WO2023106033A1 - 液体クロマトグラフの制御方法 - Google Patents

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真 野上
裕至 原田
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    • G01N30/86—Signal analysis

Definitions

  • the present disclosure relates to a liquid chromatograph control method.
  • a typical liquid chromatograph includes a liquid-sending pump that sends a liquid mobile phase, an injector that introduces a sample, a separation column that separates the sample, a column oven that controls the temperature of the separation column, and It consists of piping that connects
  • the liquid-sending pump holds a plurality of mobile phases, and performs gradient liquid-sending to the separation column while changing the mixing ratio every hour.
  • the liquid feeding pump first feeds a mobile phase with a low sample elution power to the separation column. ).
  • the sample is fed while changing its composition to one with high elution power, and the target component in the sample adsorbed to the separation column is eluted from the separation column and reaches the detector (separation step).
  • the liquid-sending pump changes the composition to one with a high elution power in order to wash out contaminants remaining in the separation column.
  • the composition of the mobile phase in the separation column changes in one analysis (washing step).
  • washing step it is necessary to change the composition of the mobile phase in the separation column to the initial mobile phase after one analysis is completed (equilibration step) in order to start the next analysis (equilibration step).
  • preparation operations such as washing the injector and returning the injector switching valve to its initial position.
  • Some liquid chromatographs are equipped with multiple liquid chromatographs. Each liquid chromatograph is called a stream, and is integrated into one detector through a stream select valve, and has a function of mutual analysis.
  • the times of the equilibration process to the separation column, the adsorption process, the elution process, the washing process, and the washing process of the injector are adjusted, and the stream is connected to the detector at the time of the elution process of each stream. Rotate the select valve to introduce the target component from the appropriate stream to the detector and eliminate the detector wait time. By doing so, the present liquid chromatograph achieves high throughput.
  • This liquid chromatograph is more complicated than general liquid chromatographs, and it is difficult to identify the location of the problem when a problem occurs in the device.
  • Defects include clogged flow paths, leaks, and residual air bubbles.
  • the flow path is clogged, it can be found that there is a clogged portion downstream of the pressure sensor from the rise in the pressure value of the pressure sensor provided in each liquid transfer pump.
  • the leak can be detected by a leak sensor provided in the vicinity of each liquid transfer pump and piping channel.
  • This liquid-feeding system includes a liquid-feeding mechanism, a pressure sensor, and a liquid-feeding failure detector.
  • the liquid feeding mechanism is configured to continuously feed the liquid by at least one plunger pump that feeds the liquid by reciprocating the plunger.
  • the pressure sensor detects a liquid feeding pressure by the liquid feeding mechanism.
  • the liquid-feeding failure detection unit captures the liquid-feeding pressure detected by the pressure sensor at a cycle such that the fluctuation within one drive cycle of the liquid-feeding mechanism can be read, and uses the captured liquid-feeding pressure to detect the liquid-feeding mechanism. is configured to detect a liquid feeding failure.
  • the defective liquid feeding detection section is configured to execute the pulsation detection step and the defective liquid feeding detection step in that order.
  • the pulsation detection step the fluctuation range of the liquid feeding pressure within a constant drive cycle of the liquid feeding mechanism is obtained, and the number of consecutive cycles in which the fluctuation range exceeds a predetermined reference value exceeds a predetermined reference number of times. Pulsation is detected on the condition that it exceeds.
  • the liquid feeding failure detecting step detects a liquid feeding failure of the liquid feeding mechanism when the pulsation is detected in the pulsation detecting step.
  • An object of the present disclosure is to provide a liquid chromatograph control method that can determine whether bubbles remain in a channel.
  • the present application includes a plurality of means for solving the above-described problems.
  • a liquid-sending pump for example, a liquid-sending pump, a flow path connected to the liquid-sending pump, and a flow path provided in the flow path, A flow path switching valve for switching a plurality of connection destinations, and a pressure for detecting at least one of a liquid feeding pressure of the liquid feeding pump, a flow path pressure in the flow path, and a pressure applied to the flow path switching valve.
  • a control method for a liquid chromatograph comprising a sensor, wherein the flow path switching valve is rotated while the liquid is being fed from the liquid feeding pump, and the pressure that has decreased due to the rotation of the flow path switching valve is increased. Based on the pressure fluctuation at the time, it is determined whether or not air bubbles remain in the flow path.
  • FIG. 1 Schematic showing the configuration of a liquid chromatograph with three streams. Schematic diagram showing the configuration within one stream. Schematic diagram of normal pressure profile.
  • the horizontal axis is time (seconds) and the vertical axis is pressure value (MPa).
  • the horizontal axis is time (seconds) and the vertical axis is pressure value (MPa).
  • MPa pressure value
  • FIG. In the figure, the horizontal axis is the time of change over time (days), and the vertical axis is the deviation (%) of ⁇ P1 .
  • Graph showing temporal change information of deviation of ⁇ P2 .
  • the horizontal axis is the time of change over time (days), and the vertical axis is the deviation (%) of ⁇ P2 .
  • 7 is a graph showing temporal change information of deviation of ⁇ T; In the figure, the horizontal axis is the time (days) of change over time, and the vertical axis is the deviation (%) of ⁇ T.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the configuration of a liquid chromatograph with three streams.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the structure within one stream.
  • FIG. 3A is a schematic diagram of a normal pressure profile.
  • FIG. 3B is a schematic diagram of an abnormal pressure profile.
  • FIG. 4 is a flowchart of air bubble detection.
  • FIG. 5 is a graph showing temporal change information of the deviation of ⁇ P1 .
  • FIG. 6 is a graph showing temporal change information of the deviation of ⁇ P2 .
  • FIG. 7 is a graph showing temporal change information of the deviation of ⁇ T.
  • Liquid chromatograph 300 shown in FIG. 1 comprises three streams: first stream 301 , second stream 302 and third stream 303 . These streams are connected to detector 305 via stream select valve 304 and can be analyzed with each other.
  • the first stream 301 to the third stream 303 are respectively, as shown in FIG. Consists of joint 206, injection valve 207, sipper 208, sample holder 209, syringe 210, waste liquid channel 211, column 212, first channel 213, second channel 214, and third channel 215 as main elements. It is
  • the first liquid-sending pump 201 is composed of two first and second cylinder pumps connected in series, and can drive suction and discharge in a complementary manner to enable stable liquid-sending.
  • the second liquid-sending pump 202 is composed of two serially connected first and second cylinder pumps.
  • the liquid-sending pumps (the first liquid-sending pump 201 and the second liquid-sending pump 202) are connected to the channel.
  • a first pressure sensor 203 is arranged downstream of the first liquid-sending pump 201 .
