alginate.
  • Examples of synthetic water-soluble polymers include polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinyl methyl ether, polyvinylpyrrolidone, copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, vinyl polymers such as carboxyvinyl polymer; sodium polyacrylate, polyethyl acrylates, polyacrylamides, alkyl acrylate/methacrylate copolymers (e.g., (acrylates/alkyl acrylate (C10-30)) crosspolymers), alkanolamine polyacrylates, copolymers of alkyl methacrylates and dimethylaminoethyl methacrylates, Acrylic polymers such as poly 2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid, polymethacryloyloxytrimethylammonium, (acryloyldimethyltaurate ammonium/VP) copolymer, and (dimethylacrylamide/acryloyldimethyltaurate Na) copolymer.
  • inorganic thickeners examples include bentonite, laponite, hectorite, magnesium aluminum silicate, and anhydrous silicic acid.
  • the blending amount of the thickener may be, for example, 0.1% by mass or more, 0.3% by mass or more, or 0.5% by mass or more with respect to the total amount of the composition. It can be 0% by mass or less, 4.0% by mass or less, 3.0% by mass or less, or 2.0% by mass or less.
  • the crystalline water-soluble drug may easily permeate the stratum corneum. Therefore, for example, when it is desired to retain the crystalline water-soluble drug in the stratum corneum and improve its efficacy in the skin (e.g., moisturizing effect, whitening effect), the blending amount of the thickener is the total amount of the composition. is preferably 0.5% by mass or less, 0.3% by mass or less, 0.1% by mass or less, 0.05% by mass or less, or 0.01% by mass or less, and the thickener is a composition It is more preferable not to mix it in the product.
  • the percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug in the composition of the present disclosure can be comprehensively evaluated, for example, from the results of the cumulative permeation test and membrane adsorption test described below using a simulated skin membrane.
  • the pseudo-skin membrane has performance similar to the stratum corneum of the skin. Therefore, according to the cumulative permeation test, it is possible to simulate the ability of the drug to permeate the stratum corneum and be absorbed into the skin. Absorbed performance can be simulated. By comprehensively evaluating these two tests, it is possible to evaluate the percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug.
  • the composition is percutaneously absorbable It can be evaluated as being excellent in
  • the compositions of the present disclosure show a cumulative permeation rate after 8 hours in such a cumulative permeation test, the cumulative permeation rate of the composition comprising the porous particles relative to the cumulative permeation rate of the composition without the porous particles.
  • Achieve a permeation ratio of 1.2 or more, 1.5 or more, 1.7 or more, 2.0 or more, 2.5 or more, 3.0 or more, 3.5 or more, or 4.0 or more can be done.
  • the upper limit of the ratio is not particularly limited, and may be, for example, 15 or less, 14 or less, 13 or less, 12 or less, 11 or less, or 10 or less.
  • the “composition containing no porous particles” is a composition prepared in the same manner as the composition of the present disclosure, except that it does not contain porous particles.
  • a formulation amount of means a composition prepared by increasing the amount of water.
  • the compositions of the present disclosure show a cumulative permeation rate after 24 hours in such a cumulative permeation test, the cumulative permeation rate of the composition comprising the porous particles relative to the cumulative permeation rate of the composition without the porous particles.
  • Permeation ratio is 1.1 or more, 1.3 or more, 1.5 or more, 1.7 or more, 2.0 or more, 2.5 or more, 3.0 or more, 3.5 or more, or 4.0 and more can be achieved.
  • the upper limit of the ratio is not particularly limited, and may be, for example, 15 or less, 14 or less, 13 or less, 12 or less, 11 or less, or 10 or less.
  • the composition of the present disclosure relates to membrane adsorption in such a membrane adsorption test, wherein the membrane adsorption of a composition comprising porous particles relative to the membrane adsorption of a composition without porous particles.
  • a ratio of 1.1 or greater, 1.2 or greater, 1.3 or greater, 1.4 or greater, or 1.5 or greater can be achieved.
  • the upper limit of the ratio is not particularly limited, and may be, for example, 5.0 or less, 4.5 or less, 4.0 or less, 3.5 or less, 3.0 or less, or 2.5 or less.
  • compositions of the present disclosure can be prepared using the following methods.
  • Various materials such as water, crystalline water-soluble drugs, porous particles, and optional ingredients (e.g., thickeners) that can be used in the method for preparing the composition may be the same as those described above. can.
  • a mixture can be prepared by mixing water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles to obtain a composition of the present disclosure.
  • the oil content in the mixture in the production stage of the composition is 50% by mass or less with respect to water.
  • Porous particles generally have the ability to retain oil within their pores as well as the dissolved crystalline water-soluble drug. Therefore, if a large amount of oil is contained in the stage of preparing the mixture, as shown on the right side of FIG. Since the retention ratio of the water-soluble drug 31 is reduced, it becomes difficult to increase the percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug.
  • Oil may also be placed between the porous particles and the skin, as described above. As a result, dissolved crystalline water-soluble drugs may be repelled by the oil disposed between the porous particles and the skin, inhibiting penetration of such drugs into the skin.
  • the mixing of water, the crystalline water-soluble drug, and the porous particles may be mixed at the same time; Alternatively, the water may be blended into the mixture containing the crystalline water-soluble drug and the porous particles.
  • the oil content is adjusted to a specific range in the stage of mixing the dissolved crystalline water-soluble drug and the porous particles, so that the crystalline water-soluble drug dissolved in the pores of the porous particles It is possible to favorably hold the active drug. As a result, the percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug can be enhanced when the composition is applied to the skin.
  • the amount of oil to water in the preparation stage of the mixture is 40% by mass or less, 30% by mass or less, 20% by mass or less, 10% by mass or less, and 5.0% by mass. It is preferably not more than 1.0% by mass, and more preferably not blended with oil in the preparation stage of the mixture.
  • the dosage form of the composition of the present disclosure is not particularly limited.
  • a monoaqueous phase form is more preferred.
  • “single aqueous phase” intends a single phase substantially composed of an aqueous phase.
  • substantially means, for example, that the oil (e.g., oil-soluble ultraviolet absorber) is solvated or solubilized by alcohol or the like and is allowed to be slightly incorporated into the aqueous phase, but for example, It is intended not to include oil droplets (emulsified particles) emulsified with a surfactant or the like, such as those included in oil-type emulsion compositions.
  • oil-in-water emulsion composition water, a crystalline water-soluble drug, and porous particles are mixed to prepare an aqueous phase part that is a mixture, an oil phase part containing oil is prepared, and this oil phase part is added to the water. It can be obtained by adding to phase parts.
  • the oil content in the mixture of water phase parts is 50% by mass or less relative to water as described above.
  • compositions of the present disclosure can be used in a variety of applications.
  • the composition of the present disclosure can be suitably used as an agent applied to the skin, for example, an external skin agent such as cosmetics, quasi-drugs, and pharmaceuticals.
  • the composition of the present disclosure is excellent in percutaneous absorbability of crystalline water-soluble drugs, and thus can be suitably used as, for example, a percutaneous absorption enhancer for crystalline water-soluble drugs.
  • the product form is not particularly limited.
  • facial cosmetics such as lotions, serums, milky lotions, and packs; makeup cosmetics such as foundations and eye shadows; Sunscreen cosmetics (sunscreen agents); body cosmetics; skin cleansers such as make-up removers and body shampoos; hair cosmetics such as hair liquids, hair tonics, hair conditioners, shampoos, rinses, hair restorers; shaving cosmetics such as shaving lotion and aftershave lotion; and ointments.
  • compositions of the present disclosure can be applied to any part of the body, for example, anywhere on the surface of the skin (body surface).
  • the skin of the face lips, eyes, eyelids, cheeks, forehead, eyebrows, nose, etc.
  • head head
  • ears ears, hands, arms, neck, legs, feet, chest, abdomen, back, etc.
  • the skin also includes nails and the like that have hardened due to changes in the keratin of the epidermis of the skin.
  • the Franz cell As for the Franz cell, a Franz cell with an effective transmission area of 1.77 cm 2 was used.
  • the pseudo-skin membrane which is a permeable membrane placed in the Franz cell, a Strat-M (trademark) membrane (manufactured by Merck Millipore) cut out with a punch according to the outer diameter of the donor cell constituting the Franz cell was used.
  • the simulated skin membrane was fully hydrated by immersion in physiological phosphate buffered saline (PBS) prior to placement in the Franz cell.
  • PBS physiological phosphate buffered saline
  • the receiver cell After connecting the water bath and the receiver cell jacket to the Franz cell with a hose and assembling a series of thermostat systems, the receiver cell was filled with PBS. Cell clamps were used to hold the simulated skin membrane tightly between the receiver and donor cells without air entrainment. The surface temperature of the simulated skin film was maintained at about 32° C., which corresponds to the surface temperature of the skin, using a temperature controller, and the PBS in the receiver cell was stirred with a stirrer bar for 1 hour or more to acclimatize.
  • the application of the sample to the simulated skin film was performed with a finite open application assuming actual use.
  • the sample was evenly applied to the simulated skin film at a rate of 2.65 ⁇ L/cm 2 for 30 seconds.
  • the extract was collected from the receiver cell.
  • the amount of drug in the sampled extract was quantified to calculate the cumulative permeation amount.
  • the simulated skin membrane was cut into small pieces, subjected to ultrasonic irradiation for 15 minutes while immersed in 2 mL of purified water, and stored overnight at 37°C to extract the drug from the simulated skin membrane.
  • the amount of drug in the sampled extract was quantified to calculate the amount of membrane adsorption.
  • Each sample was applied to the inside of the forearm at a rate of 2 ⁇ L/cm 2 .
  • the allocation of application sites for each sample was randomly rotated.
  • the application site was washed once with soap to remove the sample adsorbed to the skin surface.
  • the stratum corneum of the area where the sample was applied was collected 6 times (6 layers) by tape stripping.
  • 6 tapes for 6 layers 2 tapes for 2 layers are taken out in order from the upper layer, and these 2 tapes are mixed with 2 mL of a solvent (a mixed solvent containing water and methanol at a ratio of 1: 1).
  • Ultrasonic irradiation was performed for 15 minutes while being immersed in the tape, and the tape was stored overnight at 37°C to extract the drug from the tape.
  • the total stratum corneum sorption amount in the table is the sum of the stratum corneum sorption amounts for six layers.
  • Test Example 1 Influence of percutaneous absorbability due to differences in composition preparation method>
  • Test Example 1 the effects of different preparation methods of the composition on the percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug were examined.
  • the results are summarized in Table 2 and Figures 4-5.
  • "O/W” in the table means the form of oil-in-water emulsion.
  • Each numerical value of cumulative permeation amount and membrane adsorption amount is an average value of values obtained by measuring three times for each composition.
  • Example 1 After adding the water-soluble components in Table 2 to ion-exchanged water and dissolving them, Sunsphere (trademark) H-52, which is a porous particle, was added and mixed with a stirrer to obtain a single aqueous phase composition. was prepared.
  • Sunsphere (trademark) H-52 which is a porous particle, was added and mixed with a stirrer to obtain a single aqueous phase composition. was prepared.
  • the oil content in the mixture during stirring and mixing was 0% by mass with respect to water.
  • Example 2 After adding and dissolving the water-soluble components other than oil shown in Table 2 in ion-exchanged water, Sunsphere (trademark) H-52, which is a porous particle, is added and stirred and mixed with a stirrer to prepare an aqueous phase part. bottom. Next, an oil component was added to this aqueous phase part, and the mixture was stirred and mixed with a stirrer to prepare an oil-in-water emulsified composition.
  • the oil content in the mixture during stirring and mixing of the water phase parts was 0% by mass with respect to water.
  • Aqueous phase parts were prepared by adding and dissolving water-soluble components other than the oil in Table 2 into deionized water.
  • Sunsphere (trademark) H-52 which is a porous particle, was added to the oil, and the mixture was stirred and mixed with a stirrer to prepare an oil phase part.
  • the oil phase part was added to the water phase part, and the mixture was stirred and mixed with a stirrer to prepare an oil-in-water emulsified composition.
  • the porous particles are mixed with the oil to form a mixture of oil phase parts that do not contain water, such a mixture satisfies the rule that the oil content in the mixture is 50% by mass or less with respect to water. I didn't.
  • Example 1 in the form of a single aqueous phase containing no oil was also excellent in terms of membrane adsorption amount after 24 hours.
  • the membrane adsorption amount of the composition of Example 2 after 24 hours is about the same as that of the composition of Comparative Example 1, but the cumulative permeation amount of the composition of Example 2 is superior.
  • the composition of Example 2 is superior to the composition of Comparative Example 1 in percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug.
  • Example 3 After adding potassium 4-methoxysalicylate and ethanol to ion-exchanged water and dissolving the potassium 4-methoxysalicylate, porous particles Godball (trademark) B-25C are added, and stirred and mixed with a stirrer, A single aqueous phase composition was prepared.
  • porous particles Godball (trademark) B-25C are added, and stirred and mixed with a stirrer, A single aqueous phase composition was prepared.
  • Examples 4-6 Single aqueous phase compositions of Examples 4 to 6 were prepared in the same manner as in Example 3, except that the porous particles in Table 3 were used.
  • compositions of Examples 3 to 6 containing porous particles had an increased cumulative permeation amount of the crystalline water-soluble drug compared to the composition of Comparative Example 2 not containing porous particles.
  • compositions of Examples 3 to 5 are also excellent in terms of membrane adsorption amount after 24 hours.
  • the membrane adsorption amount of the composition of Example 6 after 24 hours is about the same as that of the composition of Comparative Example 2, but the composition of Example 6 is superior in terms of the cumulative permeation amount.
  • Test Example 3 Influence of percutaneous absorbability due to differences in blending amount of porous particles>
  • Test Example 3 the influence of percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug due to the difference in the blending amount of the porous particles was investigated.
  • Table 4 and Figures 8-9 Each numerical value of the cumulative amount of permeation and the amount of membrane adsorption is the average value of the values obtained by measuring four times for each composition.
  • Example 7-8 Single aqueous phase compositions of Examples 7 and 8 were prepared in the same manner as in Example 5, except that the blending amount of the porous particles was changed to that shown in Table 4.
  • Test Example 4 Influence of percutaneous absorbability due to blending of thickener>
  • Test Example 4 the effect of blending a thickener on the percutaneous absorbability of a crystalline water-soluble drug was examined.
  • Table 5 and Figures 10-11 Each numerical value of the cumulative amount of permeation and the amount of membrane adsorption is the average value of the values obtained by measuring four times for each composition.
  • Example 9 does not contain thickener
  • Example 10 Containing thickener
  • Sunsphere (trademark) H-52 which is a porous particle, is added and stirred and mixed with a stirrer to form a single powder.
  • An aqueous phase composition was prepared.
  • Test Example 5 Effect of percutaneous absorbability when nicotinic acid amide is used>
  • Test Example 5 the influence of percutaneous absorbability when nicotinic acid amide (niacinamide) was used as a crystalline water-soluble drug was examined.
  • the results are summarized in Table 6 and Figures 12-13.
  • Each numerical value of cumulative permeation amount and membrane adsorption amount is an average value of values obtained by measuring three times for each composition.
  • Test Example 6 Effect of percutaneous absorbability when glycylglycine is used>
  • Test Example 6 the influence of percutaneous absorbability when glycylglycine was used as a crystalline water-soluble drug was examined.
  • Table 7 and Figures 14-15 Each numerical value of cumulative permeation amount and membrane adsorption amount is an average value of values obtained by measuring three times for each composition.
  • compositions of the present disclosure are given below, but are not limited to these examples. Further, among the compositions of the formulations shown below, the compositions of Formulation Examples 1 and 2 are in the form of a single aqueous phase, and the compositions of Formulation Examples 3 and 4 are in the form of oil-in-water emulsions, Each of these was prepared in the same manner as in Example 1 or 2, except that the ingredients and blending amounts shown in Tables 8 to 10 were changed. Each composition described in the formulation examples below was also excellent in percutaneous absorbability of the crystalline water-soluble drug.