  • a second pressure sensor 204 is arranged downstream of the second liquid feed pump 202 .
  • the first liquid-sending pump 201 is connected to the auto-purge valve 205 via the first pressure sensor 203 and a flow path.
  • the second liquid-sending pump 202 is connected to the auto-purge valve 205 via the second pressure sensor 204 and the flow path.
  • the first pressure sensor 203 and the second pressure sensor 204 detect at least one of the pressure inside the flow channel and the pressure applied to the flow channel switching valve (auto purge valve 205, injection valve 207, stream select valve 304). to detect
  • the flow channel switching valves (auto purge valve 205, injection valve 207, stream select valve 304) are provided in the flow channel, and can switch a plurality of connection destinations of the flow channel.
  • the auto purge valve 205 has two switching positions. At the first position, the channels from the first liquid-sending pump 201 and the second liquid-sending pump 202 can be connected to the three-way joint 206 . At the second position, the channels from the first liquid-sending pump 201 and the second liquid-sending pump 202 can be connected to the waste liquid channel 211 .
  • the liquid transfer pump switches to the waste liquid flow path 211 and performs a purge operation in which the liquid transfer pump transfers liquid at a high flow rate, thereby removing bubbles in the liquid transfer pump. Removal and replacement of the liquid in the liquid-sending pump channel are carried out.
  • the channels of the first liquid-sending pump 201 and the second liquid-sending pump 202 are mixed at the three-way joint 206 and sent to the injection valve 207 via the first channel 213 .
  • a sipper 208 , a syringe 210 and a sample loop 216 are connected to the injection valve 207 .
  • the injection valve 207 has two switching positions. In the first position, sipper 208, sample loop 216 and syringe 210 are connected. In the second position, it is connected to the column 212 via the flow path (first flow path 213 ) from the liquid feed pump, the sample loop 216 and the second flow path 214 .
  • the syringe 210 is driven, and the sample in the sample container fixed to the sample holder 209 is aspirated from the sipper 208 and introduced into the sample loop 216 .
  • the sample loop 216 is connected to the flow path from the liquid-sending pump, so the sample introduced into the sample loop 216 at the first position is introduced into the column 212 .
  • the first stream 301, the second stream 302 and the third stream 303 have the same device configuration, and each stream is connected to the detector 305 via the stream select valve 304 (Fig. 1).
  • the stream select valve 304 Fig. 1
  • the flow path switching valve is rotated once in order to detect remaining air bubbles.
  • the number of rotations does not have to be one, and for example, the flow path switching valve may be rotated by a specified angle and then returned in the opposite direction by the same angle.
  • ⁇ P 1 is the pressure change amount
  • ⁇ P 2 is the pressure change amount
  • P Max is the maximum pressure (maximum ultimate pressure)
  • P min is the minimum pressure (minimum ultimate pressure)
  • P 1 is the pressure value before switching the valve
  • ⁇ T is the time change point
  • T1 is the valve switching time
  • T2 is the pressure recovery time (valve switching time, time to return to P1 ⁇ 80%). That is, in the present embodiment, it is possible to determine whether or not bubbles remain in the channel based on the pressure fluctuation, that is, [Equation 1] and [Equation 2].
  • the time fluctuation to return to the specified pressure for example, P 1 ⁇ 80%
  • [Formula 3] can be used as a judgment criterion.
  • the liquid chromatograph 300 is provided with a total of seven channel switching valves.
  • first stream 301 , second stream 302 and third stream 303 are each equipped with an autopurge valve 205 and an injection valve 207 .
  • Each stream is connected by a stream select valve 304 .
  • the presence or absence of air bubbles is determined by rotating three types of channel switching valves, namely, the auto purge valve 205, the injection valve 207, and the stream select valve 304, based on the pressure fluctuations.
  • the flow path switching valve includes a first switching valve positioned upstream with respect to the flow of the fluid and a second switching valve connected downstream of the first switching valve via a flow path.
  • the second switching valve is the injection valve 207 .
  • the second switching valve is the stream select valve 304 .
  • step S1 liquid feeding by the first liquid feeding pump 201 and the second liquid feeding pump 202 of each stream is started.
  • pressure log acquisition by the pressure sensor provided in the liquid transfer pump is started at the same time as the liquid transfer (step S2). This pressure sensor detects the liquid feeding pressure of the liquid feeding pump.
  • ultrapure water is fed at a flow rate of 0.44 mL/min, and the pressure waits until it stabilizes at about 50 MPa (step S3).
  • Pressure stability means that the pressure information acquired every 0.1 seconds is integrated, and the variation for 30 seconds is within the range of ⁇ 1 MPa.
  • step S4 After the pressure is stabilized, the stream select valve 304 is rotated (step S4).
  • the pressure value of each liquid-sending pump is obtained (step S5), and the presence or absence of air bubbles is determined from the pressure fluctuation value, that is, the pressure decrease amount and pressure increase amount (step S6).
  • the liquid feeding of the first liquid feeding pump 201 and the second liquid feeding pump 202 of each stream in which bubbles do not remain is stopped (No in step S7, step S8).
  • the injection valve 207 is rotated in the stream in which bubbles are confirmed to remain (Yes in step S7, step S9).
  • the pressure value of each liquid transfer pump is obtained (step S10), and the presence or absence of air bubbles is determined from the pressure fluctuation value and the amount of pressure decrease and pressure increase (step S11).
  • the first liquid-feeding pump 201 and the second liquid-feeding pump 202 for the stream in which no bubbles remain may be stopped.
  • step S12 When it is determined that no air bubbles remain when the injection valve 207 is rotated (No in step S12), between the stream select valve 304 of the stream and the injection valve 207 (that is, from the second switching valve to the first It can be seen that bubbles remain in the flow path up to the switching valve (step S13, see part A in FIG. 1). Thereafter, the liquid feeding of the corresponding stream by the first liquid feeding pump 201 and the second liquid feeding pump 202 is stopped (step S20).
  • step S12 If it is determined that bubbles remain (Yes in step S12), the auto purge valve 205 of the corresponding stream is rotated (step S14).
  • the pressure value of each liquid-sending pump is obtained (step S15), and the presence or absence of air bubbles is determined from the pressure fluctuation value, that is, the pressure decrease amount and pressure increase amount (step S16).
  • step S20 When it is determined that no air bubbles remain when the autopurge valve 205 is rotated, between the injection valve 207 of the relevant stream and the autopurge valve 205 (that is, the flow path from the second switching valve to the first switching valve) (No in step S17, step S18, see section B in FIG. 1). Thereafter, the liquid feeding of the corresponding stream by the first liquid feeding pump 201 and the second liquid feeding pump 202 is stopped (step S20).
  • step S20 If it is determined that bubbles remain, it is found that bubbles remain between the auto purge valve 205 of the stream and the liquid transfer pump (that is, the flow path from the first switching valve to the liquid transfer pump) (step Yes in S17, step S19, see part C in FIG. 1). Thereafter, the liquid feeding of the corresponding stream by the first liquid feeding pump 201 and the second liquid feeding pump 202 is stopped (step S20).
  • bubbles remain in the channel by sequentially rotating the channel switching valve on the downstream side (detector 305 side). It can be determined whether or not.
  • this control method when bubbles remain, they are separated by the flow path switching valve as described above, so that the locations where the bubbles remain can be known.
  • the above-described series of steps are automatically performed. Remaining air bubbles and remaining locations are displayed on the screen of the GUI to prompt the operator to perform the operation.
  • Bubble detection during operation is different from bubble detection during maintenance, and the order of valve switching is random depending on the order of measurement.
  • the auto purge valve 205 is switched during the purge operation before measurement.
  • the injection valve 207 is switched during sample injection.
  • the stream select valve 304 switches when switching between the three streams. Therefore, it is possible to detect whether or not air bubbles remain, but it is not possible to determine where air bubbles remain. When residual bubbles are detected, new measurement reservations cannot be made for the corresponding stream.
  • the currently reserved measurements will be implemented.
  • the relevant stream becomes a stream mask, and the liquid feed by the liquid feed pump and the temperature control of the column oven are stopped.
  • the operator selects and executes air bubble detection maintenance from the maintenance screen of the GUI of the apparatus.
  • the liquid chromatograph 300 automatically performs the above-described series of steps during maintenance, determines the location where bubbles are detected, and removes the bubbles. The details of the work are described below.
  • Air purge maintenance is selected from the maintenance screen of the GUI of the device. In this maintenance, you can select a stream and perform an air purge on that stream. After air purge maintenance, perform air bubble detection maintenance again to check for air bubbles. The work up to this point can be performed by operators and service personnel. If air bubbles remain after air purging, the service person should perform the following work.
  • Air purge maintenance is selected from the maintenance screen of the GUI of the device. In this maintenance, you can select a stream and perform an air purge on that stream. After air purge maintenance, perform air bubble detection maintenance again to check for air bubbles. The work up to this point can be performed by operators and service personnel. If air bubbles remain after air purging, the service person should perform the following work.
  • Air purge maintenance is selected from the maintenance screen of the GUI of the device. In this maintenance, you can select a stream and perform an air purge on that stream. After air purge maintenance, perform air bubble detection maintenance again to check for air bubbles. The work up to this point can be performed by operators and service personnel. If air bubbles remain after air purging, the service person should perform the following work.
  • Maintenance results of bubble detection that is, information ( ⁇ P 1 , ⁇ P 2 , ⁇ T) used when determining whether or not bubbles remain in the channel are stored in the database of the CU (Computer Unit) 307 .
  • 5-7 each show graphs 501 (601, 701) of changes in maintenance results over time stored in the database.
  • graphs 501 (601, 701) show changes over time (days) 502 (602, 702) and maintenance result information ( ⁇ P 1 , ⁇ P 2 , ⁇ T) deviations 503 (603, 702). 703) is plotted.
  • 0% of the deviation is the average value of each predetermined value.
  • a deviation within ⁇ 7% is set as a threshold (dotted lines in FIGS.
  • the possibility of bubble generation can be diagnosed at an early stage using the information described above, or these predictions can be performed at an early stage, and adjustment or replacement of the liquid chromatograph 300 or parts can be performed. Maintenance work can be performed.
  • the various controls described above are performed by the CU 307 (Fig. 1).
  • the CU 307 may be a single device, or may be composed of multiple devices.
  • the CU 307 may be incorporated in the liquid chromatograph 300 or may be provided outside the liquid chromatograph 300 .
  • Patent Document 1 switching of a switching valve enables switching between guiding a mobile phase from a liquid delivery system to a separation column and discharging it to a drain. Further, it is described that the switching valve may not necessarily be provided for detecting a liquid feeding failure. On the other hand, in the technology according to the present disclosure, it is not necessary to discharge the mobile phase to the drain by switching the flow path switching valve, and the pressure fluctuation when the pressure decreases due to the rotation of the flow path switching valve is used as an index. . That is, the technology according to the present disclosure and the device components of Patent Document 1 are different.
  • the technology according to the present disclosure it is possible to detect the presence of bubbles by using the pressure fluctuation when the pressure that has decreased due to the rotation of the flow path switching valve rises as an index, so that it is possible to detect not only the inside of the liquid transfer pump, but also the It is also possible to detect air bubbles remaining on the channel between the liquid transfer pump and the channel switching valve.
  • a device having a configuration provided with a plurality of flow path switching valves by using as an index the pressure fluctuation when the pressure that has decreased due to the rotation of each flow path switching valve rises, bubbles remaining in the flow path up to the flow path switching valve and in the flow path between a plurality of flow path switching valves can be detected. In this way, the technology according to the present disclosure can determine where bubbles remain on the channel.
  • the technology according to the present disclosure it is possible to easily determine a channel in which air bubbles remain even in a complicated device configuration.
  • a series of steps for determining a flow path in which air bubbles remain is automated, and an operator or service person selects and executes it as a maintenance item from the GUI screen of the apparatus.
  • the pressure data obtained by executing this maintenance item is accumulated in the database, and by analyzing changes over time, it is possible to diagnose abnormalities in operation and failure conditions at an early stage, or to make predictions of these at an early stage. . Therefore, the technique according to the present disclosure enables early maintenance work such as adjustment or replacement of the liquid chromatograph 300 and parts.
  • the technology according to the present disclosure is not limited to the above-described embodiments, and includes various modifications.
  • the above-described embodiments have been described in detail in order to explain the technology according to the present disclosure in an easy-to-understand manner, and are not necessarily limited to those having all the configurations described.
  • part of the configuration of one embodiment can be replaced with the configuration of another embodiment, and the configuration of another embodiment can be added to the configuration of one embodiment.