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Abstract

両性界面活性剤のような一時的な刺激を皮膚に与えることなく、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を高めることが可能な組成物を提供する。　本開示の組成物は、水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を含む組成物であって、水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物を調製することによって得られ、この混合物中の油分が水に対して５０質量％以下である。

Description

組成物
　本開示は組成物に関する。
　医薬品、化粧料等の分野において、種々の組成物が利用されている。
　特許文献１には、イオン性水溶性薬物と、両性界面活性剤とから成る、イオン性水溶性薬物の経皮吸収性を高めた皮膚外用剤が開示されている。
　特許文献２には、細胞膜透過性ベクターに結合された生理活性物質を、メソ孔内に内包する徐放用メソポーラスシリカを含有する医薬組成物が開示されている。
特開昭６１－２６００２７号公報 特開２００９－０１３１４２号公報
　例えば皮膚の最外層に位置する角層は、外界からの異物の侵入を防ぐバリア機能を有するため、皮膚に適用した有効成分を皮膚内部に浸透させにくい性質を有している。このため、薬剤を皮膚に単に塗布しただけでは、薬剤成分による薬剤効果は皮膚表面に留まりやすく、短期的な効果しか発揮できなかった。
　特許文献１に記載される技術は、イオン性の水溶性薬物の経皮吸収性を高めるために、両性界面活性剤を使用している。両性界面活性剤は、角層のバリア性を一時的に乱す作用を有することが知られており、これにより角層のバリア性が弱まり、イオン性水溶性薬物の経皮吸収性を高めることができる。しかし、両性界面活性剤は一時的な刺激を皮膚に与えることになるため、例えば、薬剤を適用する対象者の肌が敏感肌である場合には、かかる技術を採用することは困難であった。
　近年、例えば、美白剤などとして結晶性の水溶性薬剤が使用される場合がある。かかる薬剤を水に溶解させて得た組成物を肌に適用した場合、水の蒸発に伴い薬剤が皮膚表面上に結晶化してくるため、薬剤の皮膚内部への浸透が止まってしまう。そのため、結晶性の水溶性薬剤は、薬剤の中でもより一層、皮膚内部に浸透させにくい薬剤であった。
　なお、特許文献２に記載される技術は、細胞膜を透過しやすい、細胞膜透過性ベクターに結合された生理活性物質を徐放させる技術であり、皮膚内部に浸透させにくい結晶性水溶性薬剤等の経皮吸収性を高める本開示の技術とは全く逆の技術である。
　したがって、本開示の主題は、両性界面活性剤のような一時的な刺激を皮膚に与えることなく、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を高めることが可能な組成物を提供することである。
〈態様１〉
　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を含む組成物であって、
　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物を調製することによって得られ、前記混合物中の油分が水に対して５０質量％以下である、
組成物。
〈態様２〉
　前記結晶性水溶性薬剤に対する前記多孔性粒子の質量比が、０．００２以上である、態様１に記載の組成物。
〈態様３〉
　前記多孔性粒子が、球状粒子である、態様１又は２に記載の組成物。
〈態様４〉
　前記多孔性粒子が、１００ｍ２／ｇ以上の比表面積、０．１ｍＬ／ｇ以上の細孔容積、１ｎｍ以上の細孔直径、５０ｍＬ／１００ｇ以上の吸水量、及び５０ｍＬ／１００ｇ以上の吸油量からなる群から選択される少なくとも一つを有する、態様１～３のいずれかに記載の組成物。
〈態様５〉
　前記結晶性水溶性薬剤が、４－メトキシサリチル酸、トラネキサム酸、Ｌ－アスコルビン酸、４－メトキシサリチル酸塩、トラネキサム酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、グリシルグリシン、ニコチン酸アミド、アルブチン、Ｌ－アスコルビン酸グルコシド、１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノン、アデノシン、並びに下記の式１で示されるピリミジルピラゾール化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種である、態様１～４のいずれかに記載の組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　式１中、
　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して炭素原子数１～３のアルキル基であり、かつ、
　Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基である。
〈態様６〉
　結晶性水溶性薬剤の経皮吸収促進剤として使用される、態様１～５のいずれかに記載の組成物。
〈態様７〉
　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物を調製することを含み、前記混合物中の油分が水に対して５０質量％以下である、組成物の製造方法。
〈態様８〉
　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物である水相パーツを調製し、
　油分を含む油相パーツを調製し、
　前記油相パーツを前記水相パーツに添加して水中油型乳化組成物を得ることを含む、
態様７に記載の製造方法。
〈態様９〉
　態様１～６のいずれかに記載の組成物を含む、化粧料。
　本開示によれば、両性界面活性剤のような一時的な刺激を皮膚に与えることなく、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を高めることが可能な組成物を提供することができる。
図１は、結晶性水溶性薬剤及び水を含み多孔性粒子を含まない組成物と、本開示の一実施態様の組成物（単一水相組成物）とを皮膚に適用したときの結晶性水溶性薬剤の挙動を模した図面である。 図２は、結晶性水溶性薬剤及び水を含み多孔性粒子を含まない組成物と、本開示の別の実施態様の組成物（水中油型乳化組成物）とを皮膚に適用したときの結晶性水溶性薬剤の挙動を模した図面である。 図３は、結晶性水溶性薬剤及び水を含み多孔性粒子を含まない組成物と、本開示の方法と異なる方法で作製した組成物（水中油型乳化組成物）とを皮膚に適用したときの結晶性水溶性薬剤の挙動を模した図面である。 図４は、組成物の製造方法の相違による、疑似皮膚膜中への結晶性水溶性薬剤（４－メトキシサリチル酸カリウム及びトラネキサム酸）の累積透過量に関するグラフである。 図５は、製造方法の異なる組成物を疑似皮膚膜に適用してから２４時間後の結晶性水溶性薬剤（４－メトキシサリチル酸カリウム及びトラネキサム酸）の膜吸着量に関するグラフである。 図６は、多孔性粒子を含まない組成物、又は種々の多孔性粒子を含む組成物を使用したときの疑似皮膚膜中への結晶性水溶性薬剤（４－メトキシサリチル酸カリウム）の累積透過量に関するグラフである。 図７は、多孔性粒子を含まない組成物、又は種々の多孔性粒子を含む組成物を疑似皮膚膜に適用してから２４時間後の結晶性水溶性薬剤（４－メトキシサリチル酸カリウム）の膜吸着量に関するグラフである。 図８は、多孔性粒子の含有量の相違する組成物を使用したときの疑似皮膚膜中への結晶性水溶性薬剤（４－メトキシサリチル酸カリウム）の累積透過量に関するグラフである。 図９は、多孔性粒子の含有量の相違する組成物を疑似皮膚膜に適用してから２４時間後の結晶性水溶性薬剤（４－メトキシサリチル酸カリウム）の膜吸着量に関するグラフである。 図１０は、増粘剤を含まない組成物、又は増粘剤を含む組成物を使用したときの疑似皮膚膜中への結晶性水溶性薬剤（４－メトキシサリチル酸カリウム）の累積透過量に関するグラフである。 図１１は、増粘剤を含まない組成物、又は増粘剤を含む組成物を疑似皮膚膜に適用してから２４時間後の結晶性水溶性薬剤（４－メトキシサリチル酸カリウム）の膜吸着量に関するグラフである。 図１２は、多孔性粒子を含まない組成物、又は多孔性粒子を含む組成物を使用したときの疑似皮膚膜中への結晶性水溶性薬剤（ニコチン酸アミド）の累積透過量に関するグラフである。 図１３は、多孔性粒子を含まない組成物、又は多孔性粒子を含む組成物を疑似皮膚膜に適用してから２４時間後の結晶性水溶性薬剤（ニコチン酸アミド）の膜吸着量に関するグラフである。 図１４は、多孔性粒子を含まない組成物、又は多孔性粒子を含む組成物を使用したときのヒト皮膚の二層分における結晶性水溶性薬剤（グリシルグリシン）の収着量に関するグラフである。 図１５は、多孔性粒子を含まない組成物、又は多孔性粒子を含む組成物を使用したときのヒト皮膚の六層分における結晶性水溶性薬剤（グリシルグリシン）の合計収着量に関するグラフである。
　以下、本開示の実施の形態について詳述する。本開示は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、発明の本旨の範囲内で種々変形して実施できる。
　本開示の組成物は、水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を含む組成物である。この組成物は、水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物を調製することによって得られ、このときの混合物中の油分は水に対して５０質量％以下である。