  • First liquid-sending pump 202
  • Second liquid-sending pump 203
  • First pressure sensor 204
  • Second pressure sensor 205
  • Auto purge valve channel switching valve, first switching valve
  • injection valve channel switching valve, first switching valve, second switching valve
  • sipper 209 sample holder
  • syringe 211 waste channel
  • column 213
  • first channel 214
  • second channel 215
  • third channel 216
  • sample loop 300
  • liquid chromatograph 301
  • first stream 302 second stream 303
  • third stream select Valve 305

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Abstract

流路に気泡が残存していることを判定できる液体クロマトグラフの制御方法を提供する。本発明に係る液体クロマトグラフ（３００）の制御方法は、送液ポンプと、前記送液ポンプと接続された流路と、前記流路に設けられ、前記流路の接続先を複数切り替える流路切替バルブ（オートパージバルブ（２０５）、インジェクションバルブ（２０７）、ストリームセレクトバルブ（３０４））と、前記送液ポンプの送液圧力、前記流路内の流路内圧力、および前記流路切替バルブに掛かる圧力のうちの少なくとも一つの圧力を検出する圧力センサと、を備えた液体クロマトグラフ（３００）の制御方法であって、前記送液ポンプからの送液中に前記流路切替バルブを回転させ、前記流路切替バルブの回転により下降した前記圧力が上昇する際の圧力変動に基づいて、前記流路内に気泡が残存しているか否かを判定する。

Description

液体クロマトグラフの制御方法
　本開示は、液体クロマトグラフの制御方法に関する。
　一般的な液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）は、液体の移動相を送液する送液ポンプと、試料を導入するインジェクタと、試料を分離する分離カラムと、分離カラムを温調するカラムオーブンと、それらを繋ぐ配管とから構成される。送液ポンプは、複数の移動相を保持し、時間ごとに混合比を変化させながら、分離カラムに送液するグラジエント送液を行う。グラジエント送液では、初めに送液ポンプは試料溶出力の低い組成の移動相を分離カラムへ送液するので、分離カラムに注入された試料中の目的成分は、分離カラムに吸着する（吸着工程）。次に、溶出力の高い組成へと変化させながら送液し、分離カラムへ吸着した試料中の目的成分は、分離カラムから溶出し、検出器へ到達する（分離工程）。目的成分が検出された後、送液ポンプは分離カラムに残存した夾雑物を洗浄するために、溶出力の高い組成へ変化させる。このように、グラジエント溶離では１回の分析で分離カラム内の移動相組成が変わる（洗浄工程）。グラジエント送液で連続測定を行う場合は、１回の分析終了後には次の分析を開始するために、分離カラム内の移動相の組成を初期移動相に変化させる必要がある（平衡化工程）。また、夾雑物のコンタミネーションを避けるために、インジェクタの洗浄や、インジェクタ用切替バルブを初期位置に戻す等の準備動作を実施する必要がある。
　液体クロマトグラフには、複数の液体クロマトグラフを備えたものがある。各液体クロマトグラフはストリームと呼ばれており、ストリームセレクトバルブを介して、１つの検出器に統合し、相互に分析可能な機能を備える。本液体クロマトグラフは、分離カラムへの平衡化工程、吸着工程、溶出工程、洗浄化工程およびインジェクタの洗浄工程の時間を調整し、各ストリームの溶出工程の時間に検出器に接続するようにストリームセレクトバルブを回転させ、該当のストリームから目的成分が検出器に導入し、検出器の待機時間がないようにする。このようにすることで、本液体クロマトグラフは、高スループット化を実現する。
　本液体クロマトグラフは、一般的な液体クロマトグラフに比べて複雑であり、装置内で不具合が生じたときに不具合箇所を特定することは困難である。不具合には、流路の詰まり、リークおよび気泡の残存等がある。流路の詰まりのときは、各送液ポンプに備え付けられた圧力センサの圧力値の上昇から、圧力センサの下流に詰まり箇所があることがわかる。リークのときは、各送液ポンプおよび配管流路付近に備え付けられたリークセンサでリークを検知することができる。また、各送液ポンプに備え付けられた圧力センサの圧力値の減少から、圧力センサの下流にリーク箇所があることがわかる。一方、気泡の残存等のときは、気泡の残存量が多いときは、通常送液中において、各送液ポンプに備え付けられた圧力センサ値の脈動が検知されるので、気泡が残存していることがわかる。しかしながら、気泡の残存値が微量のときは、通常送液中において圧力変動は検出されることはなく、気泡の残存に気づくことができない。その場合、測定対象物質の保持時間の変動や、ピーク強度の変動のように、データを取得した後に気づくことができる場合が大半で、試料の無駄や、測定時間の無駄が生じる。
　このような状況に鑑みて、特許文献１に記載の液体クロマトグラフ用送液システムが提案されている。
　この送液システムは、送液機構と圧力センサと送液不良検知部とを備えている。
　なお、前記送液機構は、プランジャを往復駆動することにより送液を行う少なくとも１つのプランジャポンプによって液を連続的に送液するように構成されている。前記圧力センサは、前記送液機構による送液圧力を検出する。前記送液不良検知部は、前記圧力センサにより検出される送液圧力を前記送液機構の１駆動周期内の変動が読み取れるような周期で取り込み、取り込んだ送液圧力を用いて前記送液機構の送液不良を検出するように構成されている。
　そして、この送液システムにおいて、前記送液不良検知部は、脈動検出ステップと送液不良検知ステップとをその順に実行するように構成されている。
　なお、前記脈動検出ステップは、前記送液機構の一定駆動周期内の前記送液圧力の変動幅を求め、前記変動幅が所定の基準値を超えている周期の連続数が所定の基準回数を超えたことを条件として脈動を検出する。前記送液不良検知ステップは、前記脈動検出ステップで前記脈動を検出したときに、前記送液機構の送液不良を検知する。