　原理によって限定されるものではないが、本開示の組成物が、両性界面活性剤のような一時的な刺激を皮膚に与えることなく、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を高められる作用原理は以下のとおりであると考える。
　例えば、結晶性水溶性薬剤を水に単に溶解させて調製した組成物を、図１の左側に示すように皮膚に適用すると、溶解状態の結晶性水溶性薬剤１１は皮膚にいくらか浸透し得る。しかし、水分１０の蒸発に伴い溶解状態の結晶性水溶性薬剤１１は結晶化してくる。結晶化した状態の結晶性水溶性薬剤１２は、皮膚に浸透することができず皮膚の表面上にとどまるため、かかる薬剤による薬剤効果を皮膚に対して十分に提供することはできない。
　また、特許文献２に記載されているように、皮膚に浸透しやすい薬剤をメソポーラスシリカの孔内に内包させた場合、徐放性を呈するようになり、皮膚への浸透促進性能が低下することが知られている。したがって、皮膚に浸透させにくい結晶性水溶性薬剤を、多孔性粒子の孔内に保持させた場合には、かかる薬剤は多孔性粒子から放出されにくくなり、経皮吸収性は逆に悪化すると考えるのが一般的である。
　このような技術常識が存在するなか、本発明者は、所定範囲の油分量で、水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して組成物を調製すると、溶解した状態の結晶性水溶性薬剤が多孔性粒子の孔内に保持されやすくなることに加え、かかる薬剤の経皮吸収性が悪化することなく向上することを見出した。ここで「所定範囲の油分量」には、油分を含まない場合も含まれる。
　本開示の組成物では、溶解した結晶性水溶性薬剤は、その一部又は全てが多孔性粒子の孔内に保持された状態で存在していると考えている。図１の右側に示すように、この状態の組成物を皮膚に適用した場合、多孔性粒子１３が皮膚表面に配置され、皮膚表面が多孔性粒子１３で覆われる。その結果、多孔性粒子１３が水分蒸発の障壁となるため、組成物からの水分１０の蒸発を低減又は抑制し得ると考えている。これにより、結晶性水溶性薬剤は溶解した状態を維持しやすくなり、皮膚内部への薬剤浸透時間も延長するため、多孔性粒子を含まない組成物に比べ、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を向上させることができると考えている。また仮に、多孔性粒子の周囲の水分が蒸発したとしても、多孔性粒子の孔内は外部環境から閉鎖され、水分がより蒸発しにくい環境にあり、結晶性水溶性薬剤が溶解した状態で維持されやすいため、薬剤は結晶化することなく多孔性粒子から放出され続けられると考えている。
　また、結晶性水溶性薬剤は、一般に、組成物中の水分が蒸発し飽和溶解度以上に到達すると、図１に示されるように皮膚の表面上で結晶化する。薬剤との何らかの相互作用により、多孔性粒子の使用は、このような皮膚表面上における結晶性水溶性薬剤の結晶化を、多孔性粒子を使用しない場合に比べて低減又は遅延させることができる。多孔性粒子によるかかる結晶化の低減又は遅延効果も、経皮吸収性に大きく貢献していると考えている。
　そして、多孔性粒子は皮膚表面に付着しているだけであって、両性界面活性剤のように皮膚の角層にダメージを与えて薬剤の浸透性を向上させるものではない。したがって、本開示の組成物は、薬剤を適用する対象者の肌が敏感肌であっても好適に使用することができると考えている。
《組成物》
　本開示の組成物は、水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を含んでいる。
〈水〉
　水としては、結晶性水溶性薬剤を溶解させることができる限り特に制限はない。例えば、化粧料又は医薬部外品において使用される水を使用することができる。このような水として、例えば、イオン交換水、精製水、蒸留水、超純水、及び水道水を挙げることができる。
　水の配合量としては特に制限はなく、例えば、組成物において採用する剤型（例えば、単一水相の形態、水中油型の乳化物の形態）に応じて適宜調整することができる。具体的には、水の配合量としては、例えば、組成物の全量に対し、４０質量％以上、４５質量％以上、５０質量％以上、５５質量％以上、６０質量％以上、６５質量％以上、７０質量％以上、７５質量％以上、又は８０質量％以上とすることができ、また、１００質量％未満、９９質量％以下、９８質量％以下、９５質量％以下、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、又は６０質量％以下とすることができる。
〈結晶性水溶性薬剤〉
　本開示の組成物に配合し得る結晶性水溶性薬剤としては特に制限はない。例えば、かかる結晶性水溶性薬剤として、イオン結晶性の水溶性薬剤を挙げることができる。結晶性水溶性薬剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　このような結晶性水溶性薬剤として具体的には、例えば、４－メトキシサリチル酸、トラネキサム酸、Ｌ－アスコルビン酸、４－メトキシサリチル酸塩、トラネキサム酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、グリシルグリシン、ニコチン酸アミド、アルブチン、Ｌ－アスコルビン酸グルコシド、１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノン、アデノシン、並びに下記の式１で示されるピリミジルピラゾール化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。ここで、塩の形態としては特に制限はなく、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩）、土類金属塩（例えば、アルミニウム塩など）、アンモニウム塩、アミノ酸塩、硫酸塩、塩酸塩等の形態を挙げることができる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　式１中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して炭素原子数１～３のアルキル基であり、かつ、Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基である。
　上記の結晶性水溶性薬剤の中でも、４－メトキシサリチル酸、４－メトキシサリチル酸塩、グリシルグリシン、及びニコチン酸アミド（ナイアシンアミド）は、本開示の方法で多孔性粒子と混合すると、経皮吸収性をより好適に高めることができる。
　また、いくつかの実施態様において、本開示の組成物を介して皮膚中に浸透させた結晶性水溶性薬剤は、皮膚を構成する、角層、表皮及び真皮のうちのいずれかの部位において長期間（例えば２４時間以上）とどまらせることができる。その結果、かかる薬剤に基づく皮膚に対する薬効（例えば、保湿効果、美白効果）を向上させることができる。
　結晶性水溶性薬剤の配合量としては特に制限はなく、例えば、組成物の全量に対し、０．０１質量％以上、０．０３質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．３質量％以上、０．５質量％以上、０．７質量％以上、又は１．０質量％以上とすることができ、また、１０質量％以下、８．０質量％以下、５．０質量％以下、又は３．０質量％以下とすることができる。
〈多孔性粒子〉
　本開示の組成物に配合し得る多孔性粒子としては、少なくとも粒子の表面に孔を有している限り特に制限はない。多孔性粒子は、中実粒子であってもよく、或いは、中空粒子であってもよい。中空粒子の場合、粒子表面の孔が、粒子内部の中空部と連通していてもよく、或いは連通してなくてもよい。多孔性粒子は、単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　多孔性粒子の形状としては特に制限はなく、例えば、球状、板状（葉片状）、針状、及び多面体状（例えば四面体、六面体）などが挙げられる。なかでも、経皮吸収性の観点から、多孔性粒子は球状粒子であることが好ましい。ここで、「球状」とは、真球、略球状、回転楕円体を含み、表面に凹凸等があっても、粒子の全体形状が球状と判断できるものであれば、本開示でいう「球状」に該当する。具体的には、本開示における「球状粒子」とは、真球に限定するものではなく、粒子の短径／長径の比（楕円率）が、１．５以下、１．２以下、又は１．１以下の粒子を包含し得る。
　多孔性粒子は、経皮吸収性の観点から、１００ｍ２／ｇ以上の比表面積、０．１ｍＬ／ｇ以上の細孔容積、１ｎｍ以上の細孔直径、５０ｍＬ／１００ｇ以上の吸水量、及び５０ｍＬ／１００ｇ以上の吸油量からなる群から選択される少なくとも一種を有することが好ましい。
　多孔性粒子の比表面積は、１００ｍ２／ｇ以上、１５０ｍ２／ｇ以上、２００ｍ２／ｇ以上、２５０ｍ２／ｇ以上、３００ｍ２／ｇ以上、３５０ｍ２／ｇ以上、４００ｍ２／ｇ以上、４５０ｍ２／ｇ以上、５００ｍ２／ｇ以上、５５０ｍ２／ｇ以上、６００ｍ２／ｇ以上、６２０ｍ２／ｇ以上、６５０ｍ２／ｇ以上、６７０ｍ２／ｇ以上、又は７００ｍ２／ｇ以上とすることができる。かかる比表面積の上限値としては特に制限はなく、例えば、１，０００ｍ２／ｇ以下、９００ｍ２／ｇ以下、８００ｍ２／ｇ以下、又は７５０ｍ２／ｇ以下とすることができる。ここで、多孔性粒子の比表面積は、ＢＥＴ法（窒素吸着法）によって測定することができる。
　多孔性粒子の細孔容積は、０．１ｍＬ／ｇ以上、０．５ｍＬ／ｇ以上、１．０ｍＬ／ｇ以上、１．０ｍＬ／ｇ超、１．２ｍＬ／ｇ以上、又は１．５ｍＬ／ｇ以上とすることができる。かかる細孔容積の上限値としては特に制限はなく、例えば、５．０ｍＬ／ｇ以下、４．０ｍＬ／ｇ以下、３．０ｍＬ／ｇ以下、又は２．５ｍＬ／ｇ以下とすることができる。ここで、多孔性粒子の細孔容積は、ガス吸着法によって測定される。