　特許文献１に記載の送液システムでは、分析中に正常値範囲を超える圧力変動が検出された場合、プランジャポンプ（送液ポンプ）の吐出口をドレインバルブに切替えてドレインに接続し、プランジャポンプを一定時間だけ高速駆動させてパージ動作を行う。その後、この送液システムは、ドレインバルブを戻してプランジャポンプを分離カラムに接続し、一定時間圧力変動の監視を行っている。また、プランジャポンプ内に気泡が混入した場合、発生した気泡の圧縮により液が正常に吐出されないため送液圧力が急激に降下する。他方のプランジャポンプの吐出動作の際には液の吐出が正常になされるため送液圧力が上昇する。その結果、送液機構の駆動周期と同期するような送液圧力の変動（脈動）が発生する。この送液システムは、そのような脈動を検出して、送液機構の送液不良を検知するものである。なお、この送液システムでは、パージ動作によって排出可能な気泡はプランジャポンプ内のものに限定される。
国際公開第２０２０／１８３７７４号
　特許文献１に記載の送液システムでは、送液ポンプ内部の気泡の残存を検知することができる。しかしながら、この送液システムでは、流路に気泡が残存していることを判定するのは困難であった。
　本開示の目的は、流路に気泡が残存していることを判定できる液体クロマトグラフの制御方法を提供することにある。
　上記課題を解決するために、例えば特許請求の範囲に記載の構成を採用する。
　本願は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例を挙げるならば、送液ポンプと、前記送液ポンプと接続された流路と、前記流路に設けられ、前記流路の接続先を複数切り替える流路切替バルブと、前記送液ポンプの送液圧力、前記流路内の流路内圧力、および前記流路切替バルブに掛かる圧力のうちの少なくとも一つの圧力を検出する圧力センサと、を備えた液体クロマトグラフの制御方法であって、前記送液ポンプからの送液中に前記流路切替バルブを回転させ、前記流路切替バルブの回転により下降した前記圧力が上昇する際の圧力変動に基づいて、前記流路内に気泡が残存しているか否かを判定する。
　本開示によれば、流路に気泡が残存していることを判定できる液体クロマトグラフの制御方法を提供できる。
　上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
３つのストリームを備えた液体クロマトグラフの構成を示した概略図。 １つのストリーム内の構成を示した概略図。 正常時の圧力プロファイルの概略図。同図中、横軸は時間（秒）、縦軸は圧力値（ＭＰａ）である。 異常時の圧力プロファイルの概略図。同図中、横軸は時間（秒）、縦軸は圧力値（ＭＰａ）である。 気泡検知のフローチャート。 ΔＰ１の偏差の経時変化情報を示すグラフ。同図中、横軸は経時変化時間（日）、縦軸はΔＰ１の偏差（％）である。 ΔＰ２の偏差の経時変化情報を示すグラフ。同図中、横軸は経時変化時間（日）、縦軸はΔＰ２の偏差（％）である。 ΔＴの偏差の経時変化情報を示すグラフ。同図中、横軸は経時変化時間（日）、縦軸はΔＴの偏差（％）である。
　以下、適宜図面を参照して本実施形態に係る液体クロマトグラフの制御方法について詳細に説明する。なお、図１は、３つのストリームを備えた液体クロマトグラフの構成を示した概略図である。図２は、１つのストリーム内の構成を示した概略図である。図３Ａは、正常時の圧力プロファイルの概略図である。図３Ｂは、異常時の圧力プロファイルの概略図である。図４は、気泡検知のフローチャートである。図５は、ΔＰ１の偏差の経時変化情報を示すグラフである。図６は、ΔＰ２の偏差の経時変化情報を示すグラフである。図７は、ΔＴの偏差の経時変化情報を示すグラフである。
　はじめに、図１を参照して液体クロマトグラフ３００の一例について説明する。図１に示す液体クロマトグラフ３００は、第１ストリーム３０１、第２ストリーム３０２および第３ストリーム３０３の３つのストリームを備えている。これらのストリームは、ストリームセレクトバルブ３０４を介して検出器３０５に接続されており、相互に分析可能となっている。
　図２を参照して各ストリームについて説明する。第１ストリーム３０１～第３ストリーム３０３はそれぞれ、図２に示すように、第１送液ポンプ２０１、第２送液ポンプ２０２、第１圧力センサ２０３、第２圧力センサ２０４、オートパージバルブ２０５、三方ジョイント２０６、インジェクションバルブ２０７、シッパ２０８、サンプルホルダ２０９、シリンジ２１０、廃液流路２１１、カラム２１２、第１流路２１３、第２流路２１４、第３流路２１５を主要な要素として含んで構成されている。
　第１送液ポンプ２０１は互いに直列に接続された２つの第１のシリンダポンプおよび第２のシリンダポンプから構成され、吸引および吐出を相補的に駆動して安定送液が可能である。第２送液ポンプ２０２も第１送液ポンプ２０１と同様に、直列に接続された２つの第１のシリンダポンプおよび第２のシリンダポンプから構成される。送液ポンプ（第１送液ポンプ２０１および第２送液ポンプ２０２）は、流路と接続されている。
　第１送液ポンプ２０１の下流には、第１圧力センサ２０３が配置されている。第２送液ポンプ２０２の下流には、第２圧力センサ２０４が配置されている。第１送液ポンプ２０１は第１圧力センサ２０３および流路を介してオートパージバルブ２０５に接続されている。同様に、第２送液ポンプ２０２は第２圧力センサ２０４および流路を介してオートパージバルブ２０５に接続されている。第１圧力センサ２０３および第２圧力センサ２０４は、流路内の流路内圧力および流路切替バルブ（オートパージバルブ２０５、インジェクションバルブ２０７、ストリームセレクトバルブ３０４）に掛かる圧力のうちの少なくとも一つの圧力を検出する。
　流路切替バルブ（オートパージバルブ２０５、インジェクションバルブ２０７、ストリームセレクトバルブ３０４）は流路に設けられており、流路の接続先を複数切り替えることができる。
　図２に示す例では、オートパージバルブ２０５の切替ポジションは２つある。第１ポジションでは、第１送液ポンプ２０１や第２送液ポンプ２０２から流路を三方ジョイント２０６に接続することができる。第２ポジションでは、第１送液ポンプ２０１や第２送液ポンプ２０２からの流路を廃液流路２１１に接続することができる。第２ポジションでは、送液ポンプの送液の準備動作のために、廃液流路２１１に切替えて、送液ポンプを高流量で送液するパージ動作を実施することで、送液ポンプ内の気泡除去、送液ポンプ流路内の液置換を実施する。第１ポジションでは、第１送液ポンプ２０１および第２送液ポンプ２０２の流路は三方ジョイント２０６で混合され、第１流路２１３を介してインジェクションバルブ２０７に送液される。
　インジェクションバルブ２０７には、シッパ２０８、シリンジ２１０およびサンプルループ２１６が接続されている。図２に示す例では、インジェクションバルブ２０７の切替ポジションは２つある。第１ポジションでは、シッパ２０８とサンプルループ２１６とシリンジ２１０とが接続される。第２ポジションでは、送液ポンプからの流路（第１流路２１３）とサンプルループ２１６と第２流路２１４を介してカラム２１２に接続される。第１ポジションでは、シリンジ２１０が駆動し、シッパ２０８からサンプルホルダ２０９に固定されたサンプル容器内のサンプルが吸引され、サンプルループ２１６に導入される。第２ポジションでは、送液ポンプからの流路とサンプルループ２１６が接続されるため、第１ポジションでサンプルループ２１６に導入されたサンプルがカラム２１２に導入される。
　第１ストリーム３０１、第２ストリーム３０２および第３ストリーム３０３は同じ装置構成であり、各ストリームはストリームセレクトバルブ３０４（図１）を介して、検出器３０５に接続されている。各ストリームのインジェクション、ポンプグラジエントのタイミングおよびストリームセレクトバルブ３０４の切替のタイミングを調整することで、サンプルを無駄にすることなく、高スループットで分析できる。
　次に、本開示に係る液体クロマトグラフの制御方法について説明する。本実施形態では気泡の残存を検知するために、流路切替バルブを１回転させる。なお、１回転でなくてもよく、例えば、流路切替バルブを規定角度回転させ、反対方向に同角度分戻してもよい。本実施形態では、流路切替バルブの回転により下がった圧力が上昇する際の圧力変動を指標にし、気泡の残存を検知することができる。
　図３Ａの正常時の圧力プロファイルに示すように、正常時ではバルブ切替後、圧力が１０ＭＰ以下しか変動しない（図３Ａの破線の円参照）。これに対し、図３Ｂの異常時の圧力プロファイルに示すように、気泡が残存した場合、バルブ切替後、圧力がほぼゼロまで低下し、その後、気泡が流路内で圧縮および膨張を繰り返し、０～１０ＭＰａ付近で脈動する（図３Ｂの破線の円参照）。このような脈動する圧力プロファイルが得られた場合、流路内に気泡が残存していることがわかる。
　圧力プロファイルの閾値は［式１］－［式３］を算出し、判定される。［式１］＜１０ＭＰａかつ［式２］＜１０ＭＰａかつ［式３］＜５０ｓである。
　ΔＰ１＝ＰＭａｘ－Ｐ１　　…［式１］
　ΔＰ２＝Ｐ１－Ｐｍｉｎ　　…［式２］
　ΔＴ　＝Ｔ２－Ｔ１　　　　…［式３］
　ここで、ΔＰ１は圧力変化量、ΔＰ２は圧力変化量、ＰＭａｘは最大圧力（最大到達圧力）、Ｐｍｉｎは最小圧力（最小到達圧力）、Ｐ１はバルブ切替前の圧力値、ΔＴは時間変化点、Ｔ１はバルブ切替時間、Ｔ２は圧力復帰時間（バルブ切替時間、Ｐ１×８０％に戻る時間）である。つまり、本実施形態では、圧力変動、すなわち［式１］と［式２］とを基に流路内に気泡が残存しているか否かを判定することができる。この圧力変動に加えて、規定圧力（例えば、Ｐ１×８０％）に戻る時間変動、すなわち［式３］を判定基準に用いることができる。
　図１および図２に示すように、液体クロマトグラフ３００には合計７個の流路切替バルブが設けられている。具体的には、第１ストリーム３０１、第２ストリーム３０２および第３ストリーム３０３はそれぞれオートパージバルブ２０５およびインジェクションバルブ２０７を備えている。そして、各ストリームはストリームセレクトバルブ３０４で接続されている。本実施形態では、後述するように、オートパージバルブ２０５、インジェクションバルブ２０７、ストリームセレクトバルブ３０４の３種類の流路切替バルブを回転させて、その圧力変動から気泡の有無を判定する。
　本実施形態においては、流路切替バルブとして、流体の流れに対して上流側に位置する第１切替バルブと、第１切替バルブの下流に流路を介して接続された第２切替バルブとを用いる。
　第１切替バルブおよび第２切替バルブの例として、第１切替バルブがオートパージバルブ２０５である場合は、第２切替バルブがインジェクションバルブ２０７となる。
　また、第１切替バルブおよび第２切替バルブの例として、第１切替バルブがインジェクションバルブ２０７である場合は、第２切替バルブがストリームセレクトバルブ３０４となる。
　このような液体クロマトグラフ３００に関し、測定前に液体クロマトグラフ３００内の気泡の残存を検知し、装置の健全性を確認する工程について、図４を参照して説明する。装置内の気泡残存検知はオペレーション中の各バルブ切替時に実施することに加えて、メンテナンスアイテムのひとつとして、装置のＧＵＩ（Graphical User Interface）画面上でオペレータが気泡検知メンテナンスを選択し、開始することができる。
　はじめに、図４を参照してメンテナンス中の気泡検知について説明する。
　まず、全てのバルブをホームポジションへ戻すリセット動作が実施される（ステップＳ１）。次に、各ストリームの第１送液ポンプ２０１および第２送液ポンプ２０２の送液が開始される。また、送液ポンプに備わった圧力センサによる圧力ログ取得が送液と同時に開始される（ステップＳ２）。この圧力センサは、送液ポンプの送液圧力を検出する。送液条件は超純水が流量０．４４ｍＬ／ｍｉｎで送液され、圧力が５０ＭＰａ程度で安定するまで待機する（ステップＳ３）。圧力安定とは０．１ｓごとに取得される圧力情報を積算し、３０秒間の変動が±１ＭＰａの範囲内におさまることである。圧力安定後、ストリームセレクトバルブ３０４を回転させる（ステップＳ４）。各送液ポンプの圧力値を取得し（ステップＳ５）、その圧力変動値、すなわち圧力の下降量および上昇量から気泡の有無を判定する（ステップＳ６）。気泡が残存していない各ストリームの第１送液ポンプ２０１および第２送液ポンプ２０２の送液を停止する（ステップＳ７でＮｏ、ステップＳ８）。
　一方、気泡の残存が確認されたストリームにおいて、インジェクションバルブ２０７を回転させる（ステップＳ７でＹｅｓ、ステップＳ９）。各送液ポンプの圧力値を取得し（ステップＳ１０）、その圧力変動値、圧力の下降量および上昇量から気泡の有無を判定する（ステップＳ１１）。
　なお、気泡の残存が確認されたストリームにおいてインジェクションバルブ２０７を回転させる前に（すなわち、ステップＳ９の前に）、気泡が残存していないストリームの第１送液ポンプ２０１および第２送液ポンプ２０２の送液を停止してもよい。
　インジェクションバルブ２０７を回転させた際に、気泡が残存していないと判定された場合（ステップＳ１２でＮｏ）、該当ストリームのストリームセレクトバルブ３０４とインジェクションバルブ２０７間（すなわち、第２切替バルブから第１切替バルブまでの流路）に気泡が残存していることがわかる（ステップＳ１３、図１のＡ部参照）。その後、該当ストリームの第１送液ポンプ２０１および第２送液ポンプ２０２の送液を停止する（ステップＳ２０）。
　気泡が残存していたと判定された場合（ステップＳ１２でＹｅｓ）、該当ストリームのオートパージバルブ２０５を回転させる（ステップＳ１４）。各送液ポンプの圧力値を取得し（ステップＳ１５）、その圧力変動値、すなわち圧力の下降量および上昇量から気泡の有無を判定する（ステップＳ１６）。
　オートパージバルブ２０５を回転させた際に、気泡が残存していないと判定された場合、該当ストリームのインジェクションバルブ２０７とオートパージバルブ２０５間（すなわち、第２切替バルブから第１切替バルブまでの流路）に気泡が残存していることがわかる（ステップＳ１７でＮｏ、ステップＳ１８、図１のＢ部参照）。その後、該当ストリームの第１送液ポンプ２０１および第２送液ポンプ２０２の送液を停止する（ステップＳ２０）。
　気泡が残存していたと判定された場合、該当ストリームのオートパージバルブ２０５と送液ポンプ間（すなわち、第１切替バルブから送液ポンプまでの流路）に気泡が残存していることがわかる（ステップＳ１７でＹｅｓ、ステップＳ１９、図１のＣ部参照）。その後、該当ストリームの第１送液ポンプ２０１および第２送液ポンプ２０２の送液を停止する（ステップＳ２０）。