　多孔性粒子の細孔直径は、１ｎｍ以上、３ｎｍ以上、５ｎｍ以上、５ｎｍ超、又は７ｎｍ以上とすることができる。かかる細孔直径の上限値としては特に制限はなく、例えば、３０ｎｍ以下、２５ｎｍ以下、２０ｎｍ以下、又は１５ｎｍ以下とすることができる。ここで、多孔性粒子の細孔直径は、ガス吸着法によって測定される。
　多孔性粒子の吸水量は、５０ｍＬ／１００ｇ以上、７０ｍＬ／１００ｇ以上、１００ｍＬ／１００ｇ以上、１５０ｍＬ／１００ｇ以上、１７０ｍＬ／１００ｇ以上、又は２００ｍＬ／１００ｇ以上とすることができる。かかる吸水量の上限値としては特に制限はなく、例えば、５００ｍＬ／１００ｇ以下、４５０ｍＬ／１００ｇ以下、４００ｍＬ／１００ｇ以下、３５０ｍＬ／１００ｇ以下、又は３００ｍＬ／１００ｇ以下とすることができる。ここで、多孔性粒子の吸水量は、ＪＩＳ　Ｋ５１０１－１３－２準拠し、煮アマニ油に代えて蒸留水を使用して測定することができる。
　多孔性粒子の吸油量は、５０ｍＬ／１００ｇ以上、１００ｍＬ／１００ｇ以上、１５０ｍＬ／１００ｇ以上、１５０ｍＬ／１００ｇ超、１７０ｍＬ／１００ｇ以上、又は２００ｍＬ／１００ｇ以上とすることができる。かかる吸油量の上限値としては特に制限はなく、例えば、５００ｍＬ／１００ｇ以下、４５０ｍＬ／１００ｇ以下、４００ｍＬ／１００ｇ以下、３５０ｍＬ／１００ｇ以下、又は３００ｍＬ／１００ｇ以下とすることができる。ここで、多孔性粒子の吸油量は、ＪＩＳ　Ｋ５１０１－１３－２に準拠して測定することができる。
　多孔性粒子の大きさ（平均粒子径）としては、例えば、０．５μｍ以上、１．０μｍ以上、２．０μｍ以上、３．０μｍ以上、４．０μｍ以上、又は５．０μｍ以上とすることができ、また、５０μｍ以下、４０μｍ以下、３０μｍ以下、２０μｍ以下、１０μｍ以下、又は８．０μｍ以下とすることができる。多孔性粒子の平均粒子径は、レーザー回折法で測定するメジアン径（Ｄ５０）として得ることができる。多孔性粒子は、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を向上させることに加え、肌に適用したときの白色性、すなわち美白効果も向上させることができる。結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性及び美白効果の観点から、多孔性粒子の平均粒子径は、１．０μｍ以上が好ましく、３．０μｍ以上がより好ましく、５．０μｍ以上が特に好ましい。美白効果も奏し得る本開示の組成物は、美白用化粧料として好適に使用することができる。
　多孔性粒子の種類としては特に制限はなく、例えば、無機粒子、有機粒子、及びそれらの複合粒子などが挙げられる。多孔性粒子は単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。なかでも、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の観点から、無機粒子が好ましい。
　無機粒子としては、例えば、シリカ系粒子、窒化ホウ素粒子、酸化マグネシム粒子、セリサイト粒子、マイカ粒子、硫酸バリウム粒子、タルク粒子、炭酸カルシウム粒子などが挙げられる。なかでも、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の観点から、シリカ系粒子が好ましい。ここで、本開示において「シリカ系粒子」とは、シリカを含む材料を用いて形成された粒子を意味する。具体的には、シリカ系粒子としては、シリカ粒子以外に、シリカを構成単位として含むシリカ含有複合酸化物粒子（例えばシリカアルミナ粒子）などが挙げられる。シリカ系粒子の中でも、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の観点から、シリカ粒子が好ましく、メソポーラスシリカ以外のシリカ粒子（例えば、球状シリカ粒子）がより好ましい。無機粒子は単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　有機粒子としては、例えば、生分解性を有する生分解性粒子、及び生分解性を有しない非生分解性粒子が挙げられる。有機粒子は単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　生分解性粒子としては、例えば、セルロース系粒子、ポリ乳酸粒子、ポリカプロラクトン粒子、ポリヒドロキシ酪酸粒子などが挙げられる。
　セルロース系粒子としては、例えば、セルロース粒子、セルロースエステル粒子（例えば、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、硫酸セルロース、ニトロセルロース、リン酸セルロース）、セルロースエーテル粒子（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）などが挙げられる。
　非生分解性粒子としては、例えば、アクリル粒子、ポリオレフィン粒子（例えば、ポリエチレン粒子）、スチレン粒子、ポリアミド粒子、シリコーン粒子、ポリウレタン粒子などが挙げられる。
　多孔性粒子の配合量としては、例えば、組成物の全量に対し、０．５質量％以上、１．０質量％以上、１．５質量％以上、２．０質量％以上、又は２．５質量％以上とすることができる。かかる配合量の上限値としては特に制限はなく、例えば、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、８．０質量％以下、又は５．０質量％以下とすることができる。
　多孔性粒子は溶解した結晶性水溶性薬剤を孔内に保持し、組成物が皮膚に適用されたときに孔内の薬剤を放出することができ、また、結晶性水溶性薬剤の結晶化を低減又は遅延させることができる。溶解した結晶性水溶性薬剤の保持性能及び放出性能、並びに結晶性水溶性薬剤の結晶化の低減又は遅延効果を好適に発現させる観点から、結晶性水溶性薬剤に対する多孔性粒子の質量比としては、０．００２以上、０．０１以上、０．０５以上、０．１以上、０．５以上、１．０以上、１．５以上、２．０以上、又は２．５以上であることが好ましい。かかる質量比の上限値としては特に制限はなく、例えば、１０以下、９．０以下、８．０以下、７．０以下、６．０以下、５．０以下、又は４．０以下とすることができる。
　なお、皮膚に適用する前の組成物において、溶解した結晶性水溶性薬剤は、その全てが多孔性粒子の孔内に保持されていてもよく、或いは、一部が多孔性粒子の孔内に保持され、残部が孔外に存在していてもよい。仮に溶解した結晶性水溶性薬剤の一部が、多孔性粒子の孔外に存在していたとしても、本開示の組成物は多孔性粒子を使用し、結晶性水溶性薬剤の結晶化を低減又は遅延させることもできるため、多孔性粒子を含まない組成物に比べ、薬剤の経皮吸収性を高めることができる。
〈任意成分〉
　本開示の組成物は、本開示の効果に悪影響を及ぼさない範囲で、各種成分を適宜配合することができる。各種成分としては、例えば、界面活性剤（例えば、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤）、増粘剤、保湿剤、分散剤、水溶性高分子、皮膜形成剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール（例えばエタノール）、多価アルコール（例えばエチレングリコール）、高級アルコール、各種抽出液、糖、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、キレート剤、紫外線吸収剤、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン、医薬品、医薬部外品、化粧品等に適用可能な非結晶性の水溶性薬剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、噴射剤、清涼剤、顔料、染料、色素、香料、油分等を挙げることができる。任意成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　本開示の組成物は、両性界面活性剤を含んでもよいが、両性界面活性剤は、組成物の全量に対し、１．０質量％以下、０．５質量％以下、０．１質量％以下、０．０５質量％以下、０．０１質量％以下、又は０．００５質量％以下の範囲で配合することが好ましい。あるいは、両性界面活性剤は組成物中に配合しないことがより好ましい。
　本開示の組成物は、油分を含んでもよいが、図２の右側に示すように、油分２４は、多孔性粒子２３の孔内に含まれたり、或いは、多孔性粒子２３と皮膚との間に配置されたりする。その結果、多孔性粒子の孔内に保持される、溶解した結晶性水溶性薬剤２１の割合が低下したり、或いは、溶解した結晶性水溶性薬剤２１が、多孔性粒子２３と皮膚との間に配置された油分２４によってはじかれ、かかる薬剤の皮膚への侵入が阻害されたりするおそれがある。したがって、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を高める観点から、油分は、組成物の全量に対し、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１５質量％以下、１０質量％以下、５．０質量％以下、又は１．０質量％以下の範囲で配合することが好ましく、油分は組成物中に配合しないことがより好ましい。
　いくつかの実施態様では、本開示の組成物は増粘剤を含む。増粘剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。増粘剤としては、水相増粘剤及び油相増粘剤をいずれも使用することができるが、水相増粘剤を使用することが好ましい。