　このように、本実施形態に係る液体クロマトグラフ３００の制御方法は、メンテナンス中の気泡検知において、下流側（検出器３０５側）の流路切替バルブから順次回転させることで流路に気泡が残存しているか否かを判定できる。また、本制御方法は、気泡が残存している場合は、前記したように流路切替バルブによって区切られているので、その残存箇所がわかる。本制御方法は、メンテナンス中の気泡検知が開始されると、前記した一連の工程は自動で実施される。気泡の残存および残存箇所はＧＵＩ上の画面に表示され、オペレータに作業を促すことになる。
　次に、オペレーション中の気泡検知について説明する。
　オペレーション中の気泡検知はメンテナンス中の気泡検知とは異なり、測定順序によってバルブ切替の順番はランダムになる。オートパージバルブ２０５は測定前のパージ動作の際に切替わる。インジェクションバルブ２０７は試料のインジェクションの際に切替わる。ストリームセレクトバルブ３０４は３つのストリームの切替時に切替る。そのため、気泡残存の有無は検出することは可能であるが、気泡残存箇所を判定することはできない。気泡の残存が検出されたときは、該当のストリームに新規測定予約はできなくなる。
　一方、現在予約されている測定は実施される。予約された測定が終了すると、該当ストリームはストリームマスクとなり、送液ポンプの送液およびカラムオーブンの温調は停止する。オペレーション終了後、スタンバイ状態になったのちに、オペレータは、装置のＧＵＩのメンテナンス画面から気泡検知メンテナンスを選択し、実施する。これにより、液体クロマトグラフ３００は、メンテナンスにより前記した一連の工程を自動で実施し、気泡検知箇所を判定して、気泡を除去する作業を実施する。以下に作業内容を説明する。
　ストリームセレクトバルブ３０４とインジェクションバルブ２０７間に気泡が残存している場合、メンテンス画面上に結果および対処方法（Ｒｅｍｅｄｙ）が表示される。メンテナンス画面には、結果：”ストリーム＊＊＊のストリームセレクトバルブとインジェクションバルブ間に気泡が残存しています”、対処方法（Ｒｅｍｅｄｙ）：”エアパージのメンテナンスを実施して、再度気泡検出のメンテナンスを実施してください”、”気泡残存しているときはサービスパーソンに連絡してください”と表示される。装置のＧＵＩのメンテナンス画面からエアパージのメンテナンスを選択する。本メンテナンスではストリームを選択し、該当ストリームについてエアパージを実施することができる。エアパージのメンテナンス後、再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。ここまでの作業はオペレータおよびサービスパーソンが実施可能である。エアパージ後も気泡が残存している場合は、サービスパーソンは下記の作業を実施する。
・ストリームセレクトバルブ３０４とインジェクションバルブ２０７間の配管の接続の緩みを確認する。
・該当配管の接続を外して、再度接続する。
・再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。
・該当配管を交換する。
・ストリームセレクトバルブ３０４を交換する。
・インジェクションバルブ２０７を交換する。
・再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。
　インジェクションバルブ２０７とオートパージバルブ２０５間に気泡が残存している場合、メンテンス画面上に結果および対処方法（Ｒｅｍｅｄｙ）が表示される。メンテナンス画面には、結果：”ストリーム＊＊＊のインジェクションバルブとオートパージバルブ間に気泡が残存しています”、対処方法（Ｒｅｍｅｄｙ）：”エアパージのメンテナンスを実施して、再度気泡検出のメンテナンスを実施してください”、”気泡残存しているときはサービスパーソンに連絡してください”と表示される。装置のＧＵＩのメンテナンス画面からエアパージのメンテナンスを選択する。本メンテナンスではストリームを選択し、該当ストリームについてエアパージを実施することができる。エアパージのメンテナンス後、再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。ここまでの作業はオペレータおよびサービスパーソンが実施可能である。エアパージ後も気泡が残存している場合は、サービスパーソンは下記の作業を実施する。
・インジェクションバルブ２０７とオートパージバルブ２０５間の配管の接続の緩みを確認する。
・該当配管の接続を外して、再度接続する。
・再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。
・該当配管を交換する。
・インジェクションバルブ２０７を交換する。
・オートパージバルブ２０５を交換する。
・再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。
　オートパージバルブ２０５と送液ポンプ間に気泡が残存している場合、メンテンス画面上に結果および対処方法（Ｒｅｍｅｄｙ）が表示される。メンテナンス画面には、結果：”ストリーム＊＊＊のオートパージバルブと送液ポンプ間に気泡が残存しています”、対処方法（Ｒｅｍｅｄｙ）：”エアパージのメンテナンスを実施して、再度気泡検出のメンテナンスを実施してください”、”気泡残存しているときはサービスパーソンに連絡してください”と表示される。装置のＧＵＩのメンテナンス画面からエアパージのメンテナンスを選択する。本メンテナンスではストリームを選択し、該当ストリームについてエアパージを実施することができる。エアパージのメンテナンス後、再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。ここまでの作業はオペレータおよびサービスパーソンが実施可能である。エアパージ後も気泡が残存している場合は、サービスパーソンは下記の作業を実施する。
・オートパージバルブ２０５と送液ポンプ間の配管の接続の緩みを確認する。
・該当配管の接続を外して、再度接続する。
・再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。
・該当配管を交換する。
・オートパージバルブ２０５を交換する。
・送液ポンプの交換部品（ポンプヘッド）の交換を実施する。
・再度気泡検知のメンテナンスを実施し、気泡の有無を確認する。