　水相増粘剤は、水相の増粘性を高めるために、化粧料又は医薬品などに通常配合されるものを使用することができる。具体的には、例えば、天然の水溶性高分子、半合成の水溶性高分子、合成の水溶性高分子、無機系増粘剤等といった各種の親水性増粘剤が挙げられる。水相増粘剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用することができる。
　天然の水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、カラギーナン、ペクチン、クインスシード（マルメロ）抽出物、寒天、褐藻粉末等の植物系高分子；キサンタンガム、デキストラン、プルラン、サクシノグリカン等の微生物系高分子；コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子が挙げられる。
　半合成の水溶性高分子としては、例えば、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシデンプン等のデンプン系高分子；メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース硫酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子が挙げられる。
　合成の水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとビニルアセテート共重合物、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（例えば、（アクリレーツ／アクリル酸アルキル（Ｃ１０－３０））クロスポリマー）、ポリアクリル酸アルカノールアミン、アルキルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレート共重合物、ポリ２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸、ポリメタクリロイルオキシトリメチルアンモニウム、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ＶＰ）コポリマー、（ジメチルアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー等のアクリル系高分子が挙げられる。
　無機系増粘剤としては、例えば、ベントナイト、ラポナイト、ヘクトライト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、無水ケイ酸が挙げられる。
　増粘剤の配合量としては、例えば、組成物の全量に対して、０．１質量％以上、０．３質量％以上、又は０．５質量％以上とすることができ、また、５．０質量％以下、４．０質量％以下、３．０質量％以下、又は２．０質量％以下とすることができる。
　また、本開示の組成物に対して増粘剤を使用すると、結晶性水溶性薬剤は角層を透過しやすくなる場合がある。したがって、例えば、結晶性水溶性薬剤を角層にとどまらせて皮膚内での薬効（例えば、保湿効果、美白効果）を向上させたい場合には、増粘剤の配合量は、組成物の全量に対して、０．５質量％以下、０．３質量％以下、０．１質量％以下、０．０５質量％以下、又は０．０１質量％以下であることが好ましく、増粘剤は組成物中に配合しないことがより好ましい。
〈結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性〉
　本開示の組成物における結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性は、例えば、疑似皮膚膜を使用する後述の累積透過試験及び膜吸着性試験の結果から総合的に評価することができる。疑似皮膚膜は、皮膚の角層に類似した性能を有している。したがって、累積透過試験によれば、薬剤が角層を透過して皮膚に吸収される性能をシミュレートすることができ、また、膜吸着性試験によれば、薬剤が皮膚を構成する角層に吸収される性能をシミュレートすることができる。これらの２つの試験を総合的に評価することで、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を評価することができる。つまり、２つの試験のうちの少なくとも一方、例えば、以下に示す累積透過量に関する比及び膜吸着量に関する比のうちの少なくとも一方の下限値を満足していれば、その組成物は経皮吸収性に優れていると評価することができる。
（結晶性水溶性薬剤の累積透過量に関する比）
　いくつかの実施態様では、本開示の組成物は、かかる累積透過試験における８時間後の累積透過量に関し、多孔性粒子を含まない組成物の累積透過量に対する多孔性粒子を含む組成物の累積透過量の比が、１．２以上、１．５以上、１．７以上、２．０以上、２．５以上、３．０以上、３．５以上、又は４．０以上を達成することができる。かかる比の上限値としては特に制限はなく、例えば、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１１以下、又は１０以下とすることができる。ここで、本開示において「多孔性粒子を含まない組成物」とは、多孔性粒子を含まないこと以外は、本開示の組成物と同様にして調製した組成物であり、多孔性粒子の分の配合量は、水を増量して調製した組成物を意味する。
　いくつかの実施態様では、本開示の組成物は、かかる累積透過試験における２４時間後の累積透過量に関し、多孔性粒子を含まない組成物の累積透過量に対する多孔性粒子を含む組成物の累積透過量の比が、１．１以上、１．３以上、１．５以上、１．７以上、２．０以上、２．５以上、３．０以上、３．５以上、又は４．０以上を達成することができる。かかる比の上限値としては特に制限はなく、例えば、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１１以下、又は１０以下とすることができる。
（結晶性水溶性薬剤の膜吸着量に関する比）
　いくつかの実施態様では、本開示の組成物は、かかる膜吸着性試験における膜吸着量に関し、多孔性粒子を含まない組成物の膜吸着量に対する多孔性粒子を含む組成物の膜吸着量の比が、１．１以上、１．２以上、１．３以上、１．４以上、又は１．５以上を達成することができる。かかる比の上限値としては特に制限はなく、例えば、５．０以下、４．５以下、４．０以下、３．５以下、３．０以下、又は２．５以下とすることができる。
《組成物の調製方法》
　本開示の組成物は、以下の方法を用いて調製することができる。なお、組成物の調製方法で使用し得る、水、結晶性水溶性薬剤、多孔性粒子、及び任意成分（例えば増粘剤）等の各種材料については、上述した材料を同様に使用することができる。
　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物を調製し、本開示の組成物を得ることができる。ここで、組成物の製造段階における上記混合物中の油分は水に対して５０質量％以下である。多孔性粒子は一般に、溶解した結晶性水溶性薬剤以外に油分も孔内に保持する性能を有している。したがって、上記混合物を調製する段階で、油分が多量に含まれていると、図３の右側に示すように、多孔性粒子３３の孔内に油分３４が保持されやすくなる結果、溶解した結晶性水溶性薬剤３１の保持割合が少なくなるため、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を高めることが困難になる。また、油分は、上述したように、多孔性粒子と皮膚との間にも配置され得る。その結果、溶解した結晶性水溶性薬剤が、多孔性粒子と皮膚との間に配置された油分によってはじかれ、かかる薬剤の皮膚への浸透が阻害され得る。
　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子の混合は、例えば、これらの三成分を同時に混合してもよく；結晶性水溶性薬剤を水で溶解させた後に多孔性粒子を配合して混合してもよく；或いは、結晶性水溶性薬剤と多孔性粒子を含む混合物中に水を配合して混合してもよい。
　本開示の組成物は、溶解した結晶性水溶性薬剤と多孔性粒子とを混合させる段階において、油分量を特定の範囲に調整しているため、多孔性粒子の孔内に溶解した結晶性水溶性薬剤を好適に保持させることができる。その結果、組成物を皮膚へ適用したときの結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性を高めることができる。
　上記混合物の調製段階における水に対する油分の量は、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の観点から、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下、５．０質量％以下、又は１．０質量％以下であることが好ましく、混合物の調製段階において油分は配合しないことがより好ましい。
　本開示の組成物の剤型としては特に制限はないが、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の観点から、単一水相の形態、又は水中油型の乳化物の形態が好ましく、単一水相の形態がより好ましい。ここで、本開示において「単一水相」とは、実質的に、水相で構成される単一の相を意図している。また「実質的に」とは、例えば、油分（例えば油溶性の紫外線吸収剤）がアルコールなどによって溶媒和又は可溶化して水相中に僅かに取り込まれることは許容されるが、例えば、水中油型乳化組成物に含まれるような、界面活性剤等によって乳化された油滴（乳化粒子）は含まれないことを意図している。
　水中油型乳化組成物は、水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物である水相パーツを調製し、油分を含む油相パーツを調製し、この油相パーツを水相パーツに添加して得ることができる。ここで、水相パーツの混合物中の油分は上述したように水に対して５０質量％以下である。