　気泡検知のメンテナンス結果、すなわち、流路内に気泡が残存しているか否かを判定した際の情報（ΔＰ１、ΔＰ２、ΔＴ）は、ＣＵ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ｕｎｉｔ）３０７のデータベースに保管される。図５～７はそれぞれ、データベースに保管されたメンテンナンス結果の経時変化のグラフ５０１（６０１、７０１）を示している。図５～７に示すように、グラフ５０１（６０１、７０１）は、経時変化時間（日）５０２（６０２、７０２）およびメンテナンス結果の情報（ΔＰ１、ΔＰ２、ΔＴ）の偏差５０３（６０３、７０３）をプロットしたものである。偏差の０％はあらかじめ定められた各値の平均値である。ここでは、例えば、偏差の±７％以内を気泡発生の可能性がない閾値（図５～７の点線）と設定している。偏差の経時変化情報の推移から、閾値内であっても偏差が閾値に近づいた場合には、気泡発生の可能性があると診断できる。したがって、本実施形態によれば、前記した情報を用いて早期に気泡発生の可能性有無を診断し、または、これらの予測を早期に実施し、液体クロマトグラフ３００や部品の調整や交換などの保守作業を行うことができる。
　上述の各種制御はＣＵ３０７（図１）によって行われる。ＣＵ３０７は単一の機器であってもよいし、複数の機器で構成されていてもよい。ＣＵ３０７は液体クロマトグラフ３００に組み込まれていてもよいし、液体クロマトグラフ３００の外部に設けられていてもよい。
　以下、従来技術と本開示に係る技術との差異を改めて整理する。
　特許文献１は、切替バルブの切替えによって送液システムからの移動相を分離カラムへ導くか、または、ドレインへ排出するかを切り替えることができるように構成されている。さらに、送液不良の検知のためには、必ずしも切替バルブが設けられていなくてもよい、と記載されている。一方、本開示に係る技術では、流路切替バルブの切替えによって、移動相をドレインへ排出する必要はなく、流路切替バルブの回転により下降した前記圧力が上昇する際の圧力変動を指標にする。すなわち、本開示に係る技術と特許文献１の装置構成要素が異なっている。
　また、本開示に係る技術では、流路切替バルブの回転により下降した前記圧力が上昇する際の圧力変動を指標にし、気泡の残存を検知することができるため、送液ポンプ内部のみならず、送液ポンプから流路切替バルブ間の流路上に残存する気泡も検知することができる。また、複数の流路切替バルブが備わった構成を持つ装置においては、各々の流路切替バルブの回転により下降した前記圧力が上昇する際の圧力変動を指標にすることによって、送液ポンプから下流の流路切替バルブまでの流路、複数の流路切替バルブ間の流路に残存する気泡を検知することができる。このように、本開示に係る技術では、流路上の気泡の残存箇所を判定することができる。
　また、本開示に係る技術では、複雑な装置構成においても、簡便に気泡が残存する流路を判定することができる。気泡が残存する流路を判定する一連の工程は自動化されており、オペレータまたはサービスパーソンが装置のＧＵＩ画面からメンテナンス項目として選択し、実行する。このメンテナンス項目を実行することで得られた圧力データはデータベースに蓄積され、経時的な変化を解析することで、早期に動作異常や故障状態を診断し、または、これらの予測を早期に実施できる。したがって、本開示に係る技術は、液体クロマトグラフ３００や部品の調整や交換などの保守作業を早期に行うことができる。
　なお、本開示に係る技術は上記した実施形態に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施形態は本開示に係る技術を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施形態の構成の一部を他の実施形態の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施形態の構成に他の実施形態の構成を加えることも可能である。また、各実施形態の構成の一部について、他の構成の追加・削除・置換をすることが可能である。
　２０１　第１送液ポンプ
　２０２　第２送液ポンプ
　２０３　第１圧力センサ
　２０４　第２圧力センサ
　２０５　オートパージバルブ（流路切替バルブ、第１切替バルブ）
　２０６　三方ジョイント
　２０７　インジェクションバルブ（流路切替バルブ、第１切替バルブ、第２切替バルブ）
　２０８　シッパ
　２０９　サンプルホルダ
　２１０　シリンジ
　２１１　廃液流路
　２１２　カラム
　２１３　第１流路
　２１４　第２流路
　２１５　第３流路
　２１６　サンプルループ
　３００　液体クロマトグラフ
　３０１　第１ストリーム
　３０２　第２ストリーム
　３０３　第３ストリーム
　３０４　ストリームセレクトバルブ（流路切替バルブ、第２切替バルブ）
　３０５　検出器
　５０１、６０１、７０１　グラフ
　５０２、６０２、７０２　経時変化時間（日）
　５０３、６０３、７０３　偏差

Claims (6)

  1. 　送液ポンプと、
    　前記送液ポンプと接続された流路と、
    　前記流路に設けられ、前記流路の接続先を複数切り替える流路切替バルブと、
    　前記送液ポンプの送液圧力、前記流路内の流路内圧力、および前記流路切替バルブに掛かる圧力のうちの少なくとも一つの圧力を検出する圧力センサと、
    　を備えた液体クロマトグラフの制御方法であって、
    　前記送液ポンプからの送液中に前記流路切替バルブを回転させ、前記流路切替バルブの回転により下降した前記圧力が上昇する際の圧力変動に基づいて、前記流路内に気泡が残存しているか否かを判定する、
    　液体クロマトグラフの制御方法。
  2. 　請求項１に記載の液体クロマトグラフの制御方法であって、
    　前記流路切替バルブとして、流体の流れに対して上流側に位置する第１切替バルブと、当該第１切替バルブの下流に前記流路を介して接続された第２切替バルブとを備え、
    　前記第１切替バルブを回転させた場合の前記圧力変動と、前記第２切替バルブを回転させた場合の前記圧力変動とに基づいて、
    　前記送液ポンプから前記第１切替バルブまでの流路に気泡が残存しているか否か、および、前記第１切替バルブから前記第２切替バルブまでの流路に気泡が残存しているか否かを判定する、
    　液体クロマトグラフの制御方法。
  3. 　請求項２に記載の液体クロマトグラフの制御方法であって、
    　規定圧力に戻る時間変動を判定基準に用いる、
    　液体クロマトグラフの制御方法。
  4. 　請求項２に記載の液体クロマトグラフの制御方法であって、
    　オペレーション中およびメンテナンス中いずれも実施可能である、
    　液体クロマトグラフの制御方法。
  5. 　請求項２に記載の液体クロマトグラフの制御方法であって、
    　前記流路内に気泡が残存しているか否かを判定した際の情報をデータベースに保管し、該当する前記情報から気泡発生の可能性有無を診断する、
    　液体クロマトグラフの制御方法。
  6. 　請求項２に記載の液体クロマトグラフの制御方法であって、
    　前記第１切替バルブがオートパージバルブであり、前記第２切替バルブがインジェクションバルブである、
    　または、
    　前記第１切替バルブがインジェクションバルブであり、前記第２切替バルブがストリームセレクトバルブである、
    　液体クロマトグラフの制御方法。
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