《組成物の用途》
　本開示の組成物は、種々の用途で使用することができる。例えば、本開示の組成物を、皮膚に適用して使用される剤、例えば、化粧品、医薬部外品、医薬品などの皮膚外用剤として好適に使用することができる。また、本開示の組成物は、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性に優れるため、例えば、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収促進剤としても好適に使用することができる。
　本開示の組成物を化粧料として使用する場合、その製品形態としては特に制限はなく、例えば、化粧水、美容液、乳液、パック等のフェーシャル化粧料；ファンデーション、アイシャドー等のメーキャップ化粧料；日焼け止め化粧料（サンスクリーン剤）；ボディー化粧料；メーク落とし、ボディーシャンプーなどの皮膚洗浄料；ヘアリキッド、ヘアトニック、ヘアコンディショナー、シャンプー、リンス、育毛料等の毛髪化粧料；シェービングクリーム、プレシェービングローション、アフターシェービングローション等の髭剃り化粧料；軟膏などを挙げることができる。
《組成物の適用部位》
　本開示の組成物は、体のあらゆる部分に適用することができ、例えば、皮膚の表面（体表）上のいかなる箇所に適用することができる。具体的には、例えば、顔（唇、目元、瞼、頬、額、眉間、鼻など）、頭（頭皮）、耳、手、腕、首、脚、足、胸、腹、背中等の皮膚表面に対して適宜適用することができる。ここで、皮膚には、皮膚の表皮の角質が変化して硬化した爪なども含まれる。
　以下に試験例及び実施例を挙げて、本発明についてさらに詳しく説明を行うが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下、特に断りのない限り、配合量は質量％で示す。
《試験例１～６》
　下記の製造方法により得た各組成物を用いて以下に示す各種評価を実施し、その結果を、表２～７及び図４～１５にまとめる。また、本実施例で使用した多孔性粒子及びその物性等を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
〈組成物の評価〉
（累積透過試験）
　薬剤の透過性に関して経時のサンプリングが可能であり、日本薬局方にも収載されている縦型フランツ拡散セル（以下「フランツセル」と称する。）を用いて各種結晶性水溶性薬剤の疑似皮膚膜透過性に関する評価を実施した。
　フランツセルに関しては、１．７７ｃｍ２の有効透過面積を有するフランツセルを用いた。フランツセルに配置する透過膜である疑似皮膚膜に関しては、フランツセルを構成するドナーセルの外径に合わせてポンチで切り抜いたＳｔｒａｔ－Ｍ（商標）メンブレン（Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）を用いた。疑似皮膚膜は、フランツセルにセットする前に生理的リン酸緩衝液（ＰＢＳ）に浸して十分に水和させた。
　ウォーターバスとレシーバーセルジャケットとをホースでフランツセルに連結し、一連の恒温装置システムを組み立てた後、レシーバーセル内にＰＢＳを満たした。セル挟みを用い、レシーバーセルとドナーセルとの間に疑似皮膚膜を空気が入らないようにしっかりと固定した。疑似皮膚膜の表面温度を、温度調節器を用いて肌の表面温度に相当する約３２℃に保持し、レシーバーセル内のＰＢＳをスターラーバーで攪拌しながら１時間以上馴化させた。
　試料の疑似皮膚膜への適用は、実使用を想定した有限開放適用で実施した。試料を２．６５μＬ／ｃｍ２の割合で３０秒間均一に疑似皮膚膜に塗布した。塗布してから所定時間経過後（塗布してから０、１、２、４、８及び２４時間経過後）、レシーバーセルから抽出液を採取した。ＬＣ－ＭＳ検出器を備えたＨＰＬＣシステムを用い、採取した抽出液中の薬剤量を定量して累積透過量を算出した。
（膜吸着性試験）
　累積透過試験と同様の装置を採用しつつ、試料を同様に疑似皮膚膜に塗布した。試料を疑似皮膚膜に塗布してから２４時間後、疑似皮膚膜をフランツセルから取り出した。泡立てた石鹸液を綿棒にとり、取り出した疑似皮膚膜を綿棒で５回ふき取り、続いて精製水で５回をふき取り、最後に表面の水分を吸い取った。
　次いで、疑似皮膚膜を小片に切り取り、２ｍＬの精製水中に浸漬させながら１５分間の超音波照射を実施し、３７℃で一晩保存して疑似皮膚膜から薬剤を抽出させた。ＬＣ－ＭＳ検出器を備えたＨＰＬＣシステムを用い、採取した抽出液中の薬剤量を定量して膜吸着量を算出した。
（角層収着性試験）
　実験室内において、被検者の両前腕内側を石鹸で１回洗浄した。洗浄部位をタオルでふき取って乾燥させた後、被験者を実験室内に１５分間待機させた。
　前腕内側に各試料を２μＬ／ｃｍ２の割合で塗布した。ここで、各試料の塗布部位の割付はランダムにローテーションさせた。試料を塗布してから６時間後に、塗布部位を石鹸で１回洗浄し、皮膚表面に吸着している試料を除去した。
　被験者を実験室内に１５分間待機させた後、試料を塗布した部位の角層をテープストリッピングにより６回（６層分）採取した。６層分の６枚のテープのうち、上層から順に２層分の２枚のテープを取り出し、かかる２枚のテープを２ｍＬの溶媒（水とメタノールを１：１の割合で含有する混合溶媒）中に浸漬させながら１５分間の超音波照射を実施し、３７℃で一晩保存してテープから薬剤を抽出させた。保存液から抽出液を採取し、ＬＣ－ＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ　Ｇ６１２０　ＨＰＬＣシステムを用いて薬剤量を定量し、２層分の角層収着量を各々算出した。なお、表中の合計角層収着量とは、６層分の角層収着量を合算した値である。
〈試験例１：組成物の調製方法の相違による経皮吸収性の影響〉
　試験例１では、組成物の調製方法の相違による結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の影響について検討した。その結果を表２及び図４～５にまとめる。ここで、表中の「Ｏ／Ｗ」は水中油型乳化物の形態を意味する。なお、累積透過量及び膜吸着量の各数値は、各組成物に対して３回測定して得られた値の平均値である。
（実施例１）
　表２の水溶性成分をイオン交換水に添加して溶解させた後、多孔性粒子であるサンスフェア（商標）Ｈ－５２を添加し、スターラーで攪拌混合して、単一水相の組成物を調製した。ここで、撹拌混合時における混合物中の油分量は、水に対して０質量％であった。
（実施例２）
　表２の油分以外の水溶性成分をイオン交換水に添加して溶解させた後、多孔性粒子であるサンスフェア（商標）Ｈ－５２を添加し、スターラーで攪拌混合して水相パーツを調製した。次いで、この水相パーツに油分を添加し、スターラーで攪拌混合して水中油型の乳化組成物を調製した。ここで、水相パーツの撹拌混合時における混合物中の油分量は、水に対して０質量％であった。
（比較例１）
　表２の油分以外の水溶性成分をイオン交換水に添加して溶解させて水相パーツを調製した。油分に多孔性粒子であるサンスフェア（商標）Ｈ－５２を添加し、スターラーで攪拌混合して油相パーツを調製した。次いで、水相パーツに油相パーツを添加し、スターラーで攪拌混合して水中油型の乳化組成物を調製した。ここでは、多孔性粒子は油分とともに混合され、水を含まない油相パーツの混合物を構成しているため、かかる混合物は「混合物中の油分が水に対して５０質量％以下」という規定を満足していなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（結果）
　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物を調製するときに、「混合物中の油分が水に対して５０質量％以下」という条件で調製した実施例１及び実施例２の組成物は、かかる条件で調製しなかった比較例１の組成物に比べ、結晶性水溶性薬剤の累積透過量が増加することが分かった。
　油分を含まない単一水相の形態の実施例１の組成物は、２４時間後の膜吸着量に関しても優れることが分かった。実施例２の組成物における２４時間後の膜吸着量は比較例１の組成物と同程度であるが、累積透過量に関しては実施例２の組成物の方が優れることから、累積透過量と膜吸着量の結果から総合的に判断すると、実施例２の組成物の方が比較例１の組成物に比べて結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性が優れているといえる。
〈試験例２：多孔性粒子の相違による経皮吸収性の影響〉
　試験例２では、多孔性粒子の相違による結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の影響について検討した。その結果を表３及び図６～７にまとめる。ここで、本開示における表中の「８時間後の累積透過量の比」及び「２４時間後の累積透過量の比」は、８時間後又は２４時間後における、多孔性粒子を含まない比較例２の組成物の累積透過量に対する多孔性粒子を含む各実施例の組成物の累積透過量の比を意味し、「膜吸着量の比」とは、多孔性粒子を含まない比較例２の組成物の膜吸着量に対する多孔性粒子を含む各実施例の組成物の膜吸着量の比を意味する。また、累積透過量及び膜吸着量の各数値は、各組成物に対して３回測定して得られた値の平均値である。
（比較例２）
　４－メトキシサリチル酸カリウム及びエタノールをイオン交換水に添加し、４－メトキシサリチル酸カリウムを溶解させて、多孔性粒子を含まない単一水相の組成物を調製した。
（実施例３）
　４－メトキシサリチル酸カリウム及びエタノールをイオン交換水に添加し、４－メトキシサリチル酸カリウムを溶解させた後、多孔性粒子であるゴッドボール（商標）Ｂ－２５Ｃを添加し、スターラーで攪拌混合して、単一水相の組成物を調製した。
（実施例４～６）
　表３の多孔性粒子に変更したこと以外は、実施例３と同様にして実施例４～６の単一水相の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（結果）
　多孔性粒子を含む実施例３～６の組成物は、多孔性粒子を含まない比較例２の組成物に比べ、結晶性水溶性薬剤の累積透過量が増加することが分かった。
　実施例３～５の組成物は、２４時間後の膜吸着量に関しても優れることが分かった。実施例６の組成物における２４時間後の膜吸着量は比較例２の組成物と同程度であるが、累積透過量に関しては実施例６の組成物の方が優れることから、累積透過量と膜吸着量の結果から総合的に判断すると、実施例６の組成物の方が比較例２の組成物に比べて結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性が優れているといえる。
〈試験例３：多孔性粒子の配合量の相違による経皮吸収性の影響〉
　試験例３では、多孔性粒子の配合量の相違による結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の影響について検討した。その結果を表４及び図８～９にまとめる。なお、累積透過量及び膜吸着量の各数値は、各組成物に対して４回測定して得られた値の平均値である。
（実施例７～８）
　多孔性粒子の配合量を表４の配合量に変更したこと以外は、実施例５と同様にして実施例７～８の単一水相の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（結果）
　多孔性粒子の配合量の増加に伴い、結晶性水溶性薬剤の累積透過量が増加することが分かった。
〈試験例４：増粘剤の配合による経皮吸収性の影響〉
　試験例４では、増粘剤の配合による結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性の影響について検討した。その結果を表５及び図１０～１１にまとめる。なお、累積透過量及び膜吸着量の各数値は、各組成物に対して４回測定して得られた値の平均値である。
（実施例９：増粘剤非含有）
　表５の水溶性成分をイオン交換水に添加して溶解させた後、多孔性粒子であるサンスフェア（商標）Ｈ－５２を添加し、スターラーで攪拌混合して、単一水相の組成物を調製した。
（実施例１０：増粘剤含有）
　表５の増粘剤を含む水溶性成分をイオン交換水に添加して溶解させた後、多孔性粒子であるサンスフェア（商標）Ｈ－５２を添加し、スターラーで攪拌混合して、単一水相の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（結果）
　増粘剤を含む系の方が、増粘剤を含まない系に比べ、累積透過量が増加することが分かった。その一方で、増粘剤を含む系の方が、増粘剤を含まない系に比べ、膜吸着量が低下することが分かった。これらの結果から、増粘剤の使用によって、結晶性水溶性薬剤は角層を透過しやすくなることが分かった。
〈試験例５：ニコチン酸アミドを使用したときの経皮吸収性の影響〉
　試験例５では、結晶性水溶性薬剤としてニコチン酸アミド（ナイアシンアミド）を使用したときの経皮吸収性の影響について検討した。その結果を表６及び図１２～１３にまとめる。なお、累積透過量及び膜吸着量の各数値は、各組成物に対して３回測定して得られた値の平均値である。
（比較例３）
　ニコチン酸アミド及びエタノールをイオン交換水に添加し、ニコチン酸アミドを溶解させて、多孔性粒子を含まない単一水相の組成物を調製した。
（実施例１１）
　ニコチン酸アミド及びエタノールをイオン交換水に添加し、ニコチン酸アミドを溶解させた後、多孔性粒子であるサンスフェア（商標）Ｈ－５２を添加し、スターラーで攪拌混合して、単一水相の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（結果）
　結晶性水溶性薬剤としてニコチン酸アミドを使用した場合においても、累積透過量と膜吸着量の結果から、多孔性粒子を含む実施例１１の方が、多孔性粒子を含まない比較例３の組成物に比べて結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性に優れることが分かった。
〈試験例６：グリシルグリシンを使用したときの経皮吸収性の影響〉
　試験例６では、結晶性水溶性薬剤としてグリシルグリシンを使用したときの経皮吸収性の影響について検討した。その結果を表７及び図１４～１５にまとめる。なお、累積透過量及び膜吸着量の各数値は、各組成物に対して３回測定して得られた値の平均値である。
（比較例４）
　グリシルグリシン及びエタノールをイオン交換水に添加し、グリシルグリシンを溶解させて、多孔性粒子を含まない単一水相の組成物を調製した。
（実施例１２）
　グリシルグリシン及びエタノールをイオン交換水に添加し、グリシルグリシンを溶解させた後、多孔性粒子であるサンスフェア（商標）Ｈ－５２を添加し、スターラーで攪拌混合して、単一水相の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
（結果）
　結晶性水溶性薬剤としてグリシルグリシンを使用した場合においても、多孔性粒子を含む実施例１２の方が、多孔性粒子を含まない比較例４の組成物に比べて結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性に優れることが分かった。
《組成物の処方例》
　以下に、本開示の組成物の処方例を挙げるが、この例示に限定されるものではない。また、以下に示す処方の組成物のうち、処方例１～２の組成物は単一水相の形態であり、処方例３～４の組成物は水中油型の乳化物の形態であり、これらは表８～１０の成分及び配合量に変更したこと以外は、実施例１又は２と同様にして各々調製した。なお、以下の処方例に記載した各組成物も、結晶性水溶性薬剤の経皮吸収性に優れていた。
〈処方例１～２：単一水相組成物〉
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
〈処方例３：水中油型乳化組成物〉
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
〈処方例４：水中油型乳化組成物〉
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　１０、２０、３０　　水分
　１１、２１、３１　　溶解状態の結晶性水溶性薬剤
　１２、２２、３２　　結晶化した状態の結晶性水溶性薬剤
　１３、２３、３３　　多孔性粒子
　２４、３４　　　　　油分

Claims (9)

  1. 　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を含む組成物であって、
    　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物を調製することによって得られ、前記混合物中の油分が水に対して５０質量％以下である、
    組成物。
  2. 　前記結晶性水溶性薬剤に対する前記多孔性粒子の質量比が、０．００２以上である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記多孔性粒子が、球状粒子である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　前記多孔性粒子が、１００ｍ２／ｇ以上の比表面積、０．１ｍＬ／ｇ以上の細孔容積、１ｎｍ以上の細孔直径、５０ｍＬ／１００ｇ以上の吸水量、及び５０ｍＬ／１００ｇ以上の吸油量からなる群から選択される少なくとも一つを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　前記結晶性水溶性薬剤が、４－メトキシサリチル酸、トラネキサム酸、Ｌ－アスコルビン酸、４－メトキシサリチル酸塩、トラネキサム酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、グリシルグリシン、ニコチン酸アミド、アルブチン、Ｌ－アスコルビン酸グルコシド、１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリジノン、アデノシン、並びに下記の式１で示されるピリミジルピラゾール化合物及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式１中、
    　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して炭素原子数１～３のアルキル基であり、かつ、
    　Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して水素原子又は炭素原子数１～３のアルキル基である。
  6. 　結晶性水溶性薬剤の経皮吸収促進剤として使用される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物を調製することを含み、前記混合物中の油分が水に対して５０質量％以下である、組成物の製造方法。
  8. 　水、結晶性水溶性薬剤、及び多孔性粒子を混合して混合物である水相パーツを調製し、
    　油分を含む油相パーツを調製し、
    　前記油相パーツを前記水相パーツに添加して水中油型乳化組成物を得ることを含む、
    請求項７に記載の製造方法。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物を含む、化粧料。
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